Способ получения вещества,обладающего антибиотическим действием

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕН1У

Союз Советских

Социалистических

Республик и,976837 (63) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15. 01. 79 (21) 2709256/28-13 (23) Приоритет - {32) 16 01.78 (51) М. Кл.

А 61 К 31/71

Государственный комитет (31) Р 869.741 (331 CI3A

Опубликовано,23.11.82.Бюллетень № 43 пе делам изобретений н етерытнй (53) УДК615.45:

:615. 7(088.8) Дата опубликования описания 25.11.82

Иностранцы. Бернард Эли Розенкрантц и Эллиот Исаак Стюпэк (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Шерико Лтд" (Йвейцария) 1

ll т

Я

1

1 (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЕЩЕСТВА, ОБЛАДАОЩЕГО

АНТИБИОТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается приготовления парэнтерального препарата, обладающего антибиотическим действием. 5

Известен способ получения вещества, обладающего антибиотическим действием, путем смешения соли производного аминоглюкозида с дистиллированной водой, консервирующими и хелатирующими 10 агентами (1 3.

Однако при получении веществ известным способом аминоглюкоэиды разлагантся после относительно кратковременного воздействия воздуха при 1а слегка повышенной температуре, поэтому целевой продукт недостаточно ста;билен при длительном хранении.

Целью изобретения является сохранение стабильности целевого продукта ре при хранении.

Цель достигается тем, что согласно способу получения вещества, обладающего антибиотическим действием, путем смешения соли производного аминоглюко-25 зида с дистиллированной водой, консервирующими и хелатирующими агента ми, в качестве соли используют сульфат сизомицина в концентрации 1050 мг/мл или сульфат нетилмицина в .концентрации 10-100 мг/мл, или 5-эписиэомицин в концентрации 10-50 мг-мл и смешивают с сульфитной солью в концентрации 2,0"4,0 мг/мл или со смесью сульфитных солей в концентрации ,3 2-3,8 мг/мл и далее целевой про- дукт доводят до рН 5,0"7,0.

Вещество, обладающее антибиотическим действием, получают при добавле" нии антиокислителей при высоких концентрациях антибиотика. В качестве антиокислителя применяют метабисульфит натрия, бисульфит натрия и сульфит натрия или их смесь. Другими подходящими окислителями являются, например, тиосульфат натрия, сульфоксилат формальдегида и натрия, ацетонметабисульфит натрия, аскорбиновая кислота, изоаскорбиновая кислота, тио-

Пример ы 6-10, 14 и 19. Повторяют примеры 1"5 с той разницей, что после подачи в котел 35 л дистиллированной воды, нагревают до 25-30ОС, промывают азотом и при перемешивании растворяют добавки в указанной последовательности . в атмосфере азота. Состав приготовляемых препаратов представлен в таб лице.

3 976037 глицерин, тиосорбитол, тиогликолевая Пример ы 1-5.Каждый препарат, кислота и гидрохлорид цистеина. состав которого представлен в табли-рН вещества доводят до. необходимых це, приготовляют в количестве 50 л пределов за счет добавления подходя- следующим образом. щего основания, например гидроокиси натрия, или подходящей кислоты, напри- В котел из нержавеющей стали, мер хлористоводородной. снабженный кожухом, подают 35 л диВещества, обладающие антибиотичес- стиллированной воды, которую нагреваким действием, могут содержать 10- ют до 70 С. Интенсивно размешивая, 50 мг/мл сульфата сизомицина или 10- 1О добавляют метилпарабен и пропилпара100 мг/мл сульфата нетилмицина или бен, После полного растворения пара10"50 мг/мл 5"эписизомицина. бенов раствор охлаждают до 25-30 С, В качестве обычных добавок, солер- промывают азотом и последующие опера..жащихся в веществе, могут быть кон- ции проводят в атмосфере азота. В сервирующие агенты - парабены, зило- 5 растворе последовательно растворяют вый спирт, электролиты - хлорид нат-, динатриевую соль этилендиаминтетрария и сульфат натрия, хелатирующий уксусной кислоты и/или хлорид натрия,, агент - динатриевая соль этилендиамин- и/или сульфит натрия,, и/или сульфотетрауксусной кислоты. нат натрия и сульфат сиэомицина или с

