Способ получения 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой

 

1. Способ получения 1,2-бис- (никотинамидо)-пропана формулы Qco- i H-CHgidH- sH- co-f СИз или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, отличаю-щ и и с я тем, что никотиновую кислоту , ее ангидрид, смешанный ангидрид , галоидаигидрид или алкиловый сложный эфир подвергают взаимодействию с 1,2-диаминопропаном и целевой продукт выделяют в свободном виде ИЛИ в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 2.Способ по П. 1, о т л и чающийсяв том, что реакцию проводят при температуре от -10 до 150°С. 3.Способ по п. 2, отличающийся тем, что взаимодействие никотиновой кислоты или ее галоидангидрида, с 1 ,2-диаминопропаном проводят в инертном органическом растворителе, таком, как пиридин, СО тетрагидрофуран, диоксан. k. Способ по п. 3, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температуре от -5 до . о ел ; 5. Способ поп, А, отличающийся тем, что реакцию проводят оо в присутствии неорганического или органического -основания, например три« этиламина или пиридина. N( 6.Способ по п. 2, отличаю со Щ и и с я тем, что взаимодействие алкилового сложного эфира никотиновой кислоты с 1,2-диаминопропаном осуществляют при ЮО-ТЗО с. 7.Способ по п. 2, отличающийся тем, что молярное соотно :Шение 1,2-диаминопропана и никотино ,вой кислоты или ее галоидангидрида Или ее алкилового сложного эфира равно 1:

„„SU „„1053749

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСЧМЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

Э(51) С 07 0 213/82//А 61 К 31/455

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ/

// ::.:.

Н ПАТЕНТУ (21) 3009644/23-04 (22) 21.11.80 (31) 150674/79 (32) 22.11.79 (33) Япония (46) 07.11.83. Бюл. N 41 (72) Такаси Мори, Сакае Такаку фумиаки Мацуура, Ясуси Мураками, Юкифуми Нода,, Тамоцу Ямазаки, Томохиро,Неити, Хироси Накакимура, Сигеюки Катаока, Такаси. Мацуно, Сун-Ти.Хата и Сигеру Таканаси (Япбния) (71) Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Япония) (53) 547.826.1.07(088.8) (56) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М,, 1973, т. 2, с. 384"

2. Grudrinski S., Misiak М. Реакции цианметилового эфира карбоновых кислот с этилендиамином. - "Acta

Chem, 1962, 8, 119.

3. Heijiro Ojima Синтезы М,N-бис-пиколиноило-этилендиаминато...

"Nippon Kagaku Zasshi", 1967, 88 (3), 333, С,A. 67, 7591 К. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2-БИС-(НИКОТИНАМИДО )-ПРОПАНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ С фАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТОЙ (57) 1. Способ получения 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана формулы

Со-ын-6н ji(, H-мн-.Со2 м ж, или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, о т л и ч а ю -. шийся тем, что никотиновую кислоту, ее ангидрид, смешанный ангидрид, галоидаигидрид или алкиловый сложный эфир подвергают взаимодействию с 1,2.-диаминопропаном и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю шийся в том, что реакцию проводят при температуре от -10 до

150о С.

3. Способ по и. 2, о т л ич а ю шийся тем, что взаимодействие никотиновой кислоты или ее галоидангидрида с 1,2-диаминопропаном проводят в инертном органическом растворителе, таком, как пиридин, тетрагидрофуран, диоксан.

4. Способ по и. 3, о т л и ч а ю шийся тем, что реакцию осуществляют при температуре от -5 до 10 С.

5. Способ по и. 4, о т л и ч а юшийся тем, что реакцию проводят СЛ в присутствии неорганического или ор- САР ганического основания, например три- 4 .) этиламина или пиридина, 4ь

6. Способ по и. 2, о т л и ч а ю- 1;© шийся тем, что взаимодействие алкилового сложного эфира никотиновой кислоты с 1,2-диаминопропаном осуществляют при 100-130 С.

7. Способ по и. 2, о т л и ч а юшийся тем, что малярное соотношение 1,2-диаминопропана и никотиновой кислоты или ее галоидангидрида или ее алкилового сложного эфира равно 1:(2,3-5).

