Способ получения производных пиридина
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА общей формулы 1 . . С-ЙОКНг .к, (iH.b-H -Ж. где заместитель находится в одном из положений 2, 3 или k пиридинового цикла, R - насыщенный С -С -алкил с прямой или разветвленной цепью, цикло1гексил или , - этил, пропил, изопропил, втор-бутил, циклогексил. или Rj и R3 вместе с атомами азота /-х образуют - МЧ/и или R изопропил; а R- - циклогексил, , отличающийся тем, что пиридилацетонитрил формулы f ciHadN обрабатывают альдегидом или кетоном общей формулы , где при Ri-H, Pv 5 метил, этил, бутил , изопропил, изобутил, трет-бутил, i циклогёксил, или метил, этил, или при R4 - метил, R - этил, или (О Яд и Rj образуют вместе -(СН2)$- , в присутствии уксусной кислоты и пиС перидина в среде растворителя полученный ненасыщенный нитрил каталитически восстанавливают до насыщенного нитрила с последующим алкилированием последнего соединением общей;формулы Б di-(clH2)y 4 х где R, п имеют указанные значения , и гидролизом.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН (19} (11}
3Q8 С 0 0 21 /24
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Ri
C — бОМН2 (1Н2)п М
Ф \
° «в
°
Г - 2 и — (н,),и
Е3
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2996293/23-04 (22) 10, 10. 80 (31) 7925370 (32) 11. 10. 79 (33) Франция (46) 07,04.83; Бюл. < 13 (72) Анри Демарн, Клод Бернар (Франция) и Жаклин Лансен (Бельгия) (71) Санофи С.А,. (Франция) (53) 547.826.8,07(088.8) (56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.
N., "Химия", 1969, с. 671, 713.
2. Общий практикум по органической химии. Пер, с немецкого под ред.
А.Н.Коста. М., "Мир", 1965, с. 428. (54) (57) 1, спосоБ полУчения пРоизВОДНЫХ ПИРИДИНА общей формулы где заместитель находится в одном из положений 2, 3 или 4 пиридинового цикла, К,1 " насыщенный С -С -алкил с прямой или разветвленной цепью, цикло:.гексил или -СН - ;
Rg=R - этил, пропил, изопропил, втор-бутил, циклогексил, или В и Ry вместе с атомами азота сн образуют — М и -М, или R Нь иэопропил, а В - циклогексил, п=2 3 отличающийся тем, что пиридилацетонитрил формулы обрабатывают альдегидом или кетоном . общей формулы Р, СОВ, где при Rg-н, Г - метил, атил, бутил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклогвксил или R4=Rg метил этил или при Rq -. метил, Rq - этил, или
К и К образуют вместе -(СН )gв присутствии уксусной кислоты и пиперидина в среде растворителя полученный ненасыщенный нитрил каталитически восстанавливают до насыщенного нитрила с последующим алкилированием последнего соединением общей,формулы где R R> и и имеют указанные значе-
3 ния, и гидролизом.
1011048
Изобретение относится к способу получения производных пиридинз общей формулы I 1
1 - (.ОМН2 (бн,)„-, Яф в которой заместитель находится в одном из положений 2, 3 или 4 пириди:;нового цикла, й„ представляет собой .насыщенный алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей 2- 5 атомов, углерода, циклогексил или -CH>-Q, ! QR> - этил, пропил, изопропил, втор-бутил, циклогексил или К, и В, вместе с атомом азота образуют о 0 или к - изопропил
Ъ а В - циклогексил, п=2, 3, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности в качестве противоаритмических и антитром-.боцитарных соедств.
Известен способ получения соединекий с С С связью путем взаимодействия альдегидов или кетонов с С=Н кислотными соединениями в присутствии пиперидина (13..
Кроме того, известно алкилирова" ние С-Н кислотных соединений, напри мер, бензилцианида галогеналкилами в присутствии амида натрия или третбутилата калия g2).
Цель изобретенйя - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойства" ми, например, антиаритмической и антитромбоцитарной активностью.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений Х, заключающимся в том, что пиридилацетонитрил формулы Ц 2 +
I обрабатывают апьдегидом или кетоном общей форм (лы К4.СОВ, где при 11„ -Н, Rq - метил, этип, бутил, изопропил, "изобутил, трет-бутил, циклогексил, или Q=R - метил, этил, ипи при
Й4 - метйп, R - этил, или R4 и R<.образуют вместе -(CHg)g-, в присутствии уксусной кислоты и пи" перидина в среде растворителя полученный ненасыщенный нитрил катапитически восстанавливают до насыщенно5 ro нитрила с последующим алкилированием последнего соединением общей формулы
Г г й- (Н2) „ .
