Способ получения 4-дифенилметилен- 1-оксибензилпиперидинов или их солей

 

бЬс@кк с+ у т- т-. . итно-тем Ht".4t::ñõ

A"иE

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 100178 (21) 2562702/23-04 (51)M

3 (23) Приоритет — (32) 11.01. 77 (31) 931/77 (33)Великобритания

Опубликовано 1510.806юллетень ¹ 38

Дата опубликования описания 15,1080

С 07 D 211/70//

A 61 К 31/445

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 822. 3.

° 07 (088. 8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Душан Живкович

{Бельгия) Иностранная фирма нй. Ц. Б. С.A. "" (Бельгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ДИфЕНИЛИЕсИЛЕН-1-ОКСИБЕНЗИЛПИПЕРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

0> & х — унт

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе 4-дифенилметилен-1-оксибензилпиперидинов общей формулы1

Ri

ОН г — б и-сн где R< - R< — независимо друг от друга один водород или галоген, один галоидметил или алкил или алкоксил 15 с 1-4 атомами углерода, или их солей, которые обладают фармакологическими свойствамис в частности оказывают благоприятное воздействие на мозговое, периферическое и коронарное 20 кровообращение, а также противоспаэматическое действие на центральную нервную систему.

В патентной и технической литературе широво описано алкилирование пиперидина галоидалкилами (1).

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных пиперидина или их солей, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом, который основан на известной вышеизложенной реакции.

Согласно изобретению описывается способ получения 4-дифенилметилен-1-оксибенэилпиперидинов общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что 4-дифенилметиленпиперидин общей формулы с н, ".,О.

Вц где R< - R4 имеют укаэанные значения, подвергают конденсации с производным бензила общей формулы где Х вЂ” галоген, R — защитная для оксигруппы групп па, такая как бенэоил, в присутствии акцептора кислоты в инертном растворителе с последующим щелочным гидролиэом полученного при этом соединения и выделением целево772482 го продукта в свободном виде или в виде соли.

Предпочтительно в качестве инертного растворителя используют ксилол, в качестве акцептора кислоты — неорганическое основание, например карбонат натрия.

Для выделения целевого продукта в виде соли используют фармацевтически приемлемые кислоты, например соляную.

Пример. 1. 4-(4-трет-Бутилдифенилметилен)-1-(4-оксибенэил)-пиперидин. а) В течение 4 ч при 120 С нагрео вают смесь 18,.4 г 4-(4-трет-бутилдифенилметилен)-пиперидина, 20 г бромида 4-бензоилоксибензила и

9,5 r безводного карбоната натрия в 50 мл ксилола. Реакционную среду фильтруют после охлаждения для отделения образовавшегося бромида натрия, а фильтрат экстрагируют с разбавленнои соляной кислотой (15 мл концентрированной соляной кислоты, разведенные в 40 мл воды). 1-(4-Бензоилоксибензил)-4-.(4-трет-бутилдифенилметилен) -пиперидин осаждают в виде его хлоргидрата, который является ,малорастворимым и который отделяют фильтрованием. Его рекристаллизуют в изопропаноле. Выход 85Ъ, т.пл.. 259261ОC (изопропанол).

6) Нагревают с обратным потоком смесь 10 г ранее полученного соедине. ния и 10 г гидроокиси калия в 200 мл этанола. Продолжают отгонять спирт и постепенно заменяют его водой. После отгонки спирта медленно добавляют разбавленную солянуи кислоту (20 мл концентрированной соляной кислоты, разбавленные в 25 мл воды). Мало-. растворимый хлоргидрат осаждается и отделяется при декантации реакционной среды. Затем осадок дважды промывают теплой водой и подвергают его рекристаллиэации в изопропаноле для получения хлоргидрата 4-(4-трет-бутилфенилметилен)-1-(4-оксибензил)—

-пиперидина, т.пл. 202-204 С (изопропанол . Выход 72%.

Следующие промежуточные (стадия а) и целевые (стадия б) соединения были получены аналогичным образом.

Представленные точки плавления, если только нет других указаний, являются точками плавления хлоргидратов. В действительности точки плавления зачастую не очень четкие (пределы отклонения 1-5 С), это объясняется тем, что полученные соединения часто содержат малые количества растворителя.