1053749

Изобретенйе относится к способу получения нового 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана формулы

t .o —. н-6u — Сн.-xa-ÑÎ 21 . 1

-м Ся, ж или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, которые обладают, ценными фармацевтическими свойствами и могут быть использованы в медицине.

Известно ацилирование аминов ангидридами кислот, галоидангидридами, сложными эфирами кислот, а также кис.-. лотами s присутствии катализаторов. ..Реакцию проводят обычно в инертном растворителе как при охлаждении, так и при нагревании, Ilo необходимости в присутствии основания Г1 ).

Цель изобретения - разработка способа получения нового 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана или его солей с фарйацевтически приемлемой кислотой, обладающих свойством снимать или предотвращать спазмы головного мозга, предотвращать кровоизлияния в мозг и снижать содержание липоперекисей в крови.

Указанная цель достигается предлагаемым способом получения 1,2-бисЗО

-(никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, заключающимся в том, что никотиновую кислоту ее ангидрид, смешанный ангидрид, галоидангидрид или алкиловый сложный эфир подвергают взаимодействию с I 2-диаминопропаном и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

При этом предпочтительно реакцию проводят при температуре от -10 до

150 С.

Кроме того, взаимодействие никотиновой кислоты или. ее галоидангидрида с 1,2-диаминопропаном предпоч- 45 тительно проводят в инертном оргаI ниче ком растворителе,, таком как пиридий, тетрагидрофуран, диоксан.

П. и этом реакцию осуществляют при температуре от -5 до 10 С, в при- 50 сутствии неорганического или органического основания, например триэтиламина или пиридина.

Кроме того, взаимодействие алкилового сложного эфира никотиновой кислоты с 1,2-диаминопропаном осуществляют при 100-130 С.

Молярное соотношение 1,2-диаминопропана и никотиновой кислоты или ее галоидангидрида или ее алки.пового сложного эфира предпочтительно равно 1:(2,3-5).

Синтезированный 1,2-бис-(никотинамидо)-пропан используется для предотвращения или снятия сосудистых спазмов, вызванных различными причинами. Даже небольшая доза укаэанного соединения предотвращает смерть от кровоизлияния в головной мозг, экспериментально вызванного введением арахидоновой кислоты, и снижает концентрацию липоперекисей в крови.

Кроме того, предлагаемое соединение обладает необходимой физиологической активностью в отношении систем, синтезирующих простагландин

in чиччо, заключающейся в том, что увеличивается отношение образуемого простагландина Э к тромбоксану

2(2 2)

Предлагаемое соединение обладает низкой токсичностью, величина острой токсичности при проведении стандартных опытов по определению острой токсичности на мышах превышает 1000 мг/кг.

Предлагаемое соединение с помощью обычных фармацевтических средств формуется в виде таблеток, гранул, порошка, капсул для перорального введения или в виде иньектируемых составов при парентеральном введении. Суточная дозировка обычно находится в пределах 0,1-2000 мг, Go-, лее предпочтительно 5-500 мг, Для сравнения физиологической активности изучались соедине. ия фор м ул

ee3 H e H2682FO0 у." СоинСи и юнМ - у- х -Си нбнбн млСО- ъ

Близкие по структуре к предлагаемому соединению. Для соединений формул (1) и (i1) биологическая актив-. ность неизвестна и не указана возможность их использования в медицине, Соединение формулы, t i i ) обладает исключительно плохой ферма колю гической активностью.

1053749

Количество

- Доза, мг/кг

Соединение умерших подопытных I5 крыс

6/6

Контроль, 20

Предлагаемое соединение

О/5

200

Предлагаемое соединение

О/5

100

Соединение формулы (1) 3/5

200

Соединение формулы (11) Таблица 2

1/5

200 гя

Соединение

Соединение формулы (1!) 4/5

100

Соединение формулы (III) 0,27

Контроль

200

3/5

Опыт 1. Мужским особям крыс вида

Спрагью Доули (вес 200-250 r) перорально каждой вводили испытываемые соединения и спустя 30 мин после введения инъектировали при анестезии в левую сонную артерию арахидоновую кислоту, каждой в дозе 20 мг/кг. спустя 1 ч после инъекции подсчитывали умерших крыс.

