Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей

 

Способ получения 1 8-нафтирндинового производного, описываемого общей формулой . X ° ,COOR .ьоДЛ Vs .в которой X - атом фтора или хлора R - атом водорода или низшая алкильная группа, или их фармацевтически пригодных coAefi, отличающийся тем, 1что соединение общей формулы II О Кг-/1Лг1 Г г /тт Н в котором хин имеют указанные значения ; Клатом водорода или защитная группа, подвергают взаимодействию с этилирующим реагентом, который выбирают из О галоидгаах соединений этила, диэтилсульфата ,этил-п-толуолсульфоната или го триэтилфосфаТа, в инертном растворисо теле при температуре от 25 до 150 С 00 с последующим удалением защитной группы в случае, когда R - защитная ю группа, с посяедукяцим выделением левого продукта в свободном виде или в виде солей.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ГЗАТЕНТУ (21) 2804598/2969197/23-04 (22) 02.09.80 (23) 24.08.79 (31) 157939/78 (32) 20.12.78 (33) Япония (46) 15.07.83. Бюл. Р 26

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (72) Юн-Ити Мацумото, Есиюки Такасе и Есиро Нисимура (Япония) (71 ) Дайннппон Фармасьютикал, Ко ЛТД; (Япония) (53) 547 ° 834.2.07(088.8) (56) 1. Патент США М 4017622, кл. 424-250, опублик. 1977.

2+ СЬев01Ьег8 ру, 1974, 22 (6), 1126 °

3. Выпоженная заявка Японии

Ф 65887, кл. 16 E 462, опублик.

12.06.78.

4. Патент Бельгии 9 863429, кл. С 07 d, опублик. 1977.

5. Патент США Р 3149104,кл.260-240, опублик. 1964. б. Патент QdA 9 3887557, кл. 260-256.4, опублик. 1975.

7. Патент США 93357090,кл.228-110, опублик. 1967.

8. Патент CtOA Р 2985648, кл. 260-239.1, опублик. 1961.

9. Патент США 93507861,кл.260-243, опублик. 1970. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1 8-НАФТИРИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИРОДНЫХ СОЛЕЙ.

„,SU„„1029829 А з(5П С 07 и 471/04 //.А 61 К 31/495 (57) Способ получения 1-„8-нафтиридинового производного, описываемого общей формулой I о

С2Н5 ,в которой Х вЂ” атом фтора или хлора;

Н вЂ” атом водорода или низщая алкильная группа, или их фармацевтически пригодных

:солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

0 к в котором Х и Н имеют указанные значения; Фй

В-- атом водорода или защитная группа, подвергают взаимодействию с этилирую- щим реагентом, который выбирают из галоидных соединений этила, диэтил- Си«) сульфата,этил-п-толуолсульфоната или ф «) триэтилфосфата, s инертном раствори« теле при температуре от 25 до 150 С с последующим удалением защитной Q() группы в случае, когда B - защитная группа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или (© в виде солей.

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,8-нафтиридина, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения М-алкилпроизводных 1,8-нафтиридина путем

5 алкилирования последнего алкилируюшими агентами $1(, Целью изобретения является получение новых производных 1,8-нафтиридина, обладающих высокой противобактериальной активностью.

Поставленная цель достигается способом получения производных нафтиридина общей формулы с;

СООТГ где Х вЂ” атом фтора или хлора;

R — атом водорода или низшая алкильная группа, или их фармацевтически пригодных солей, заключающимся в том, что соединение формулы где Х и R имеют указанные значения;

R - атом водорода или защитная группа, подвергают взаимодействию с этилирующим реагентом, который выбирают из галоидных соединений этила, диэтилсульфата, этил-и-толуолсульфоната или триэтилфосфата, в инертном растворителе при температуре от 25 до

150 С с последующим удалением защитной группы в случае, когда R — защитная группа, с последующим выделением целевого продукта в свободном 45 виде или в виде солей.

В описании и формуле изобретения термин "низшая алкильная группа" означает алкильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов. 50

Соли нафтиридиновых соединений (I) образуются в результате взаимодействия нафтиридинового соединения (I) с кислотами или основаниями. В качестве кислоты используют различные неорганические или органические кислоты, такие как соляная, уксусная, молочная, янтарная и метансульфокислота, в качестве основания - любые неорганические или органические основания, способные давать соли с карбоксильными группами соединений формулы (I), такие как гидроокиси металлов, например гидроокиси натрия или кальция, и карбонаты металлов, например карбонаты натрия или калия, Предпочтительными солями формулы (I ) являются хлориды или метансульфонаты.

В зависимости от условий нафтиридиновые соединения формулы (I) могут быть выделены в форме гидратов. Эти гидраты также охватываются нафтиридиновыми соединениями, представленными формулой (I).

Реакцию проводят взаимодействием соединения (II) со стехиометрическим количеством этилирующего агента.

Если R — защитная группа, то можно испольэовать избыток этилирующего агента. Растворителями являются этанол, диоксан, метилцеллозольв, диметилформамид, диметилсульфоксид и вода. Реакция ускоряется при добавлении вещества, связывающего кислоту, например основания, такого как карбонат щелочного металла, гидроокиси, алкоксид щелочного металла,гидрид натрия, пиридин, триэтиламин, гидроксид бензилтриметиламмония.

Полученное соединение, в котором алкильная группа, подвергается в дальнейшем гидролизу, а полученное в результате гидролиза соединение (в котором R< — защитная группа), реакции снятйя защиты для получения желаемого продукта.

Реакция гидролиза R-алкильной группы проводится при взаимодействии полученного соединения с водой.

Для ускорения ее проводят в присутствии катализатора - кислоты или основания. Примерами таких кислот являются неорганические (хлористоводородная, бромистоводородная, серная или фосфорная) и органические (уксусная, трифторуксусная, муравьиная или толуолсульфоновая) кислоты.

