Способ определения фенобарбитала

 

СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ . ФЕНОБАРБИТАЛА путем титрования раствора анализируемой пробы едким натром, отличающийся тем, что, с целью повышения чувствительности и селективности способа, перед титрованием к раствору анализируемой пробы добавляют предварительно нейтрализованную едким натром смесь 0,1 н. раствора нитрата серебра и 1%-ого раствора крахмала в объемном отнбщенки 1:1,25-8, СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ЗШ 01 N 31/16

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOIVIY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3411027/23-04 (22 ) 22.03. 82, (46) 30.10.83. Бюл. № 40

;(72) А. А. Медвецовский и Т. В. Ковальчук (71 ) Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии (53 ) 543.54.45 (088.8) (56) 1. Тимофеева H. Т., Шемякин Ф. М.

"Спектрофотометрическое опрецеление в УФ-области смесей, соцержаших барби тураты". - "Фармация", 1967, № 1, с. 55-60.

2. Чичиро В. Е., Пономарева 3. П;

"Применение хроматографии в тонком слое сорбента в фармацевтическом анализе". - "Фармация", 1967, ¹ 1, с. 78 83.

3. Перельман Я. М. Анализ лекарстBGHBbJx форм. Л., 1Чецгиз, 1961, с. 615.

4. Пособие по химическому анализу лекарств. Поц pert. М, М. Кулешовой.

М., "Мецицина, 1974, с. 248 (прототип).

9„Я0„„1051423 A (54) (57) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

ФЕНОБАРБИТАЛА путем титрования раствора анализируемой пробы ецким натром,отличаюшийся тем, что, с целью повышения чувствительности и селективности способа, перец титрованием к раствору анализируемой пробы цобавляют прецварительно нейтрализованную ецким натром смесь 0,1 н. раствора нитрата серебра и 1%-ого раствора крахмала в обьемном отнОшении 1:1,25-8.

1051 423

Изобретение относится к аналитической химии, а именно к способу определения фенобарбитала (5-этил-5-венилбарбитуровая кислота), Фено ба рби тал ш и рок о и риме ня е тся в медицине в качестве успокаивающего, снотворного и противосудорожного средства. Дозы фенобарбитала широко варьируют: от 1 мг (цетские лекарства) до 0,1-0,2 г на прием. 1О

Фенобарбитал применяется в различных лекарственных формах в сочетаниях с другими препаратами, цля проверки качества которых необходимы чувствительные,. селективные и экспрессные метоцы i5 анализа. Фенобарбитал .принацлежит к сильнодействующим и наркотическим средствам, к анализу которых предъявляются особо строгие требования.

Известен спектрофотометрический ме- 20 тод анализа фенобарбитала, обладающий высокой чувствительностью (1 1.

Нецостаток метода — малая селект и вн ос ть.

Известен метод определения фено- 25 барбитала в сложных лекарственных смесях с использованием хроматографии (2 ).

Однако метод весьма длителен и труцоемок.

Извес ген аргентометрический способ 30 определения фенобарбитала, которъф основан на образовании однозамешенного серебряного производного фенобарбитала и заключается в титровании раствора фенобарбитала в .присутствии карбоната натрия 0,1 н. раствором нитрата серебра до помутнения жидкости. При этом образуется растворимое однозамешенное соединение серебра с фенобарбиталом, при дальчейшем титровании в эквивалент= 4О ной точке переходит в нерастворимое, двузамешенное соединение L 3 > .

Недостатками этого способа являют- .

„"я малая чувствительность и невысокая селективность. 45

Так, в связи с образованием соединения с мольным сотношением фенобар битал - серебро 1:1, 1 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра соответствует

0,02 32 2 г фен оба рби тала и, след овательно, определение навесок менее

0,01 г невозможно. Применение при использовании известного метода титрованнш.о раствора меньшей концентрации затруднено ввицу нечеткости установления

55 эквивалентной точки (помутнение).

Определению препятствуют многие инградиенты, часто встречающиеся в ле2 карственных смесях, которые связывают ионы серебра (галогениды и др,), а также наличие мутной среды.

Наиболее близким к предлагаемому по технической сушности является алкалиме трический способ, который заключается в титровании в спиртовой среде фенобарбитала раствором щелочи (4 .

Иетоц добладает недостаточной чувствительностью и селективностью.

Эквивалентная точка наступает при высоком рН, в связи с чем переход окраски индикатора недостаточно четкий и подвер>кен влиянию углекислоты воздуха., что особенно при малых количествах фенобарбитала существенно снижает точность определения. Так, ошибка при определении 1 мг фенобарбитала в смеси с сахаром достигает 60%.

Пель изобретения - повышение чувст вительнссти и селективности способа.

Поставленная цель достигается согласно способу, заключающемуся в до бавлении к раствору анализируемой пробы предварительно нейтрализованной едким натром перец титрованием к раствору анализируемой пробы добав-ляют прецварительно нейтрализованной едким íàтром смеси 0,1 н. раствора нитрата серебра и 1%-ого раствора крахмала в объемном отношении 1:1,258.