2) 4-(4-трет-Бутилдифенилметилен)-1-(2-оксибензил)-пиперидин а) С ьН НО ° НС t, т.пл. 205-207 С (изопройанол) б) С 9Hэ НО НС7> т.пл. 150-152 С

29 (ацетонитрйл) 3) 4-Дифенилметилен-1-(4-оксибензил)-пиперидин а) Сэ Н 9 НО НС, т.пл. 246-248 С (иэопропанол) б) С < H<+NO. НС t, т.пл. 244-246 С (иэопропанол), 189-190 С (свободное основание)

4) 4-Дифенилметилен-1-(3-оксибензил)-пиперидин а) С3 Н290 ° НС t, т.пл. 249-251 С

6) С Н в 0 ° Н С t, т. пл. 14 8-150 > C

10 (ацетонйтрйл)

5 4-Дифенилметилен-1-(2-оксибензил)-пиперидин а) СЭ Н NO< НС 2, т.пл. 214-216 С

6) С в Н NO Н.С t, т.пл. 156-158 С

15 (ацетонитрйл) (размягчается уже при

132 С), 148-149 С (свободное основание)

6) 4-(2-Хлордифенилметилен)-1-(4-оксибензил)-пиперидин а) С32 Hg8CINO> НС1, т.пл. 264266 С (изопропанол) б) С Н 4С .МО -HCI, т.пл. 248250ОС(изопропанол), 193-194 С (свободное основание),-т.пл. фумарата

130-140 С> т.пл. малеата 110-112 С.

7) 4-(2-Хлордифенилметилен)-1-(3-оксибензил)-пиперидин а) С Н вС!НО НС1, т.пл. 254256 С (йзойропанол) б) С Н 4 С1NO НС1, т.пл. 24230 244 С

8) 4-(2-Хлордифенилметилен)-1†(2-оксибензил)-пиперидин а) С Н CINO НС1, т.пл. 200202 С

35 6) Са5Н, CINO ° HCI, т.пл. 240 2Ж2 С

9) 4-(3-Хлордифенилметилен)-1†(4-оксибензил)-пиперидин

a) CqgHggClNO HC1> T.пл. 24240 244ОС (изопропанол) б) С>в Н, СINO >НС1> т.пл. 234236 С иэойропанол

10) 4-(3-Хлордифенилметилен) †1†(3-оксибензил)-пиперидин а) С Н 8С1NO НС1, т.пл. 221223оС б) С Н, С1НО ° НС1, т.пл. 156157 С йзой,опанол .11) 4-(4-Хлордифенилметилен)-190 †(4-оксибензил)-пиперидин

a) С Н 8С!ИО НС1, т.пл . 244246ОC б) С H С1NO НС >, т пл. 232-233 С (иэопропанол)

12) 4-(4-Хлордифенилметилен)-1†(3-оксибензил)-пиперидин а) С Н 8С1НО ° HCI, т.пл. 192194 С б) Сд НддС 1 МО НС 1 > т>пл. 143145ОС (бензол)

d0 13) 4-(4-Хлордифенилметилен)-1†(2-оксибензил)-пиперидин а) С Н С)NOä НС1 (на одну молекулу ацетона кристаллизации), т.пл.

112-114 С (ацетон)

6) С Н 4С! ЙО НС1, т.пл. 240-241 С

772482

35

14) 4- (4-Фтордифенилметилен)-1— (4-оксибензил) -пиперидин

С32H28 FN02 НС I, т.пл. 233234 С (изопропанол) б) С2 Н24 FNO. НС I, т.пл. 230-232 С (бензол)

15) 4-(4-Фтордифенилметилен)-1†(3-оксибенэил)-пиперидин

a) С32Н2в FN02 ° НС I, т.пл. 227,228 С (бензол) б) C2gH24FNO НСI, т.пл. 125-126 С (бензол) (О

16) 4-(4-Фтордифенилметилен)-1†(2-оксибенз14л)-пиперидин а) СЗ2Н 2IIFNOp НС I., т.пл. 100102 С (бензол) б) С2 l(>4 F NO HC I т. пл. 211-213 С 15

17) 4- (3-Фтордифенилметилен) -1— (4-окси бе из ил ) -пиперидин а) Сз2Н РИО - НСI, т.пл. 254256 С (бензол) б) С2В.H24FNO НС1, т.пл. 242- 20