Примерами оснований являются гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или бария, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, калия, и ацетат натрия.

Эта реакция может быть осуществлена непосредственным нагреванием получаемого в результате соединения в присутствии упомянутой кислоты и последующим добавлением йоды. Растворителем служит вода, но в зависимости от свойств получаемого соединения наряду с водой могут использоваться такие растворители, как этанол, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, бензойная или уксусная кислоты. Температура реакции

0-150 С, преимущественно 30-100 С.

Снятие защитной группы предпочтительно осуществляется сольволизом или дегидрогенолизом.

Если защитная группа полученного соединения может быть удалена сольволитическим путем, то снятие защиты

1029829 осуществляется сольволизом (в т.ч. гидролизом полученного соединения), Характерными примерами защитных групп, которые могут быть удалены сольволизом, являются ацильные группы, такие как формил, ацетил, трифторацетил, бензнлоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, этоксикарбонил, p --n-(-толуолсульфонил), о-нитрофенилсульфенильная, триметилсилильная, тритильная, тетрагидропир нильная или дифенилфосфинильная группы.

Реакция сольволиза осуществляется как в присутствии, так и в отсутст- I5 вие катализатора - кислоты или основания в растворителе. Примерами кислот являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная или фос- ур форная кислоты, или органические, такие как уксусная, трифторуксусная муравьиная или толуолсульфоновая кислоты. Примерами оснований являют ся гидроокиси щелочных металлов, такие 25 как гидроокись натрия или бария, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия, и ацетат натрия. Растворителем является обычно вода, но в зависимости от свойств полученного соединения растворителями могут служить зтанол, дноксан,диметиловый эфир этиленгликоля, бензойная,"уксусная кислоты или их смеси с водой.

Температура реакции обычно 0-150 С, преимущественно 30-100 С.

Если защитная группа в полученном соединении может быть удалена восстановительным путем, то снятие защиты может осуществляться гидрогено-40 лиэом. К характерным прияерам защитных групп, снимаемых гидрогенолизом, относятся арилсульфонильные группы, такие как п-толуолсульфонил, фенил- или бензилоксизамещенные ме- 45 тильные группы, такие как бензил, тритил, бенэилоксиметил, арилметокси- карбонильные группы, такие как бензилохсикарбонил или п-метоксибензилоксикарбонил, галогенэтоксикарбонильные группы, такие как,, P, -трихлорэтоксикарбонил или р -йодэтоксикарбонил.

При удалении защитной группы полученного соединения гидрогеноли-. зом условия реакции должны быть изменены в зависимости от свойств защитной группы. Обычно реакцию проводят следующим образом.

Гидрогенолиз осуществляют воздействием тока водорода на полученное соединение в инертном растворителе в присутствии таких катализаторов, как платина, палладий, никель Ренэя или им подобных, или обработкой полученного соединения металличес- 65 ким натрием в жидком аммиаке. Реакцию можно проводить также взаимодействием полученного соединения с ме-. таллом, таким как цинк, в уксусной кислоте или в спирте, например в метаноле.

Каталитический гидрогенолиз происходит при комнатной температуре.

При желании можно проводить его при повыщенных температурах (до 60 С).

Подходящими растворителями для этой реакции являются этиленглнколь, диоксан, диметилформамид, зтанол и уксусная кислота. В частном случае, если защитная группа — бензил, тритил, бензилоксикарбонил или п-толуолсульфонильная группа„ она может быть отщеплена металлическим натрием в жидком аммиаке обычно при температурах от -50 до 20 С.

Соединения, полученные привеценным способом, могут быть выделены и очищены обычными методами, Соединения (I) могут быть получены в свободном виде или в виде соли в зависимости от выбора исходных материалов и условий рЕакции и могут быть переведены в фармацевтически применимые соли путем обработки их кислотой или основанием. В качестве кислот могут выступать различные органические и неорганические кислоты, примеpawN которых могут быть соляйая, уксусная, молочная, янтарная, лакти« новая, щавелевая и метансульфоновая киСлоты.

Производные 1,8-нафтиридина обла« дают высокой антибактериальной активностью, поэтому их можно приме" нять в качестве препаратов для лечения или предупреждения бактериальных инфекций теплокровных животных и человека.

Дозировки соединения (i) или его солей при назначении человеку определяют с учетом возраста, веса тела и состояния пациента, способа применения и частоты введения препарата и др. Обычная доза для взрослого составляет 0,1-7 r в день, предпочтительно 0,2-5 г в день, Соединения согласно изобретению могут применяться как лекарства, на" пример в форме фармацевтических композиций, содержащих их в смеси с органическими или неорганическими твердыми или жидкими применимыми в фармацевтике вспомогательными веществами, пригодными для применения внутрь или для местного применения.

Фармацевтически применимыми вспомогательными веществами являются вещества, которые не реагируют с соединениями по изобретению. Примерами могут быть вода, желатин, лактоза, крахмал, целлюлоза (преимущественно микрокристаллическая целлюлоза),карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлаза, 1029829

F соо- я, ! с.к осой ж н M

1 "5

2,6-Дихлор-3-нитропиридин вводят в реакции с й-этоксикарбонилпипиразином для того, чтобы получить 6-хлор— 2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)— — 3-нитропиридин. Получаемый продукт без очистки нагревают с этанольным аммиаком в откачанной колбе при 120125 С для того, чтобы получить б-амино-2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил) — 2-3-нитропиридин (температура плавления 132-134 С), который обрабатывают ангидридом уксусной кислоть в уксусной кислоте, чтобы получить при этом б-ацетиламино-2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-нитропиридин (температура плавления 168-169 С). Это соединение подверо0 гают каталитическому гидрированию в присутствии 5% палладия углерода в уксусной кислоте, чтобы получить

3-амино-б-ацетиламино-2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-пиридин. 65 сорбит, стеарат, магния, тальк, растительйые масла, бензиловый спирт, смолы, пропиленгликоль, полиалкиленгликоил, метилоксалилмочевина и другие известные в фармацевтике вещества. Фармацевтические композиции мо5 гут представлять собой порошки, гракуды, таблетки, мази, свечи „кремы, капсулы и т.д. Они могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизирующие или увлажняющие вещества. Они могут, кроме того, содержать другие терапевтически ценные вещества в за;.исимости от назначения препарата. )5

Стандартная методика (1) гредставляет собой способ получения исходного соединения.