Ез
1О где R< Р и и имеют указанные значения ", и гидропизом.
Соединения формулы 1 образуют с органическими или минеральными кислотами растворимые соли, о
Соединения вышеуказанной формулы
I обладают антиаритмической активно2 стью и противотромбоцидным действи ем.
fl р и м е р 1. 2-(2 -Диизопропипаминоэтип)-2-(пиридип-21 )-4-метилпентанамид (I). ! а) 4-Метил-2- (пиридил-2 ) -пентен-2-нитрил.
В колбу, снабженную сепаратором воды, помещают 7 г пиридил-2-ацетонитрила, 12,8 r изобутиральдегида, 0,9 мл
30 уксусной кислоты. 0.18 пиперидина и 250 мп сухого бензола, Кипятят с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат сульфатом натрия, потом растворитель выпаривают досуха.
При выпаривании остатка получают продукт в виде желтой жидкости (9,9 г т.кип (1,4 мм рт,ст.) 89-92 С. б) 4-Метил-2-(пиридип-2 )-пентанI нитрил.
Гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении 9 r соединения, полученного .на стадии а, растворяют в 100 мл 964-ного этанопа в
45 присутствии 3,8 г 53-ного палладия на угле. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. ! I
Получают 9 г 4-метил-2-(пиридил-2 ) пентаннитрила в виде желтой жидкости.
50 в) 2-(2-Диизопропиламиноэтил)-2-(пиридил-2 ) -4-метилпентаннитрил, /
Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 9 г. нитрила, полученного на стадии б, 9,3 г 1-хпор-2-диизопропиламиноэтана и 2,2 г амида натрия, взвешенного в 150 мл сухого толуола. Реакционную смесь промывают водой, потом сушат органи %4%а ЛВРВЮ в ЧВЮаеа е в»1 г г
З 3
Положение заместите ля в пири аине
Т.пл.",С /растворитель при перекристаллизации
Соединения
Циклогексил
85-86 изопропиловый эфир
То же
Изопропил
90-91 изопропиловый эфир
»н» втор-Бутил
93-94 изопропиловый эфир .
«н»
Этил
СН (С Н5)й
62-63 этанол 94
87-88
Пропил изопропиловый эфир
90-91 изопропиловый эфир
То же
Амил
117 изопропиловый эфир
2 З Ы2Ж} (бн ), «-ц бН((На) g
Изобутил
119-120 б" изопропиловый эфир
78-.79 гексан
Изобутил
Изопентил
3 10 ческую фазу сульфатом натрия и выпа- ривают досуха.
Получают 15,1 г 2-(2 -диизопропил. аминоэтил)-2-(пирйдил-2" )-4-метилпентаннитрила в виде оранжевой..жидкости, г) 2»(2 -диизопропиламиноэтил)-2-(пиридил-2 ) -4«метилпентанамид..
II
Нагревают при 120 С в течение
1 ч 15,1 r соединения, полученного на стадии в, в 100 мл серной кислоты с,плотностью 1,83. После охлаждения
4 выливают раствор при перемешивании в 600 r колотого льда. Подщелачивают 403-ным раствором гидроокиси нат11048 рия и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат сульфатом .натрия, потом выпаривают.растворитель досуха. Остаток хроматографируют на колонке с окисью алюминия, элюируя смесью пентан-этилацетат.
Получают 6,9 г 2-(2 -диизопропиламиноэтил) -2-(пиридил-2")-4-метил 1О пентанамида в виде бесцветноМ твер дого продукта. После перекристалли зации из изопропилового эфира
;т.пл. 107"10о С. Другие соединения
-приведенной выше формулы I представц лены в табл, 1
2 бН(Н ) g 104-105 — Ж изопропиловый бН(бН } эФю
1011048
Продолжение табл. 1 о
Т,пл,, С/растворитель при перекристаллизации 2
-и
R
108-109 изопропиловый эфир
89-90 изопропиловыи эфир
Изобутил бн(бн ), 2 н(н
/ бН(СНА) 22
1"-3 104 изопропиловый эфир трет-Амил
106-107 изопропиловый эфир
Изобутил
Изопентил
92-93 изопропиловый эфир
Изобутил
74-76 изопропиловый эфир
54-56 изопропиловый эфир
139-140 изопропиловый эфир
Изобут ил
Изобутил
Изобутил
127-128 изопропиловый эфир
Изобутил
110-111 изопропиловый эфир
Соединения Положение заместителя в пиридинеПример 2. Противоаритмическую способность соединений формулы Е оценивали на модели желудочной арит" зв мии у животных, Беспородные собаки были анестезированы и подвергнуты операции по помещению металлической спирали в коронарное русло с помощью возвратного катетера, В то же самое время на спи-. не животного фиксируют микропередатчик - модулятор частоты и соединяют .с двумя околосердечными электроДами. - Л
2 бН
-у н- W 2Н, >-x(dHq г CH ) z
Н(Н.з) z (э)г ,--(), Н- (3) — Ж
2 (1) g бн(бн )г бН(бНз)1
Животное снова помещают в клетку и у него развивается ярогрессивный тромбоз передней внутрижелудочной артерии, Таким образом создается локализованный и черезстеночный инфаркт миокарда, генератор анормальной, но повторяющейся электрической активности: желудочной тахикардии.