246 С (изопропанол)

18) 4-(3-Фтордифенилметилен)-1†(3-оксибензил)-пиперидин а) СЗ2 H2g FN02 НС I, т.пл. 241243 С (ксилол) б) C H24FNO НСI т.пл. 145147 С (ацетонитрил)

19) 4-(2-Фтордифенилметилен)-1†(4-оксибензил)-пиперидин а) СЗ2 Н2 FtIO НС I, т.пл. 267269 С (изопропайол) 30 б) С2 H FNO НСI, т.пл. 245-247 С

20 ) 1- (4-Оксибензил) — 4- (4-трифторметилдифенилметилен)-пиперидин а) С Н28 Гз NO - НСI, т.пл. 242244 С б) С2 H24F NO НС I, т.пл. 228229 С (этилацетат)

21) 1- (3-Оксибензил)-4- (4-трифторметилдифенилметилен ) -пиперидин

a) Сзъ Н2в F NO ° НС1, т.пл. 201- 40

203 С (э гилацетат) б) С2а Н24F NO НС I, т.пл. 129131 С

22) 1-(4-Оксибензил)-4-(3-трифторметилдифенилметилен)-пиперидин

a) С. Н в Г. ЙО НСI, т.пл. 229231 С (метанол) б) С Н24 F NO ° НСI, т.пл. 229230ОС (этилацетат)

23) 1-(3-Оксибензил)-4-(3-трифторметилдифенилметилен)-пиперидин 50 а) СЭЗ Н В F> NO< НС I, т.пл. 215217оС б) С ь Н24 F NO НС I, т.пл. 148-150 С

24) 1-(2-Оксибензил)-4-(3-трифторметилдифенилметилен)-пиперидин 55 а) Производное бензоилокси было подвергнуто гидролизу без изолирования б) С2ь Н24Г t40 HC I, т. пл. 158-150" С

1(изопройанол)

25) 1-(4-Оксибензил)-4-(2-трифтор- d0 метилдифенилметилен)-пиперидин а) СЗзН 8F>МО . НС1, т.пл. 24244оС

":) С . í .F NO HC1, т.пл. 2502 2"С (метанол) 65

26) 1-(2-Оксибензил)-4-(2-трифторметилдифенилметилен)-пиперидин

a) C>> H>lI F> NO>. HC1, т.пл. 125127ьС б) С ьН F ИО ° НС I тпл. 132134 С

27) 1-(4-Оксибензил)-4-(4-метоксидифенил летилен)-пиперидин а) С„,. Н..INO. НСI, т.пл. 243б) CzeH2q NO< НС1, т.пл. 222-223"С

28) 1-(2-Оксибензил)-4-(4-метоксидифенилметилен)-пиперидин а) Сз3 H> NO НС I, т.пл. 115-120 С (этилацетат) (мало четкости) б) С2ь Н NO НС I, т.пл. 2 3-224 С

29 ) 1- (4-Оксибензил) — 4- (2-метоксидифенилметилен)-пиперидин а) Ñ32Н „NO НС I, т.пл. 242-243 С (изопропанол) б) С2ь Н2 ЬО . НС1, т.пл. 251-252 С

30) 1-(З-Оксибензил, -4-(2-метоксидифенилметилен)-пиперидин а) С Н „NO НС I, т.пл. 210-212 С (бензол) б) С Н t NO НСI, т.пл.. 220-222 С (изопропанол)

31) 1-(2-Оксибензил)-4-(2-метоксидифенилметилен)-пиперидин а) С э Н л НО. НС1, т.пл. 181-182 С б) С Ь Н „NO . НС I, т.пл. 128-130 С (бензол )

32) 4-(3,4-Диметилдифенилметилен)-1-(4-оксибензил)-пиперидин а) С 4Нз йО НС1, т.пл. 267-268 С метанол б) C27H> NO ° HC I, тпл. 248-250 С .