Примеры 1-9 иллюстрируют способы приготовления соединений (I) и их солей.

8 стандартной. методике (23 приведен способ получения одного нового соединения, которое не относится к изобретению.

Примеры А-G демонстрируют фармакологическую активность соединений (Т) и их солей в сравнении с контрольными соединениями, выходящими за рамки изобретения. зс

Соединения, полученные в примерах и стандартных методиках, были охарактеризованы элементным анализом, ИК-спектроскопией, ЯМР-спектроскопией, масс-спектрометрией и хроматографией тонких слоев. 3

Стандартная методика (1) .

Получение исходного соединения формулы

Полученное 3-амино-производное без дальнейшей очистки растворяют в смеси этанола и 42% тетрафторборной кислоты и к этому раствору добавляют раствор иэоамилнитрита в этаноле при температуре ниже 0 С при перемешивании. Двадцать минут спустя к раствору добавляют эфир. Полученный в результате осадок собирают путем фильтрования и промывают смесью этанола и эфира, а затем хлороформом для того, чтобы получить б-ацетиламино-2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-пиридиндиазонийтетрафторборат о температура плавления 117-117,5 С (разл. ) .

Суспензию соли диазония в толуоле подвергают постепенному нагреву и выдерживают при температуре 120 С (температура бани) в течение 30 мин при перемешивании. После испарения растворителя при пониженном давлении осадок высушивают над безводным карбонатом калия. После испарения растворителя кристаллический Осадок рекристаллизуют из этилацетата для того, чтобы получить б-ацетиламино-2-(4-зтоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-фтор-пиридин (температура плавления 132-133 С). 3-Фторпроизводное подвергают гидролизу смесью 15% соляной кислоты и метанола (1:2), чтобы получить 6-амино-2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-фторпиридин. Это соединение обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом при

130-140 С для того, чтобы получить

Й- f2-(4-этоксикарбонил-1-пи еразинил)-3-фтор-б-пиридинил)аминометилен» малонат (температура плавления 144145 С), и продукт подвергают циклизации путем нагревания до 225 С для того, чтобы получить этил-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-6-фгор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин— 3-карбоксилат (температура нлавления 279-281 С).

Рассчитано,,Ъ: С 55,09; Н 5,39;

Б 14,28;F 4,84.

С„ Н „Н,4 О Г

Найдено, Ъ: С 55,09; Н 5,65;

N F 4 85 °

ИК-спектры (KBr): 1700,1620 см

Пример 1. Получение соединения (I) и его кислых дополнительных солей.

Этил-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил) †-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат сусгензируют в диметилформамиде (10 мп), после чего к суспензии добавляют карбонат валия (0,53 r). После этого смесь выдерживают при 60 С в течение 10 мин при перемешивании и добавляют этилиодид (1,2 r) к полученному раствору. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 60-70 С. Реакционную смесь концентрируют до получения

1029829 сухого вещества при пониженном давлении., после чего к осадку добавляют воду. После экстрагированич хлорофор- ма этот экстракт высушивают над безводным карбонатом калия. После удале- 5 ния хлороформа отгонкой полученный остаток рекристаллизуют из смеси дихлорметана и н-гексана для того, чтобы получить 0,89 г этил-Т-этил-6-"фтор-1,4 дигидро-4-оксо-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)--1,8-нафтириf0 дин-3-карб ксилат (температура плавления 171-173 С).

Рассчитано, %: С 57,13; Н 5,99;

И 13,33; У 4, 52.

ceo%5 и4.о,к Р 15

Найдено, %: С 57,02; Н 6,07;

N 13 34 ° F 4,24 °

ИК-спектры (КВг): 1680, 1610 см

Смесь этилового .эфира (0,8 г), 10% гидрата окиси натрия (б мл) и 20 этанола (2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения рН раствора доводят до значения 7,0-7,5 с помощью 10% уксусной кислоты. Освдок собирают Z5 путем фильтрации, пронзают этанолом и р@крксталлизуют из смеси диметилформамкда и этанола для того, чтобы получить 0,57 r 1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил}—

-1,8-нафтириднн-З-карбоновой кислоты

ЗО (температура плавления 220-224 t").

Рассчитано,. %: С 56,24; Н 5,35;

m 17 48;F 5 г93 ° с .нр и403

Найдено, %: С 56,05; Н 5,27„

И 17,63; F 5,93.

ИК-спектры (KBr): 1710, 1635 см

Полученную таким образом карбоновую кислоту (0,2 г) растворяют в

5%-ком растворе соляной кислоты, пос-40 ле чего раствор концентрируют до получения сухого вещества при пониженном давлении. Осадок рекристаллизуют из воды, получая при этом хлоргкдрат карбоновой кислоты (0,21 r), 45 температура плавления выше 300 С.

Рассчитано, %: С 50,50; Н 5,09;

И 15,70; Cf 9,94; F 5,33 °

С16Н4в N409 саг

Найдено, %: С 50,34; Н 4,84у

N 15,81; Сf 9,97; F 5,16.

