Способ получения 5-(диоксифенокси)- @ -тетразолов или смеси их изомеров,или нетоксичных,физиологически приемлемых солей
Способ получения 5-(лиоксифенокси )-1Н-тетразолов формулы или смеси изомеров, или нетоксичных, физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что проводят реакцию 5-(димётоксифенокси )-1Н-тетразола формулы .
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
PEGflYB JlHH (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТ,Ф
" д .3.»
НО
ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3248003/23 -04 (22) 20.02.81 (31 ) 123859 (32) 22.02.80 (33) СЫА (46 ) 07.01.84. Бюл. Р 1 (72) Вильям Ли Гарбрект (CIJA) (71 ) Зли Лилли энд Компани (США. (56) 1. Патент США Р 3294551, кл. 426-548, опублик. 1966.
2 . М1 с)1ае1 Е. дипКд. Количественное деалкилирование алкиловых эфиров обработкой триметилсилилиодидом» У. Org. Chen. 42, 3561 1977.
3. Патент CLIA 9 3597234, кл. 426-548, опублик. 19.71. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(ДИОКСИфЕНОКСИ)-1Н-ТЕТРЛЗОЛОБ ИЛИ СИЕСИ ИХ
ИЗОМЕРОВ, ИЛИ НЕТОКСИЧНЫХ, ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕ1)ЛЕИЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 5-(диоксифенокси)-1Н-тетразолов формулы
Н или смеси изомеров, или нетоксичных, физиологически приемлемых солей, о т л и ч а ю ц и и с я тем, что проводят реакцию 5-(диметоксифенокси ) -1H-тетразола формулы
3)5l) C 07 D 257/04 // A 61 К 31/33 с деметилируквцим агентом — безводным хлористым алюминием в количестве 2-5 молей в среде инертного ор ганического растворителя, такого как бензол, при температуре от комнатной до:температуры кипения смеси с последукщим гидролизом получаемого соединения водным ЗОВ-ным метанолом или иодистым литием в коллидине при температуре кипения смеси с последующим водным гидролизом полученного соединения, или цианистым натрием в диметилсульфоксиде при 170-180 С, или гексаметилдиси- ру . ланом и иодом в хлороформе при температуре кипения смеси с последуюцим. водным гидролизом полученного соединения, или метионином и метансульфокислотой при температуре от комнатной до 75 С, или метиленхлоридом при — 60 С с последукщим добавлением ВВг, выдержкой реакционной смеси при комнатной температуре
24 ч, гидролизом ЗОВ-ным водным раствором метанола и нагреванием при
36 С с обратным холодильником 2 ч, и при желании выделяют полученные соединения формулы Д) в виде их солей.
1066461
Пример А. 5-(2,3-диметоксифенокси )-1Н-тетраэол .
К смеси 50 г 2,3-диметоксифенола, 35 r бромистого циана и 300 мл зфи40 ра при 10 -15 С, при перемешивании, по каплям, в течение 30 мин приливают 47 мл триэтиламина. Быстро добавляют раствор 25 г аэида натрия в
100 мл воды и смесь кипятят при пе45 ремешивании в течение 1 ч.
Водный слой отделяют и подкисля— ют концентрированной соляной кислотой . Тяжелое масло, отделившееся из водного слоя, и масло водного слоя собирают путем экстракции эфиром. Эфир выпаривают, и для крис.галлизации продукта добавляют хлорбензол, в результате чего получают !>-(2,3-диметоксифенокси )-1Н-тетразол.
Продукт имеет точку плавления при
55 94-95" С, выход 17,3 r или 23% . B результате титрования основанием в
66%-ном диметилформамиде получаю.." следующие результаты: рКа 4,58 и кажущийся молекулярный вес (кмв)
60 221 (теоретический 222).
Вычислено: С 48,65, Н 4,54
М 25,2
СФ Н10 Оаи«.