Результаты представлены в табл. 1. 10

;Табли ца 1

Опыт 2. К 1 мл смеси, содержащей

0,9 мг микросом аорты свиней и 9 ° 10 тромбоцитов крыс, добавляли 10 мкл

40 раствора испытуемого соединения и полученную смесь выдерживали в течение 3 мин при 23 С. Затем к смеси о добавляли 10 мкл арахидоновой кислоты (80 нМ; 4,8 Кю/моль) в 0,1 И водном растворе бикарбоната. натрия, чтобы инициировать реакцию при 23 С в течение 3 мин, после чего реакцию обрывали добавлением 50 мкл 0,5 М водного раствора лимонной кислоты. Смесь. экстрагировали 8 мл этилацетата.

Органический слой отделяли и.концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в

100 мкл этилацетата и подвергали тонкослойной хроматографии, применяя силикагельную пластинку на стекле и в качестве проявляющего растворителя смесь изооктана, этилацетата, укм сусной кислоты и воды (5: 11: 2: 10, верхняя фаза).

После проявления примененную пластинку сканировали на радиоактивность и участки, соответствующие радиоактивным полосам тромбоксана В2(ТХВ2) и 6-кето-простангландина Р„,„(6-кето-I1rF< ), соскабливали для извлечения силикагеля и измерения на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Вычисляли превращение арахидоновой кислоты а

ТХВ 2 и 6-кето-ПГР 1С, и определяли количество каждой ТХВ 2 и б-кето-ПГГ1д.

При описанных условиях все ТХА > и ПГЭ превратились в ТХВ 2 и 6-кето-ПГР„,„, соответственно. Таким образом, можно предположить, что все количество ТХВ и 6-кето-ПГР1д равно количеству ТХА2и ПГ32 которое образовалось в реакционной системе.

В табл. 2 показано отношение ПГ3 к ТХА для каждого испытуемого соедйнения. Во всех опытах конечную концентрацию испытуемого соединения доводили до 5-10 М.

Предлагаемое соединение 1,40

Соединение формулы (1) 0,87

Соединение формулы (!1) 0,54

Соединение формулы (111) 0,88

Опыт 3. Сиамскую кошку весом 22,5 кг анастезировали и ее голову закрепляли в специальном пространственном аппарате, фиксируя кошку на спине. На шее делали разрез и трахею, пищевод и череп удаляли, чтобы добраться до артерий основания головного мозга. 1 мл артериальной крови, ранее взятой у той же кошки и выдержанной при 37 С в течение недели, вливали в базилярные артерии.

Спустя 10 мин кровь отсасывали и

1 мл водного раствора (рН 7,5-8,0), содержащего 0,5 мг испытуемого соединения, вливали в ту we часть. Через 10 мин после вливания раствора испытуемого соединения раствор отсаS 10537 сывали и измеряли процент спазмолиза . артерий, которые находились в состоя" нии спазма, Результаты эксперимента показывают, что предлагаемое соединение да" ет 823-ный спазмолиз, в та время как соединение формулы (l) вызывает только 304 спазмолиз..

Опыт 4, Мужских особей крыс делили на группы по 10 животных в каждой 10 и не кормили в течение 16 ч, Затем через хвостовую вену внутривенно вводили .водный аплоксан в количестве

75 кг/кг в расчете на аллоксан. Животным дважды через 24 и 30 ч после 1s введения аллоксана) давали перорально предлагаемое соединение или соединение.формулы (ll), каждый раз по

200 мг/кг, и спустя 48 ч после введения брали кровь на анализ и определяли содержание липоперекисей в плазме крови на приборе Липоперок.сид-Тест Вако, с тем, чтобы получить. аначение ТВА.

Среднее значение TBA в каждой из 25 испытуемых групп сравнивали со средним значением в контрольных группах, животным .которых испытуемого соединения не давали. Соединение формулы. (ll) вызывало 203-ное снижение .ТВА, в то время как предлагаемое соединение приводило к 40"6-ному снижению.

Пример 1. 25 r хлоргидрата никотинилхлорида добавляют к смеси

4,7 r 1,2-диаминопропана, 200 ил пиридина и 50 мл триэ1иламина, осуществляя при этом охлаждение льдом при перемешивании до 5-10 С. После

4О перемешивания в течение 1 ч к смеси добавляют 400 мл воды, массу концентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют воду и затем карбонат калия, чтобы высолить остаток при экстракции тетрагидрофура45 ном. Отделенный тетрагидрофурановый слой сушат над карбонатом калия и затем концентрируют„ Для очистки маслянистый остаток пропускают через колонку, заполненную силикагелем.