33) 4-(3,4-Диметилдифенилметилен)-1-(3-оксибензил)-пиперидин а) С Н 110 . НС1, т.пл. 235-236 С (изопропанол) б) C H 0" ÍÑ), т.пл. 147-149 С (бензол)

34) 4-(3,4-Диметилдифенилметилен)

-1-(2-оксибензил)-пиперидин а) С Н..ИО . НС I, т.пл. 162-164 С б) С H NO НСI, т.пл. 203-205 С (этилацетат)

35) 4- (4-Хлор-4-фтордифенилметилен)-1-(4-оксибенэил)-пиперидин а) С Н,,С1FNOg- НСI, т.пл. 221222 С (бензол) б) С Н CI FNO НС I, (на 1 молекулу бензола кристаллизации), т.пл. 134136 С

36) 4-(4-Хлор-4-фтордифенилмети-, лен)-1-(3-оксибеызил)-пиперидин а) С Н С1ЕИО . НС I, т.пл. 236238ОС (избпропанол) б) Сд Н С1FNO НС1, т.пл. 229-230 С

37) 4-(4-Фтор-4 -трифторметилдифенилметилен)-1-(4-оксибензил)-пипери- дин а) С Н2,Г4ИО НС I, т.пл.228-229 С (изопропанол ) б) С Н Р ИО -НСI, т.пл. 223-225 С (бензол)

38) 4-(4-Фтор-4-трифторметилдифеI нилметилен)-1-(3-оксибензил)-пиперидин

772482

Формула изобретения

Ri 1, С N-CHg

Яц н — 1н (Составитель П.Власова

Техред Н. Ковалева Корректор И.Муска

Редактор Е.Хорина

Заказ 6740/75 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Б-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 а) Производное бензоилокси было подвергнуто гидролизу без изолирования б) C26H2>F4 NO НС1, тпл. 134 — 135 С (ацетонитрил)

39) 4-(4-Фтор-3 -трифторметилдифенилметилен) — 1-(4-оксибензил)-пиперидин а) С зНг Р4 ИО НС 1, т.пл. 216-218 С (бензол) б) СгьНг,Г,4 NO- НС1, т.пл . 234 235ос

40) 4-(4-Фтор-3- трифторметилдифенилметилен)-1-(3-оксибензил)-пиперидин а) С Н F1 ИО НС1, т.пл. 174-176 С (этилацетат) б) СгьН2 Р4 NO HC 1, T. пл. 133 1 35 С

41) 4-(4-Фтор-4- метоксидифенилметилен)-1-(4-оксибензил)-пиперидин

ЪЗ 3< а) С Н ГИО, НС1, т. пл. 223-225ОС (этилацетат) б) C26H2bFN02 . HC!, т. пл. 219-220 С (и з опро йа нол )

42) 4- (4-Фтор-4-метоксидифенилметилен)-1-(3-оксибензил)-пиперидин

a) С Нз, ИО НС1, т.пл. 195-197 С (этилацетат) б) С Н РИО Hcl, т.пл. 140-141 С (изопройанол)

43) 1-(4-Оксибензил) — 4-(4-пропоксидифенилметилен)-пиперидин а) С Н,,140 НС!, т.пл. 204-206 С

Эй З5 (ацетонитрил ) б) C2 H ИО: НС l, т.пл. 225-227 С (ацетонитрил )

44) 1-(4-Оксибензил)-4-(4-изопропилдифенилметилен)-пиперидин .

С tt NO HCl, т.пл. 253-254 С (этанол)

45) 4-(4-Хлор-3-метилдифенилметилен) — 1-(4-оксибензил)-пиперидин

С !! СР 40. НС1, т.пл. 221-223 С (этилацетат)

46) 4- (4, 4-Дихлордифенилметилен)— — 1- (4-оксибензил) -пиперидин

С26H СР2 ИО НС!, т.пл. 166-168 С (изопропанол).

Способ получения 4-дифенилметилен-1-оксибензилпиперидинов общей формулы где ll. -8 4 — независимо друг от друга один водород или галоген, один галоидметил или алкил или алкоксил с 1-4 атомами углерода,или их солей, о т

15 л и ч а ю шийся тем, что 4-дифенилметиленпиперидин общей формулы где 84 — 8+ имеют указанные значения, 25 подвергают конденсации с производным бензила общей формулы где Х вЂ” галоген, 14 — защитная для окси группы группа, такая как бензоил, в присутствии акцептора кислоты в и нертном растворителе с последующим щелочным гидролизом полученного при этом соединения и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

40 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения.

Под ред. Р.Эльдерфилда, М., изд. ИЛ.

1953, т. 1, с. 515-517.