ИК-спектры (KBr): 1725, 1635 сМ

С другой стороны, свободную карбвновую кислоту (0,2 г) растворяют в 7%-ном растворе метансульфокислоты -при нагревании. После охлаждения осадок рекристаллизуют ив разбавленного метанола для того, чтобы получить соль метансульфокислоты карбоновой кислоты (0,22 г), температура плавления: свыше 300 С. . 60

Рассчитано, %3 С 46,14; Н 5,08у

m 13г46; s 7к70; F 4156 °

С 6 Н N40 BF

Найдено, %! С 46,23; Н 5,17;

m 13,17; 8 7,74j F 4,50 ° . 65

ИК-спектры (KBr): 1720, 1625 см .

Свободную карбоновую кислоту (1,0 r) нагревают.для того, чтобы растворить ее в этаноле, затем к раствору добавляют уксусную кислоту (1,0 мл). После того, как смесь охладят, полученные кристаллы собирают и рекристаллизуют из этанола для того, чтобы получить соль уксусной кислоты карбоновой кислоты (0,93 r), температура плавления 228-229 С.

Рассчитано, %: С 53,68; Н 5,57;

N 14 73; F 4 99, С,р Н „И.„O F

Найдено, %: С 53,30 ° Н 5,73;

N14,60; F 4,76. ИК-СПЕКтрЫ (KBr): 1705; 1625 СМ

Пример 2. Получение соединения (Хх)(хлоргидрата).

Соединения rолучают из этил-б-хлор-7-(4-этоксикарбонил-1-пипери-зинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата по методике, описанной в примере 1, Получают б-хлор-1-этил-1,4 - дигидРб-.. .-4-оксо-7-(1-пйперазинил)-1,8-нафти-. ридин-3-карбоновой кислоты-хлоргидрат (температура плавления свыше

300 С), Рассчитано, %: С 48,27; Н 4,86 И 15,01;Cf 19,00.

С„5. н,е N4o c+

Найдено, %: С 48,16; Н 5,13

N.14,84;Сй 19 22.

ИК-спектры(КВг): 1710, 1600 см

Пример 3. Получение этилового эфира соединения (Х).

Этил-.б-фтор-1,4-дигйдро-4-оксо-7- (4-трифторацетил-1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-Ç-карбоксилат . обрабатывают зтилиодидом и карбонатом калия в диметилформамиде по той же методике, которая описана в примере 1, для того, чтобы образовать этил-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4«оксо-7-(4-трифторацетил-1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-Ç-карбокои« лат (температура плавления 199-200 С).

Рассчитано ; %; С 51,35; Н 4,54;

N 12,61 F 17,10. сФ9 Н Р4 о4 F

Найдено, %: С 51,32; Н 4,56;

И 12,55; F 17,18.

HK-спектры (KBr): 1680, 1620 см

Этот продукт подвергают гидролиэу путем обработки его водным раст- ввром карбоната калия в смеси хлорофОрма и метанола для того, чтобы получить этил-1-зтил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин 3-карбоксилат (температура плавления 150-151 C}.

Рассчитано, %: С 58,61; H 6,08;

16 08; F 5 45 °

С.,7 НИ,. О,У

Найдено,. %: С 58,52; Н 6,36;

N 15,94 ° F 5,44.

9 1029829 10

ИК-спектры (KBr ): 1710, 1680, 16 10 см ".

Пример 4. По методике примера 3 получают пропиловый эфир соединения (11 и пропил-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)5

-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (температура плавления 133-135 С), Рассчитано „Ъ: С 59,66; Н 6, 40;

N 15,46; У 5,24, С1В НЪ >f409 F

Найдено, Ъ: С 59,54; Н 6,50;

И 15,43; У 5,54.

ИК-спектры (КВг): 1720, 1670, 1620 см

Получают также бутиловый эфир сое- 5 динения (Т) н-бутил-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридинин-3-карбоксилат (температура плавления 119-120 С).

Рассчитано, Ъ: С 60,62; Н 6,69; 2()

N 14,88; F 5,05.

С Н25 Nd 09 Г

Найдено, %: С 60,56; Н 6,41;

Н 14,98; Г 5,07.

ИК-=пектры (KBr): 1720, 1670, 25

1610 см

Пример 5. Получение соединения (I).

6-фтОр-1р4-ДигидрО-4-ОксО-7-(1-пиперазинил}-1 8-нафтиридинр 30 — 3-карбоновой кислоты (2,92 г) и карбоната калия (3,01 r) в диметилформамиде (100 мл) нагревают при 90ОС в течение 30 мин, К этой смеси добавляют этилиодид (3,4 г). Полученную смесь нагревают до 90 С в течение

3 ч с перемешиванием и затем концентрируют до получения сухого вещества при пониженном давлении. К осадку добавляют водный 10Ъ-ный раствор гидрата окиси натрия (30 мл). Смесь 40 вновь нагревают до 90С С в течение

15 мин, охлаждают до 5-10 С и затем доводят значение рН смеси до 7,58,0 с помощью 10% уксусной кислоты.

Осадок собирают путем фильтрования и рекристаллизуют из смеси диметилформамида и этанола для того, чтобы получить 2,18 г 1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)—

-1 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Р о 5С (температура плавления 220-224 C) .

Рассчитано, Ъ: С 56,?4; Н 5,35;

N 17,49; F 5,93.

С<< Н11 Ы4 0 F

Найдено, В: С 56,03; H 5,39;

Н 17, 28; F 5,96.

ИК-спектры (KBr ): 1710, 1635 см, Пример б. Получение соединения (.!).

Суспензию этил-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-б-фтор-1,4-ди- 60 гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (16,8 г) и гидрата окиси калия (2,42 r) в смеси воды (50 мл) и метилэтилкетона (50 мл) нагревают до 40-50 С в течение 30 мин с перемешиванием. К этой нагретой суспензии добавляют прикапыванием диэтилсульфат (13,2 г) в течение промежутка времени, составляющего 30 мин.

