Способ получения производных тетразола

Авторы патента:

A61P37/08 - противоаллергические средства (антиастматические средства A61P 11/06; офтальмологические противоаллергические средства A61P 27/14)

A61K31/41 - содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЗОЛА общей формульГ ОН NHdO NH. V i «1 С -С -алкил где и2 Ci -Cj-алкил; R3 водород или C -Cj -алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3(51) С 07 D 257/04, А 61 K 31

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ / (iV

К ПдтеНТУ кнбо ин !

+irH

NHd О NH .1

1 (21 ) 2775803/.23-04 . (62 ) 2680650/23-04 (22) 13.06.79 (23) 26.10.78 (31) 45097/77 (32) 28.10.77 (33) Великобритания (46 ) 15.03.84 Бюл. Р 10 (72) Кристофер Энтони Рамсден, Филип Ноулес, Эдвард Джонатан Льюис, Эдвард Лант, Дерек Эрнст Райт (Великобритания) (71) Мей энд Бейкер Лимитед (Великобритания) (53) 547.796.1.07(088.8) (56 ) 1 . Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической, химии. М., "Химия", 1968, с. 479. ..SU „„1080745 A (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЭОЛА общей формульК

З Он

Вэон=б где Н1 - С -С -алкил

1 6

R вЂ” С -С -алкин

R3 вЂ” водород или С, -C -алкил, о т л и ч .а ю шийся тем, что соединение общей формулы

В 0Н

0 Q

1 где R " и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с солью овдинения общей формулы

HgHOR, где R имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта.

1080745

o- .

l fP

sis, которые мацерировались в тироди(5 новом растворе.

Места PCA реакции определялись визуально по выходу пятен красителя.

Соединения формулы 1 при внутривенном введении непосредственно перед инъекцией аллергена, или сразу после введения его, или перорально за

30 мин до введения аллергена, предот", вращали реакцию PCA.

В табл.1 показана доза вещества мг/кг которая дает 100%-ное инте" гирование этой реакции (ЕД 100 ) при внутривенном введении.

В табл. 2 приведены пероральные

) Я 0Н 4

NHCO >H ()> ! l

ФМ

Где R"â€” г

R9 динение г. !

0 =C " () ОН

35 хиальной астмы. н,ноя (щ) 40 где R имеет вышеуказанные значе3 ния, с последующим выделением целевого продукта. 45

Способ обычно осуществляют в присутствии щелочи, такой как гидрооки" си, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, в полярном растворителе, например, N-метилпирролидоне-2- при 15-100 С.

Согласно предлагаемому способу получены следующие соединения форму-, лы 1: 2 -окси-3 -(1-оксиимино)этил-5(-метилтетразол-5 -карбоксанипид(А) !

2-окси-3 -(1-метоксиимино)этил-5 .вЂ”

-метилтетразол-5-карбоксанилид(В), 5 -этил-2 --окси-3 -(1-оксиимино)этил-тетразол-5-карбоксанилид(С), 5 -этил-2 -окси-3 -(1-метоксиимино)этилтетразол-5-карбоксанилид(Д ). 60

Соединения, получаемые согласно предлагаемому способу, подавляют пассивную кожную анафипактическую реакцию, вызванную взаимодействием тканевых антител с антигенами (реагин50

Изобретение относится к способу получения новых производных тетразо. ла, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Известна реакция превращения карбонильных соединений в оксимы действием на карбонильные,соединения гидр ксиламина 1) .

Цель изобретения вЂ” способ получения новых производных тетразола, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных тетразола общей формулы

С -C -- àëêèë ь

С -С -алкил;

5 водород или С -Ct, - K@> i общей формулы где R" и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с солью соединения общей формулы аллергенное взаимодействие РСА). Для этих испытаний брали сыворотку у крыс, которых предварительно заражали личинками нематодного паразита

NippostronyyIu,s brssiIiensis.

В сыворотке этих крыс обнаруживались реагиновые антитела. Другой группе крыс подкожно вводили разбавления указанной сыворотки, затем им же через 48 ч внутривенно вводили смесь аллергена и синего красителя Эванса.

Аллергеном служила надосадочная жидкость при центрифугировании взрослых червей NippostrpnyyIus brasiIienдозы дающие 50%-ное ингибирование реахции РСА(ЕД-50 )..

Соединения формулы 1 малотоксичны. Соединения В и у при пероральном введении даже в дозе 1000 мг/кг не вызывают летального исхода.

Тетразолы формулы 1 могут найти применение пои лечении заболеваний. вызванных аллергенами, например бронСта ндарт ный при м е р 1. Смесь сухого диметилформамида (15 мл) и сухого ацетонитрила (3,8 мл) при -20 С обрабатывают по каплям при перемешивании. раствором оксалилхлорида (0,53 мл ) в 0,6 мп сухого ацетонитрила. Полученную белую суспеизию перемешивают при -20 С 15 мин, затем обрабатывают двухкалийной солью тетразол-5-карбоновой кислоты (1,14 r) и смесь перемешивают при -20 С

20 мин. Полученную смесь обрабатывают раствором .3-амино-5-этил-2-оксиацетофенона (1,08 г) в 2 мл сухого пиридина, дают нагреться до комнатной температуры к перемешивают 20 ч.