В этом: состоянии группам животных вводили вышеназванные соединения
pегоs (Il.0.) и телеметрическая сис7 1011048 8 тема позволяла следить во времени за Активность испытуемых продуктов действительной эволюцией аритмии. на желудочную тахикардию выражена
Подсчет систолических синусоидаль- или через восстановление синусоидальных комплексов и патологических ком- ного ритма или через заметное улучплексов обеспечивался постоянно элек- з шение соотношения: тронными способами. Таким образом число аномальных комплексов можно количественно оценить качест- число синусоидальных комплексов во и длительность действия сое- Результаты относящиеся к различдинения. ным соединениям, сведены в табл. 2.
1 Ь
Таблица 7..:
Действие на желудочную тахикардию
Соединения Доза, Число жимг/кг П.О. вотных
Синусоидальный ритм или улучшение на 903 от 3 ч
15 мин до 4,5 ч
50 3
Синусоидальный ритм или улучшение между 70-90> от 1 ч 45 мин до 6 ч
50
Улучшение на 754 в течение 4 ч
Улучшение между 60 и
954 на 2,5-5 ч
Синусоидальный ритм или улучшение на 803 на время от 30 мин до 3 ч
Синусоидальный ритм или улучшение на 854 от 3 ч до 4,5 ч
Улучшение между 50 и 100 от .1 ч до 2 ч 45 мин
50 2
Улучшение на 504 на 1-2 ч
Опыты ех-vivo осуществлены на бабуине, подвергнутом водной диете накануне опыта. Испытуемый продукт вводили через рот в дозе 50 мг/кг.
Отбирали образцы крови на анализ на
У людей введение соединения 1 оральным путем в количестве 50. мг приводит к восстановлению синусоидального ритма.
Пример 3. Антитромбоцитарная активность оценивалась in vitro u ех-vivo согласно турбидиметрической технике по Борну.
Опыты in чitro были осуществлены на человеческой плазме, обогащенной тромбоцитами. Испытуемые соединения растворяли перед употреблением в изотоническом растворе хлористого натрия, инкубировали при 37 С в течение 5 мин в присутствии плазмы, обогащенной тромбоцитами перед добавлением агрегирующего агента.
Результаты выражены как процент ингибирования агрегации тромбоцитов, рассчитанный по отношению к контролю (1004 агрегации).
Опыты in vitro, осуществленные на человеческой плазме, обогащенной тромбоцитами, показали, что соединение I может препятствовать агрегации тромбоцитов; вызываемый коллагеном. Концентрация, необходимая для
504-ного ингибивования агрегации тромбоцитов, близка к 80 ммол.
9 1011048 10 агрегацию тромбоцитов перед введением Результаты испытаний показали, что продукта, потом через 1, 2, 3, 4 и вышеназванные соединения формулы 1
24 u nocne введения лекарства. Для обладают высокой активностью по отноэтой дозы наблюдается 303-ное ингиби- вению к аритмии и обладают сущестрование по отношению к ингибированию % венной антитромбоцитарной активностью. тромбоцитов, вызванному АДР.
У человека введение соединения 1 Предлагаемый способ получения оральным путем в количестве 50 мг производных пиридина дает возможность обеспечивает исчезновение помутне- получать соединения с антиаритмичесний от слипшихся тромбоцитов. ЫВ ой и антитромбоцитарной активностью.
Составитель В.Борисова
Редактор Е.Папп Техред М,Гергель Корректор Ю.Макаренко
Заказ 2513/44 Тираж 416 Подписное
ВНИИХИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, 3-,35, Раушская наб,, д. 4/5 филиал ППП "Патент", r. Ужгород,:уй. Проектная, 4