Перекристаллизацией из этилацетата получают 11 г 1,2-бис-(никотинамидо)"пропана с т,пя. 156-157ОС (основание).

Элементный анализ для С Н 16М О :

Найдено,4: С 63,2; Н 5,9; N 19,5

Вычислено,З: С 63,4; Н 5,7; и 19,7 °

Пример 2.Ксмеси 154r никотиновой кислоты, !2,6 r триэтиламина и 500 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом до 2-5 С и nepeIмешивании добавляют по каплям 12,5 г этилхлорформиата и после перемешивания смеси последующие 30 мин одномоментно добавляют 3,7 r 1,2-диаминопропан ° Смесь перемешивают в течение

1 ч при комнатной температуре. К смеси добавляют 300 мл воды и при высаливании карбонатом калия экстрагировали тетрагидрофураном.

Экстракт обрабатывают аналогично методике примера 1 и получают 10 г целевого продукта, который не вызывает никакого падения точки плавления при смешении с продуктом по примеру 1 и имеет тот же элементный состав, что и продукт по примеру 1..

Пример .3. В течение 3-5 ч смесь 2 г 1,2-диаминопропана и 12 г метилникотината выдерживают при 100120 С, отгоняя получаемый метанол из реакционной системы. Затеи после охлаждения смесь выдерживают и продукт очищают;, пропуская через хроматографическую колонку с силикагелем и кристаллизуя из этилацетата. В результате получают 3 r целевого продукта, Полученный продукт не вызывает депрессию точки -плавления при смешении его с продуктом по примеру 1.

Данные элементного анализа совпадают с данными для продукта по примеру ).

П р и и е р 4. К раствору 1,2-бис- (никотинамидо) -пропана (1 5 r) в этаноле (225 мл) добавляют 35/-ную соляную кислоту (10,5 мл ) при перемешивании, а затем ацетон (400 мл).

Полученные кристаллы отфильтровывают и получают 18 г сырых кристаллов, Кристаллы растворяют в 180 мл метанола и добавляют 180 ил ацетона. Полученные кристаллы вновь отфильтровывают и получают 15 г 1,2-бис-(никотинамидо)-пропан-гидрохлорида (т. пл. 246 C).

П р и и е р 5 ° Смесь 7,4 г 1,2-пропандиамина, 10,1 риэтиламина и 100 мл хлороформа охлаждают на ледяной бане и к смеси добавляют по каплям смесь 45,6 г ангидрида никотиновой кислоты и 200 ил хлороформа при температуре ниже 5" С и перемешивании. Затеи смесь медленно нагре749

Составитель Ж. Сергеева

Редактор Г. Безвершенко Техред М.Надь Корректор О. Тигор

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по. делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 8912/60

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 1053 вают с обратным холодильником в течение 30 мин.

После охлаждения к реакционной смеси добавляют 35"ь-ную соляную кислоту, а затем насыщенный водный раст- 5 вор хлористого натрия. Смесь сушат над безводным сульфатом натрия и перегоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают по методике примера 4 и получают 4,5 r 1,2-бис-(никотинамидо)-10

-пропана °

При смешении с продуктом примера 1 снижения .точки плавления этого продукта не наблюдают.

Пример 6. Смесь 120 г без- >5 водного карбоната калия, 150 мл воды, .

250 мл хлороформа и 15 г 1,2-пропандиамина охлаждают на ледяной бане и к смеси добавляют при перемешивании 77 г хлоргидрата никотинилхлорида.

Затем смесь перемешивают при 15-18 С в течение 1 ч, Осадок отфильтровывают и отделяют слой хлороформа, Остаточный водный слой экстрагируют хлороформом и экстракт объединяют с первоначальным слоем хлороформа. Объединенный слой обрабатывают по методике примера 4 и получают 29 r 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана.

При смешивании с продуктом примера 4 снижение точки плавления этого продукта не наблюдают.

Получающийся по предложенному способу 1,2-бис-(никотинамидо)-пропан может быть использован в медицине.