Стабильность препарата, имеющего 20 нетилмицина в количествах, обеспечирН 6,2-6,5 рассмотрим на примере. Сме- вающих содержание в препарате, укашиванием приготавливают два раствора, . эанном в таблице. Получаемый раствор которые содержат по 250 мг сульфата смешивают с дистиллированной водой нетилмицина в 5 мл воды и рН препара- до получения 50 л и перемешивают до та доводят до 6,5 добавлением гидро- гомогенного состояния, после чего окиси натрия. Растворы подают в ампу- рН раствора измеряют. Раствор каждого лы, причем одну ампулу эапаивают в ат- примера имеет величину рН, указанную мосфере азота (ампула 1 ), а другую - ;в таблице, за исключением препарата в присутствии воздуха (ампула 2). примера l, рН которого повышают

После хранения ампул при 75 С в тече- ЭО добавлением раствора гидроокиси натние одной недели, измеряют величину рия от 3,9 до 5,2. Раствор пропускарН препаратов. При этом обнаруживают, ют через задерживающий бактерии что рН .вещества в ампуле 1 составляет фильтр в стерильных условиях и

6,5, тогда как рН препарата в ампу- фильтрат подают в резервуар. Зале 2 снизился до 6,2. эз тем препарат подают в стериль-! оммерческий препарат сульфата си- ные, свободные от пирогена, емЭ зомицина, предназначенный для инъек- кости, как например, ампулы в ции, имеет следующий состав, мг/мл: асептических условиях, которые заС льфат сизомицина 50,0 паивают.

Метабисульфат натрия . 3,0 40

Хлорид натрия 3,6

Нетилпарабен 0,8

Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,1

Дистиллированная вода До 1 мл рН этого препарата 3,7-3,9, а стабильность при хранении составляет ,,18 мес при 30 С... 976837

Я) а а м

Я) СС\

СО ъ0 бГ\

LA 00

СЛ И

СО л сО

C4 Ссб

LA. СГ\

I сс r о р

О

Y X а

1tg

Cg о о

Ю о ю

1 1 I

I Х с в

S Ю

С4 С4 о о

I О

Ссб л

CV л

О. N ббб 1

C л

CD о

1 I

1 1 м

l с

Ф м !

OO

Ю м

OO ь

OD

I I б I

Iх

I- % ббб S 1 хаz

-4 Ф 0 Ф.

ОЪ С

° °

СЧ Ссб л

О.

I- W

СР 1

С

CL о

yr

СО м

LA л

° \

СС\ I

cr!

° м

1 л

S е s

С 1-

О Cg

vrz

ОЪ -Ф о сч ф л

CV СЧ

I» л л

Ссб Ссб

-4 л

Ссб

Ю л м

СЧ СО л л с о

К а 7

I- N

Ссб 1

r x

СО СО л

Ссб о

СМ

С4 л

О0

CD

СО

Ю л л о

) л о

1 .Cg

1 Iо

1.7g

1 S, I о сл о

1 1

1 I о

I- I

I !

I I

Cg б= ббб

О. с т

I о е л с

С Э

IХ е с

С.З

Cg

CL бФ >S б- О

r r

S O

X 0 ббб О

S X

ct >, Y

lx о

IO

1

1 !

I

1

I б

1g х

:1

X о

S о

I3 о !

СЭ

S

Е

С.;

I. ббб

r бббб е с х

W S

Сб =т

i0 ъО I. I о о с о

CD CD Ь

976837! („,I

I !

i( (Щ 1 б!

1 (S,!

Ф 1

3 о

1 ч о,а с,(!!

I!! (g с

Ф

О.