Основой ме тода является реакция между, фенобарбиталом и избытком нитрата серебра с образованием двузамешенного серебряного производного.

Метод заключается е постепенном прибавлении к раствору, содержащему фенобарбитал и нитрат серебра, раствора щелочи. При этом, по мере образования фенобарбитала натрия, вначале получается оцнозамешенное ссецинение, которое затем, по мере прибавления новых количеств нитрата серебра, превращается в нераствори> се двузамешенное соединение.

Поскольку в конце титрования следует ожидать образования оксида серебра в результате взаимодействия нитрата серебра с раствором ецкого натра, для установления эквивалентной точки избран индикатор феноловый красный (интервал рН 6,8-8,4).

Для устранения содержания образующегося оксида серебра до окончания титрования в титруемый раствор вводится защитный коллоиц - крахмал, в присутствии которого гицроксиц серебра образуется в золеобразном состоянии.

3 l0

Прецлагеемый метод может быть применен в присутствии несмешиваюшегося с водой органического растворителя - хлороформа.

Такая необходимость вызвана тем, что хлороформ часто используется в качестве экстрегента пля отцеления фенобарбитала от пругкх инграциентов в лекарственных смесях, а отгонка хло« роформе представляет собой трудоемкую операцию, известным алкалиметрическому и аргентометрическому метопам присут ствие хлороформа мешает.

При определении фенобарбитала присутствие хлороформа не мешает опрецелению, необходимо лишь энергично встряхивать жицкость к концу титрования.

Приготовление раствора крахмала:

1 r крахмала растирают в ступке с 5 мл вовы и смесь медленно вливают при перемешивании в 100 мл кипяшей воды и кипятят 2-3...мин, Полумик роме тоц.

Пример 1 . Около 0 01 г фенобарбитала (точная масса) растворяwr в 1 мл ацетона или этанола в сухой колбочке. Затем прибавляют смесь 1,5 мл

0,1 н. раствора нитрата серебра и

10 мл 1%-ого раствора крахмала, которую предварительно нейтрализуют по каплям 0,1 н. раствором ецкого патра цо оранжевой окраски инцикатора фенолового красного (3 капли).

Жидкость титруюг 0,1 н. раствором

enroro, натра по каплям при взбалтыва нии, цо образования устойчивого яркого красно-фиолетового окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора ецкого натра соответствует 0,0116 r фенобарбитала.

Пример 2 . Около 0,01 г фенобарбитала (точная масса) растворяют в 1 млацетона или этанола в сухой колбочке, затеМ побавляют смесь

1,5 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра и 8 мл 1 -ого раствора крахмала, которую предварительно нейтрализуют по каплям 0,1 н. раствором ецкого натра цо оранжевой окраски фенолового красного (3 капли).

Жицкость титруют 0,1 н. раствором ецкого натра по каплям при взбалтывании цо образования устойчивого яркого красно-фиоле тово го ок раш иван ия.

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,0116 r. фенобарбитала.

П риме р Э. Около001 г фенобарбитала (точная масса) растворя51423 4 ют B 1 мл ацетоне или этеноле B сухой колбе, прибавляют смесь 1,5 мл 0,1 н. растворе нитрата серебра и 12 мл

l;o-oro раствора крахмала, которую предварительно нейтрализуют по каплям 0,1 н. раствором епкого натра цо оранжевой окраски фенолового красного (3 капли).

Далее титруют 0,1 н. раствором ецкого натра как в примере 1 и 2. О 4икрометоп.

Пример 4, 0,01 г (точная масса) анализируемой пробы растворяют в l0 мл этанола. К 1 мл полученного раствора прибавляют смесь, состояшую нз 0,5 мл 0,1 н. растворе нитрата серебра и 2 мл 1%-ого раствора крахмала и нейтрализованную 0,02 н. раствором едкого натра при инпикаторе феноловом красном (3 капли} цо оранжевого окрашивания. Жидкость медленно титруют, при взбалтывании, 0,02 í. раствором едкого натра до яркого красно-фиолетового скрашивания устойчивого не менее 1 мин.

1 мл 0,02 н. раствора ецкого натра соответствует 0,00232 г фенобарбитала.

Приме р 5.001 r (точная навеска) анализируемой пробы растворя ют в 10 мл этанола. К 1 мл полученного раствора прибавляют. смесь, состояшую из 0,5 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра и 1,5 мл l » ro раствора крахмала, предварительно нейтрализованную 0,02 н. раствором епкого патра цо оранжевого окрашивания и цалее титруют,. как указано в примере 4.

П риме р 6.0,01 г (точная навеска) анализируемой пробы растворяют в 10 мл этанола. К 1 мл полученного раствора прибавляют смесь, состояшую из 0,5 мл 0,1 н. раствора нитрата се40 ребра и 2,5 мл 1%-ого раствора крахмала, прЕпварительно нейтрализованную

0,02 н. раствором ецкого натра по оранжевого скрашивания и палее титруют, как указано в примере 4.