После этого смесь нагревают до 2545ОC в течение 30 мин при перемешивании, а затем добавляют раствор би-, карбоната калия (11,9 r) в воде (17 мл), Нагрев при той же самой температуре продолжают с перемешиванием еще в течение одного часа. Метилзтилкетон отгоняют при пониженном давлении и к осадку добавляют воду (17 мл). После охлаждения собирают полученное в результате твердое вещество, промывают водой и рекристаллизуют из смеси н-гексана и дихлорметана;. получая при этом 18,0 r этил-1-этил-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил) †-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата. Этот продукт гидролизуют посредством обработки его гидратом окиси натрия точно таким же образом, как описано в примере 1, получая при этом 12,3 г 1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (температура плавления 220-224 С).

Рассчитано, Ъ: С 56,24; Н 5,35;

Б 17,49; F 5,93.

0<5 Н17 N+0g "

Найдено, Ъ: С 56,15; Н 5,29;

N 17,68; У 5,93.

ИК-спектры (KBr ): 1710, 1635 см

Пример 7. Получение соединеHHH (I), Смесь этил-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,96 г), этил-и-толуолсульфоната (2,42 r) и бикарбойата калия (1,38 r) в 100 мл диметилформамида нагревают до 110-120 C в течение 2 ч при перемешивании. Смесь концентрируют при пониженном давлении, затем полученное твердое вещество собирают, промывают водой и рекристаллизуют из смеси н-гексана и дихлорэтана, получая при этом 1,5 г этил-1-этил-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата. Этот продукт обрабатывают гидратом окиси натрия таким же образом, как это осушествлялось в примере 1, получая при этом 1,01 г

1-этил-6 †фт-1,4-дигидро-4-оксо-7†(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (температура плавления 220-224 С), Рассчитано, В: С 56,24; Н 5,35;

N 17 49; F 5,93 °

С„ Н„Н409F

Найдено, Ъ: С 56 06; Н 5,37

Б 17кб3ч " 5ю98 °

HK-спектры (KBr): 1710, 1635 см

Пример 8. Получение хлоргидрата соединения (I), 1029829

Смесь этил-7- (4-ацетил-1-пиперазинил ) -б-фтор-1, 4-ди гидро-4-оксо-1, 8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,8 г), бикарбоната калия (1,0 r) и триэтил фосфата (4,5 мя) нагревают с обрат-. ным холодильником в течение 30 мин, затем разбавляют водой до получения осадков ° Осадок собираю, нагревают с обратным холодильником в водном

20%-ном растворе соляной кислоты (10 мл) в течение 3,5 ч и затем до- ® бавляют 10 мл воды и 20 мл этанола к полученной таким образом реакционной смеси. Полученное в результате твердое вещество собирают и растворяют в 30 мл горячей воды, после чего 15 полученный раствор обрабатывают

0,5 г древесного угля и отфильтровывают. К фильтрату добавляют 13 мл концентрированной соляной кислоты, полученную смесь охлаждают на ледянойд бане, получая при этом 1,48 г хлоргидрата 1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазиннл)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (температура плавления свыше 300 С), Рассчитано, Ъ: С 50,50; Н 5,09;

М 15,70; CI 9,94; F 5,33.

Cqq Vqg n4O>CIF

Найдено, Ъ: С 50,30; Н 5,13;

И 15,82; СТ 9,97; F 5,18..

ИК-спектры (KBr): 1725, 1635 см

G p и м е р 9. Получение хлоргидрата соединения (I).

Смесь этил-7-(ацетил-"1-пиперазинил)-6-фтор-1 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,81 г) и триэтилфосфата (4,5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, затем разбавляют водой для получения осадков. Осадок собирают, нагревают.с обратным холодильни40 ком в водном 20%-ном растворе соляной кислотй (10 мя) в течение 3,5 ч и затем добавляют в реакционную смесь

10 и 20 мл этанола. Полученное в результате твердое вещество собирают 45 и растворяют в 30 мн горячей воды, после чего полученный раствор обрабатывают 0,5 r древесного угля и отфильтровывают. К фильтрату добавляют

13 мп концентрированной соляной кислоты и полученную смесь охлаждают в ледяной бане, получая нри этом

1,02 F хлоргидрата 1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-Оксо-7-(1-пиперазиннл)—

-1 8-Hафтиридин-3-карбоновой кислоты 55 (температура плавления свыше 300 С).

Рассчитано, Ъ: С 50,50; Н 5,09;

И 15,70; CI 9,94; F 5,33.

С„Н.Щ 4O> CIF

Найдено, Ъ! С 50,48 Н 5,10;

7,64 CI 9,85 у 5,28.

ИК-спектры (КВг): 1725, 1635 см ., Стандартная методика 2) дает методику получения соединения, не входящего в изобретение, приготовление которого еще не было опублико- 65 вано, с тем, чтобы оценить фармакологическую активность новых 1,8-нафтиридиновых соединений.

Стандартная методика 523 .

Получение контрольного соединения формулы

Ю сн

К раствору; содержащему 37%-ный .формалин"(12 мл) и муравьиную кислоту ,(18 мп), добавляют 6,0 r 1-этил-6- т

-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пилеразинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, после чего смесь нагревают до 120-125 С в течение 4 ч при перемешивании; Затем смесь концентрируют до получения сухого вещества при пониженном давлении, рН полученного остатка доводят до 8 путем добавления 7%-ного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и отгоняют растворитель. Кристаллический остаток рекристаллизуют из смеси дихлорметана и этанола для того, чтобы получить 5,0 г 1-этил-5-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинилj-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновую кислоты (температура плавления 228230 С) .