С Щ

1-.

Щ

О, а м О

К Х

Щ Ф

g1

Ф S

S inn

Х (s o

< u

1

1 (1

I л

3

С»(л

3»3

Ю л (D

Ig

О.

C и о (о о (»

S х

Ф (О

1

Ю

3(g

3Е

Ф ч о о

Ф

% х

Щ

1.(б

1Щ а

Ф

I

1

1 (I

1

1

I

I!

I

I .!

I

I О л

Ю. л

С»3 о

l2

1о

z с

О 1»Г

CL

С:

X

z (g у

Ф

S а с

Ю

I

I

I

1

1

1

1

1

< I, б

1

1

1

I

1

3

I ! (I. !

t

I (1

I

1

С»

1"

Ф х

S (о

LO

3Х с

CL:

Ф °

S

C(, 1 (4

CL

IQ ъЯ л (-.о з

Z Х Iмоор щ о 5

S 1 ч> х л

1 Z

Qj х (О ( о аw

О. Щ L

С: C

S fg л7 (- а х».

Ф щ Ф (CLO S (1». о (g в.z с .((л Д с(-. к

Щ S ох ах л ч к

K. K Х

О 1-

Щ 1 ххх

t» л

S S

eeSC

1- С 1- .

Ф >s Щ.(и

-6 X с (- (g 1

u z S

I

1

1

1 л

1 О

1 (1

t

С»3

I a

1 Ю !

l м ! л ! °

1

3

С(I a

1 !

I

t Ю

l a

1 (I

I

I

I и

С3

I

1 у1

1 ф»

С»3 л О ъО

3 I

СЧ С»3 л л

Ю Ю м м л л

I I

С»3 N л

С»3

С(Ю л л м

I м ю л чЭ 0

1 I м

1 %

1 I

1 1 б I

Ю Ю

Ю Ю! 1Щ &.0 (g с z

> S

1 (.Э =Г

1 .1

I б

1

1 ! (1

1

I

1

1

1

1

1

1 !

1

I

t (1

1

1

1

I

I б

t

1

1

I

1

I

1

I

1

1 !

1

1

3

1

1

t

1

1

1

1

I

1

1

1

1

1

Q 1

I

1

1

I

I

4

9 976837 10

Пример 20. Повторяют при- тем смешения производного аминоглюкомер 1 с той разницей, что рН препара- зида с дистиллированной водой, консерта повышают от 3 9 до 5,0 и 7,0 добав- вирующими и хелатирующими агентами, .лением натриевого щелока отличающийся тем, что, с

Пример 21.Применяют пример 5 s целью сохранения стабильности целевос той разницей, что рН препарата повы- ro продукта при хранении, в качестве шают.от 6,8 до 7,0 добавлением натри- соли используют сульфат сизомицина в евого щелока и снижают рН от 6,8 до . концентрации 10-50 мг/мл или сульфат

5,0 добавлением хлористоводородной нетилмицина в концентрации 10-100 мг/ кислоты, в /мл, или 5-эписизомицин в концентраПредложенный способ позволяет со- ции 10-50 мг/мп и смешивают с сульфит" хранить высокую стабильность при хра- ной солью в концентрации 2 0-4 О мг/мл о

l t нении в течение до 36 мес при 30 С. со смесью сульфитных солей в концент- .. рации 3,2-3,8 мгlмп и далее целевой продукт доводят до рН 5,0"7;О. формула изобретения Источники информации ° принятые во внимание при экспертизе

Способ получения вещества, облада- 1. Патент США У 3832286, ющего антибиотическим действием, пу- кл. 195/80, 1971 .

Составитель С. Малютина

Редактор А. Шишкина Техред И.Кошт, ра -„Корректор О Билак

Заказ 901 /79 Тираж 71 ) Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1130 5 Носква Ж-35 Рачшская наб. а. 4/5

Я 35 „. .n. 5

Филиал ППП "Патент 1, r. Ужгород, ул. Проектная, 4