Результаты количественного опрецеления фенобарбитела в препарате (полумикрометоц) прецствалены в табл. 1.

B табл. 2 прецставлены результаты количественного опрецеления фенобарбитала (микроме топ ) .

В табл. 3 представлены результаты количественного спрепеления по известно му способу $4 j

Количественное определение фено»

55 барбитала в лекарственных смесях.

Пример 7.Смесьl.

Фенобарбитала 0,00 1

Сахара 0,2

Найдено, в

Метрологические характеристики вяза,1 раст

g . 3 = 100,2+

+ 2,6

1 00, 4

0,01044

0,010.4

0,90

101,8

0,01160

0,00522

0,0114

0,0052

0,0155

100,4

0,45

Л - 4,2 60/.0,01519

98,0

1,31

5 10

Около 0,2 r порошка (точная масса) растворяют в колбочке в 2 мл нейтрализовенного по феноловому красному (1 капли) этаноле и взбалтывают в те:- чение 1 мин. Отдельно готовят смесь, - состояшую из 0,5 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра в 2 мл 1%-ого раствора крахмала, нейтрализованную 0,02 н. раствором едкого натра при индикаторе феноловом красном (3 капли) цо оранжевого окрашивания. Смесь прибавляют к раствору фенобарбитала и. медленно титруют 0,02 н. раствором ецкого натра цо ярко-красно-фиолетового окрашивания, 1 мл 0,02 н. раствора едкого натра соответствует 0,00232 г фенобарбитала.

В табл. 4 представлены результаты количественного опрецеления фенобарбитала в смеси 1 (микрометоц).

Пример 8 . Смесь 2.

Фенобарбитала О, 1

Никотиновой кислоты кофеина-бензоат натрия 0,05

Методика определения никотиновой кислоты. Около 0,05 г смеси (точная навеска) помешают в колбу на 50 мл прибавляют 3 мл хлороформа, взбалтывают в течение 1 мин, затем прибавляют 3 мл воцы и вновь, взбалтывают

2-3 мин (оба слоя жидкости становятся прозрачными). Прибавляют 3 капли инцикатора бромтимолового синего и жицкость титруют 0,1 н. раствором ецкого натра. Под конец при встряхи вании образуется зеленоватая окраска.

1 мл О,l н, раствора ецкого натра соответствует 0,0123 r никотиновой кислоты.

Очределение фенобарбитала. К от= титрованной жидкости прибавляют смесь, состояшую из 4 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра и 5 мл 1%-ого раствс ре крахмала и нейтрализованную 0.1 н. раствором ецкого натра при индикаторе феноловом красном (3 капли) цо оранжевого окрашивания. Жидкость титруют

О,l н. раствором ецкого петра до яркого красно-фиолетового окрашивения, устойчивого при встряхивании.

15 l мл. 0,1 н. раствора ецкого нетре соответствует 0,0116 г фенобарбитала.

В табл. 5 представлены рэзультаты количественного определения ингрециентов в смеси 2, 20 Таким образом, из приведенных примеров видно, что предлагаемый метод обладает чувствительностью в 0 раз большей, чем известные елкалиметрический и аргентометрический, что практически обеспечивает контроль всех применяемых goBHpoBQK фенобарбитала, в том чис= ле детских.

Селективность способа более высокая, qg чем у известных метоцов и позволяет проводить анализ в присутствии вешеств (в количествах обычно прису-тствуюших в лекарственных смесях ), о б резуюших соединения с ионами серебра и в мутных средах. Метоц позволяет также определять фенобарбитал в присутствии других вешеств кислотного характера, 1051 423

Таблица 2

103,5 Х + 3 -101,3+

+ 4,0

0,673

0,29

0,650

Д =2,5

6 -1,25

0,44 1,021

1,0 40

1,067

1,577

0,46

А=+ 3,9%

0,68

1,560

Таблица 3

0,0114 103,6

0,01 1 1 100,9

0,0157 103,3

0.060 4 10 9,8

0,26

Таблица 4

0,52

Фенобарбитал

0,57

0,27

Сахар

0,78

0,0110

0,0110

0,0152

0,0055

0,49

0,48

0,68

1, 162

1,322

0,605

1,761

98,2

102,5

101,1

1,206

1,322

0,626

1,810

103,8 100,0

103,5

102,8

1051423

Таблица 5

Фенобарбитал

2,25

2,77

Нккотиновая кислота

Составитель В. Шкилькова

Редактор Е, Лушникова Техред, ВЯалекорей Корректор О. Тигор

Заказ 8655/42 Тираж 873- Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

0,026700

0,011900

0,032500

0,0 1 4000

0,008950

2,25

0,73

0,026100 97,8

0,011716 98,5

0,032132 98,9

0,013451 96,1

0,008799 98,3