Рассчитано, Ъ: С 57,47; Н 5i73r

Б 16,76; F 5,68 °

С Н 9 И403 F

Найдено, Ъ: С 57,53; Н 5,74;

И 16,76; F 5,64.

ИК-спектрй (КВг): 1710, 1630 см

Фармакологическая активность соединений (I) и их солей показана в примерах A-0 в сравнении с известными антибактериальными агентами.

Соединения включают:

Соединение 1.

4 -Этил-6-фтор-1;4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота

Г Q00H

t дг у ж ът

С1Е . Соединение 1 .

1-Этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридинметансульфонат

СООН.

Нф0

Zg Х K 14

\ / 1 Ф5

14, 10 29829

QOH КС1

15 таблаца 1

0t78 0t78 3t13 25 1t56 Ot78 Ot39 100 22а5 Ît39

8 С врЬу1оо ос с яа

aureus 209P JC-1

0,05 1а56

St,aphylococcus

duress 50774

Оа78 Оа78 ба25 50 1ю56 1а56 0 ° 78 50 25 Оа78 Ое1 1ю56

12,5 12е5 25 >100 12,5 ба25 3,13

0 200 200 50

Streptococcus

Гaecalis Р-2473

1,56 200

Strept,oeoccua

pyogeses 65A

12,5 12,5 12,5 50 6,25 6,25

0,025 0,78

7200 200 0>2

Coryaebacterium

pyogenes С-21

1,56 1,56 ба25 50 1,56 1,56 0,78 >200 25

3,13 1,56 1,56

Грам-отрицателъиые Оактерик

Escherichia со41

E7sJ Jc-2

0,2 0,2 0,78 ба25 0 39 Оа39 Ою1 12ю5 1ю56 6 ° 25 ба25 12а5

Escherichia coli

Р-5101

0,1 0,1 0,39 3,13 0,2 0,2 0,05 3,13 1,56 6,25 6,25 12,5

Escheri.chia со1Е

Р-140а

200 200

О 2 О 2 0 39 6 25 0 39 О 2 Ot1 - 1 t56 50

Бв1шоае11в

typhiaurium S-9

0,1 0,1 0,39 6,24 0,,2 0,2 0,05 3,13 1,56 0,78 0,39 6,25

Соедийение 2".

Гидрохлорид б- хлор-1- э тил-1, 4-дигидро-4-оксо-7- (1-пипераэинил ) -1, 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Соединение A.

1-Этил-1, 4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил ) -1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, называемая также б-незамещенным 1,8-нафтиридином 1 .

С2И5

Соединение B.

1"Этил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота получено по стандартной методике (2) 25

C0GR. г ск-ж у "ж

С

Соединение С. 6-Хлор-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)—

-хинолин-3-карбоновая кислота (.3)., 0

0 бмн.

Соединение D.

1-Этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пипераэинил)-хинолин-3-карбоновая кислота P4).

Соединение E. 1-Этил-1,4-дигидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновая кислота налидиновая кислота

NalicLixic acid. (5).

Соединение F.

8-Этил-5,8-дигидро-5-оксо-2-(1-пипераэинил)-циридо- j2,3 -пуримидин-б-карбоновая кислота, пипемидовая кислота Pipemidic acid (6 3

Соединение G.

Натриевая соль .-(5-индинилоксикарбонил ) бенэилпенициллина КариндацнллйН Carindacillin I73, Соединение Н.

D-с -Аминобенэилпенициллин, ампициллин ampicillin 8)

Соединение z.

7-D-с -Аминофенилацетамидо, дезацетоксицефаллоспариновая кислота, сефалесин Ceph alex i n ) 9 g.

11 р и м е р A. Минимальные ингибирувщие концентрации (мг/мм) in vitro приведены в табл. 1 (антибактериальная активность против 19 штаммов бактерий).

1б

1029829

ПродолженИе табл. Ъ ба1яоае11а евФев1Ф1&1в 1891

0 ° 1 0,1 0 39 1 56 0,1 Or2 Îr05 3,13 1,56 0 ° 78 0,2 3,13

Shi8e1la

flexneri ° 2a

0 2 0,2 0,78 6 25 0,39 0 39 0,59 6 25 Ç 18 12,5 3 13 1825

0,39 0 39 1.56 12 5 0 78 0,2 0,2 - 1 56 6,25 6 ° 25 200

Ф Shisella ,flexner1 Ьа Р-330 а1еЬв1е11а peeuaoniae 13

1,56 12r5 0 39 0,78 0,2 12,5 6,25 >2ОО . 100

6,25

0 ° 2 0,2

О ° 78 6,25 О ° 39 0,2 Îr1 6,25 1,56 3,13 >200 r20O

Entегоbacter

cloacae Р 2540

0 2 0 ° 2

Pseu&ononas aeruSinosa

7suchi3iaa 0 39 0 39

0,25 25 1,56 3 13 0 39 200 12 5 6,25 >200 >200

0r78 0,78 бв25 25 Çr13 3,13 Or78 200 25 - 50 7200 7200

Рвеи&ояовав

aeruS1nosa 12

Serratia aarcescens

Ф

1ГО 3736 Or39 0r39 1 56 12 5 ir56 О 78 0 ° 2 6 25 3 13 Çr13 25 200

Proteus aorSanii

Ково 0,2 0,2 1,56 ár25 О ° 78 Ое39 0 ° 1 6 25 3 13 0 ° 78 100 >200

Probeèâ mirabi1.is

Р 2381 0 39 039 3 13 25 156 039 Ов2 - 3 13 Ов78 313 125 м»»елее»ю»» е

ED =; мг/кг t

Соединения

Escherichia Pseudomonas

coli Р-5101 aeruginosa 912

Staphylococcus

aureus 9 50773

1,8

1,8 в+

9,0

04 М

9,0

58,б

Около 90

+t ч и Р Я М e rt а Н и Е. ВЬННЫЕ ЛОКааннают ИнаяиаВЬЯУЕ ЯяжбЯРУЯВЩа КОЯЦЕНЪРацЯВ (ИНК), ВОЛУченнув яо иаищяяе Я.