Затем смесь обрабывают 30 мп дихлорметана и водным раствором карбоната натрия (20 мл 2 í.t> Дихлорметановый слой отделяют, водный слой промывают еще 20 мл дихлорметана и подкисляют до рн 1 конц. соляной кислотой.. Полученный оранжевый осадок отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты (20 мл1 и получают

3 -ацетип-5 -атил-2 -окситетразолиль I

1080745

0,01 .L

0i02

0,02

N P

V Ч Н

R S

Соединение

ЕД 100 (внутривенно) (0,02 001 О,ОЯ

0,05 0,2 0,05

0,01

2 АА .

Соединение

ЕД 100 (внутривенно) ВВ СС DD

ЕЕ

0,01 0,005 0,01 0,02 0,05 0,002

0,02

-5-карбоксанилид (0,55 г) с т.пл.243245 С.

Ста ндарт ный при м е р 2. Смесь N,N-диметилхлорметилениммонийхлорида (0,26 r ), двухкалийной соли тетразолил-5-карбоновой кислоты (0,38 г) и 15 мл сухого диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют.3-амино-5-

-этил-. 2-оксиацетофенон (0,36 r) и 10 смесь перемешивюат при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют . смевь 20 мп дихлорметана и 20 мл

2 н. раствора бикарбоната натрия, смесь тщательно взбалтывают и водный 15 слой отделяют. Дихлорметановый слой снова промывают 20 мп 2 н. раствора бикарбоната натрия. Водные слои объединяют и подкисляют до рН =.1 конц. соляной кислотой, получают 3 -аце-, 2() тил-5 -этил-2 -окситетразолил-5-карбоксанилид (0,12 г) с т.пл. 240-. 242 С.

Стандартный и ри.м е р 3. Раствор 3 -ацетил-1-бензил-2--окси-5 -метил- 1Н-тетразолил-5-карбоксанилида (5,0 г) в соляной уксусной кислоте гидрируют при

4,1 атм и 28 С с катализатором вЂ” палладием на угле. При поглощении теоретического количества водорода (через 9,5 ч ) катализатор отфильтровывают и экстрагируют уксусной кислотой в приборе Секслета. Затем уксуснокислые растворы объединяют и упаривают, остаток кристалт:изуют из смеси диметилформамида и воды и получают . 3 - ацетил-2 -окси-5-метилтетразопил-! (-5 -карбоксанилид (2,2 г) с т.пл.257 С (разл) .

По такой же методике, но заменив

I I (3 -ацетил-1-бензил-2 -окси-5 -метил- 40 .-1Н-тетразолил-5-карбоксанилид соответствующим количеством 3 -ацетил-5 -этил-1-бензил-2 -окси-1Н-тетра-! I

ЕД 100 (внутривенно) 0,002 0,02 0,01, Соединение Н J К

ЕД 100 (внутривенно) 0,01 Р,02 0,01 золил-5-карбоксанилида, получают

3"-ацетил-5 -этил-2 -окситетразолил-, -5-карбоксанилид с т.пл . 241-243 С (разл ).

Пример 4. (получение соединений А, В, С и Д) . Смесь безводного карбоната натрия (О, 6 r ), хлоргидрата гидрокснламина (1,1 г), 1 мп воды и 10,5 мл N-метилпирролидона-2 нагревают при 90 С в течение 15 мин.

Затем добавляют 3 -ацетил-2 -оксиР

-5 -метилтетразол-5-карбоксанилид (1,0 r) и нагревают при 90-95 С при перемешивании в течение 24 ч. ПОлученный раствор охлажцают и выливают в 50 мп 2 н. соляной кислоты. Осадок отфильтровывают и кристаллизуют иэ смеси диметилформамида и воды, получают 2 -окси-3 -(1-оксиимино)этил-5

-метилтетразолил-5-карбоксанилид (0,4 r ) с т .пл . 245-247 С (разл9 .

Аналогично, заменив хлоргидрат гидроксиламина соответствующим количеством хлоргидрата О-метилгидроксиламина, получают 2 -окси-3 -(1-метокси". вЂ”,. имино)-этил-5 -метилтетразопил-.5-карбоксанилид с т.пл . 271-273 С (разл ).

Аналогично„ заменив 3-ацетил-2-окси-5-метилтетразолил-5-карбоксанилид соответствующим количеством

3-ацетил- -этил-2-окситетразолил-5- ! С

-карбоксанилида, получают 5-ацетил-5-этил-2-окситетразолил-5-карбоксани-. лида, получают 5 -этил- -окси-3-(1I / .

-оксиимино ) -этилтетразолил-5-карбоксанилид с т.пл. 232-233 С (раэл) .

Аналогично, заменив 3 -ацетил-2(-окси-5-метилтетразалил-5-карбоксанис I лид и хлоргидрат гидроксиламина соответствующим количеством 3-ацетил-1I

-этил-2-.окситетразолил-5-карбоксаниt лида и хлоргидрата О-метнлгидроксиламина, получают 5-этил-2-окси-3- 1.вЂ”

I I I

-метоксиимино -этилтетразопил-5-кар-. босанилид с т.пл. 257-259 С (разл г

Таблица 1

0,05 0,01 0,02 0,05

1080745 () ) Iã I I;I

Соединение