Из результатов, приведенных в Экспериментальные условия. табл, 1, следует, что соединения Мыши: мыши самцы (ййу) весом око

1 1" и 2", особенно соединения 1 и ло 20 r., демонстрируют очень высокую анти- Инфекция: Б1арьу1ococcus aureus бактериальную активность против грам- у5 Р 50774 - внутривенная инфекция с положительных и грам-отрицательных бак- дозой 5-10 L около 9х10 клеток терий,включая рвепйоаопав аего9 поьа,а (мышв), бактериальной суспензии в соединение A(6-незамещенный 1,8-наф- — физиологическом растворе, Escherlchle тиридии) уступает по антибактериаль- coli P-5101 - внутрибрюшинная инфекция ной активности против грам-положитель- с дозой 5-10 LB, около 9х106 клеток ных и грам-отрицательных бактерий по (мышь), бактериальной суспензии в сравнению с соединениями по изобре- трнптосоевом бульоне; Pseudomonas тению. aeruginosa Р 12 - внутрибрюшннная НН И Р и м е p B(in. vivo, терапевти- фекция с дозой 50-100 ЬЕ, около ческая эФфективность). Соединения 1, 9х10 клеток (ьыаь), бактериальной

1 и 2 и этиловый эфир соединения (Х) 45 суспензии в триптосоевом бульоне а также соединения от А до с каж- с 43 муцина. дый растворили в деионизированной Лечение: .препарат вводится дважводе или суспензировали в 2%-ном ды - через 5 мин и б ч после зараводном растворе СМС.. Каждый из раст- жения. воров ввели орально мышам, предвари- 50 Наблюдение: Staphylococcus aureus тельно зараженным тест-микробами при М 50774 - 14 дней; Escheric hia coli описанных условиях.. Средняя эффектив- р-5101 — 7 дней; pseudomonas aerugiная доза (ЕД50) представлена в табл.2. nosa Р 12 - 7 дней.

Таблица 2

18.

1029829

Продолжение табл. 2

E 0 „, мг/кг

Соединения

8 taphy 1ococcus E s cher i chi a P seudomonas

aureus Р 50773 со! i Р-5101 aerugi nosa 912

21,0

) 100

) 200

4,8

1,2

10,6

Около 100

Около 15

) 100

21,9

4,7

15,5

800

29,2 ) 200

215

21,2

99,5

10-40

100

201,5

> 400

2,2

43,5

1211

22,6

) 400

Ю

Значение рассчитывается в соответствии с методом

Беренс-Каербер Arch Ехр, Path. Pharm. 1 Рассчитано для свободной карбоновой кислоты.

Этиловый эфир (I) Около 20

Из результатов табл. 2 следует:

1. Соединения 1 и 1" демонстрируют активную терапевтическую эффективность при общей инфекции грам-положительными и грам-отрицательными бактериями.

2. Соединения 1 и 1 демонстрируют лучшую терапевтическую эффектив- 4О ность.при общей инфекции грам-положительными бактериями, особенно

Pseudomonas aeruginosa, чем соединения A u C Е и F которые представляют собой промышленные синтетические антибактериальные вещества и соединения С и F, которые представляют собой промышленные антибиотики.

3.. Соединения 1 и 1 обладают большей терапевтической эффективностью, чем соединение D против грамположительных бактерий in vivo Соединения 1 и 1" намного лучше, чем соединение D по терапевтической эффективности in vivo против грам-отрицательных бактерий, включая Pseudo55

manas aeruginosa.

4. Этиловый эфир соединения (T.) удобен в качестве промежуточного продукта для синтеза соединений 1 и

Он также демонстрирует высокую анти- 60 бактериальную активность in vivo против грам-положительных и грам-отрицательных бактерий.

Пример С (in vivo терапевтическая эффективность). 65

Терапевтическая эффективность соединений 1 и D была испытана на мышах против восходящей инфекции почек, вызываемой Pseudomonas aeruginosa

Р 12 по следующей методике.

У мышей самок (ddY) весом 22-30 r под внутривенным пентабарбиталовым наркозом (50 мг/кг) небольшим надлобковым надрезом вскрывали мочевой пузырь и вводили 0,1 мл разбавленной в отношении 1:10000 культуры Pseudomonas aeruginosa 9 12, выращенной за 20 ч, с помощью 0,25 мл шприца и 0,25 мм иглы. Мышей ограничивали в питье от 1 дня до и на 1 день после инфицирования в течение трех дней после инфицировайия они дважды в день обрабатывались препаратами.Для выявления бактерий на пятый день после заражения почки извлекали, готовили поперечные срезы, помещали в раствор агар 1<иыг А и инкубировали при

37 =С в течение ночи, При этом в почках не было обнаружено никаких бактерий из восходящей инфекции почек.

Значения ED5o рассчитывались с помо щью усредненных анализов, in vivo эффективность соединений при восхо-, дящей инфекции почек Pseudomonas

seruginoss, Р 12 на вешах.

B табл. 3 представлены полученные результаты.

1029829

Таблица 3

2,4

Перорально

Нерорально

16,1

Таблица 4

1

Более

Более

Более

2000 45

1516

5000

Таблица. 5

Более

Более

Соединени

Более

Более

Белее

5000 50

3000

Соединения Способ введения ED,мг/кг

Из результатов, приведенных в табл. 3, следует, что терапевтическая эффективность соединения 1 против восходящей инфекции почек, вызванной

Pseudomonas aeruginosa, намного луч- 15 ше, чем у соединения D..

Пример D (острая Токсичность}.

Раствор, содержащий каждое из соединений-от 1, 11 и 2 и соединения от

В до J в различных концентрациях, пе-щ0 рорально вводили мышам-самцам (@AY) в группы от 4 до 8 в каждую в дозе в 0,1 мл на. каждые 10 г веса мыши.

КоличесТво погибших мышей рассчитывалось через 7 дней и в соответствии с методом- Береус-Каербера рассчитывалось значение средней летальной до-зы (ЬВ .

Полученные результаты представле ны в табл. 4 ° ЗО

Соединения LDðð м1/кг 35

Значения, рассчитанные для карбоновой кислоты

Из результатов табл. 4 можно сделать следующие выводы:

1. Соединения 1, 1"и 2 имеют очень низкую токсичность.

2. Соединение В, полученное введением метильной группы в положение

4 1-пипераэинильной группы соединения (I), демонстрирует одинаковую или более высокую антибактериальную активность, чем соединения по изобретению, как показано в табл. 1 и 2, однако имеет очень высокую тосичность, Пример .Е (подострая токсичность).

Соединение 1 перорально вводили шести мышам-самкам (ХСЬ-ICR) имеющим средний вес 20, г, в количестве

2 г/кг за один раз в один из 14 дней.

В течение испытательного периода производилось взвешивание каждой иэ мышей. На 15-й день было проведено гематологическое исследование. После гематологического исследования щпаи были умерщвлены и было проведено взвешивание каждого из органов, а также гистопатологическое наблюдение.

Отсюда были получены следующие результаты.

Не наблюдалась ненормальность в группе мышей, которой вводили соединение (I), на основе веса тела и органов, гематологического исследования и гистопатологического наблюдения по сравнению с контрольной группой мышей. Это демонстрирует высокую безопасность соединения (I), Пример У {уровень в плазме).

Кобелю Вигл, весящему 12 кг, перорально ввели капсулу, содержащую соединение (I) в дозе 25 мг/кг веса с 200 mr молока соответственно.Образцы крови брали из вены собаки черЬз 0,5,1,2,3,6,8 и 10 ч после введения и центрифугированием каждого образца отделяли плазму.

Уровень препарата в крови определяли тонкослойной пластинчатой хроматографией с использованием Escherichia coli Kp. в качестве индикатора.

Полученные при этом результаты показаны в табл. 5.

Уровень препарата в плазме, мг/мп,через время после введения, ч

0 5 2 3 б 8 10

1 0,6 2,4 5,5 5,9 4,2 3,7 2,4

Из результатов табл.5 можно сделать следующие выводы:

1. Соединение (I) хорошо абсорбируется организмом при пероральном введении, и уровень препарата в плазме сохраняется на высоком уровне в течение довольно долгого времени.

В частности, соединение (I) демонстрирует более высокий уровень в плазме, чем значения МИК (см. табл.1) против большинства бактерий во время от 1 до 10 ч после введения. Так

22

1029829

Т а б л и ц а б

Соединения

Концентрация, мг/мл

Выделение, В

606

40,7

Составитель В. Назина

Редактор Л. Алексеенко Техред К. Мыцьо Корректор А. Ильин

Заказ 5011/60 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 1 30 35 р Москва р ж 35 р Раушская наб, д 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 напр« мер, уровень соединения (Х) в плазме (5,9 мг/мл) в 8 раэ превышает значения МИК против Pseudomonas

aeruginosa Р 12 и Staphylococcus

«р 507704 и в 60 раз превышает значение МИК против .scherichis, coli

Р-5101.

2. Соединение (r) демонстрирует довольно высокий уровень в плазме и таким образом высокая антибактериальная активность препарата наблюдается при низких дозах при лечении общей инфекции, вызываемой различными бактериями.

Пример 0 (выделение с мочой). 15

Мочевыделения собаки, использованные в примере F, собирали в течение 24 ч и соединение (I) в моче определяли тем же методом, как в примере F. ПОлученные результаты приведены в табл. б, Из результатов табл. б следует, что:

1. Выделение соединения (Т) с мочой довольно хорошее и составляет около 40о оот количества препарата, введенного перорально за 24 ч.

2. Уровень препарата (1)

606 мг/мл в моче превышает в 5

6000 раз значения МИК (0,1-12,5 мг/мл} различных бактерий, как показано в табл. 1. 40

3. Соответственно, соединение (I) демонстрирует более высокую эффективность при низких дозах при лечении инфекции мочевых путей, вызываемой различными бактериями.

Как следует из табл. 1-6, соединения по изобретению особенно соединения 1 и 1", демонстрируют высокую терапевтическую эффективность при сильных заражениях грам-положительными и грам-отрицательными бак.:ериями и после перорального введения сохраняют высокий уровень в плазме и моче на протяжении значительно длительного времени. Более

"..ого, они низкотоксичны. Соответственно эти соединения эффективны при низких дозах при лечении инфекций мочевых путей и общей инфекции, вызываемых различными бактериями.

Известные соединения А и С уступают в антибактериальной активности

in vitro u in vivo против грам-положительных и грам-отрицательных бактерий, как показано в табл. 1 и 2.

Соединение D уступает соединенйям и 1 в терапевтической эффектив« ности против восходящей инфекции почек, вызываемой Pseudomonas aeruginosa.

Налидиновая (Nalidixicacid) кислота (соединение Е) и Пипемициновая

I pipe«««idic) кислота (соединение F), котсрые представляют собой промышленно доступные синтетические антибактериальные препараты, и кариндациллин (Carindacillin, соединение О), ампициллин (Ampiсillin, соединение Н) и Сефалексин (Cephalexin, соединение Y), которые представляют собой промышленно доступные антибиотики, уступают соединениям 1 и 1 в терапевтическом эффекте (см.табл.2)

1и ч1«.о против грам-положительных бактерий и, в частности, Pseudomonas

aeruginosa.