Найдено: С 48,63; Н 4, 31; и 25,1 но
HO Н
Jl
CHg0
Изобретение относится к способу получения новых 5-(диоксифенокси)—
-тетразолов, которые можно испольэовать в качестве сластителей.
Известны непитательные подслащивающие вещества — 5-карбоциклоаминотетраэолы и их соли 411.
Эти вещества являются некалорийными и придают сладкий вкус. С помощью таких веществ удается регулировать условия питания людей, страдающих такими з аболеваниями, как ди абет и ожи ре ни е, и которые должны ограничивать потребление природных сахаров. Многие иэ этих веществ или подслащивающих добавок обладают суще ст ве н ными н едо ст ат к а ми, т а кими как горьковатое послевкусие или токсичные побочные явления,при использовании их в концентрациях, необходимых для достижения сладкого вкуса.
В любом количестве используют только два типа непитательных подслащивающих веществ: сахарины и цикламаты.
Цель изобретения — получение новых 5-(диоксифенокси)-1Н-тетразолов или смеси их иэомеров, или нетоксичных, физиологически . приемлемых солей, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Способ основан на известной реакции деметилирования C2 l.
Поставленная цель достигается согласно способу получения 5-(диокси фенокси)-1Н-тетразолов общей формуили смеси их изомеров, или нетоксичных, физиологически приемлемых солей, заключающемуся в том, что проводят реакцию 5-(диметоксифенокси)-1Н-тетразола формулы деметилирующим агентом — безводным хлористым алюминием в количестве 2-5 молей в среде инертного органического растворителя (бензол ) при температуре от комнатной до температуры кипения смеси с последующим гидролиэом полученного соединения водным 30%-ным метанолом или иодистым литием в коллидине при температуре кипения смеси с последующим водным гидролизом полученного соединения, или цианистым натрием в диметилсульфоксиде при 170180, или гексаметилдисиланом и
10 !
30 иодом в хлороформе при температуре кипения смеси с последующим водным гидролизом полученного соединения, или метионином и метансульфокислстой при температуре от комнатной до 75 С, или метиленхлоридом при
-60 С с последующим добавлением
ВВх, выдержкой реакционной смеси при комнатной температуре 24 ч, гидролизом 30%-ным водным раствором метанола и нагреванием при Зб С с обратным холодильником 2 ч, и при желании выделяют полученные соединения формулы I в виде их солей.
Соединения формулы (7.) используются в качестве подслащивающих веществ или заменителей сахара. Эти соединения и/или нх соли можно соединять с ароматическими агентами, медицинскими препаратами и другими подслащивающими веществами.
Кроме того, соединения формулы (1) или их соли могут использоваться в сочетании с питательными или некалорийными веществами, придавая этим веществам сладкий вкус.
К соединениям формулы 1 относятся следующие: 5-(2,3-диоксифенокси )-1H-тетразол, 5-(2,4-диоксифенокси )-1Н-тетразол, 5-(2,5 -диоксифенокси)-1Н-тетразол, 5-(2,б-диоксифенокси)-1Н-тетразол, 5-(3,4-диоксифенокси)-1Н-тетразол и 5-(3, 5 -диоксифенокси )-1Н-тетразол.
Примеры.
Исходные соединения.
1066461
Пример Б. 5-{2,б-диметоксифенокеи ) -1Н-тетразол.
По той же методике, что и в примере А, получают 5-(2,6-диметоксифенокси }-1Н-тетразол, используя в качестве исходного материала 2,6
-диметоксифенол. Полученный проду кт — 5 -(2, б -диметоксифенокси ) -1Н—
-тетразол — имеет точку плавления
180-182 С, выход 62 r (87% от теоретического) . КМВ, определенный методом титрования, составляет 266 (по теории 222).
Описанным выше методом получают другие 5-диметоксифенокси-1Н-тетраt0 эолы, такие как 5-(2,4 и 2,5-диметок-15 сифенокси)-1Н-тетразол и 5-(3,4- и
3,5-диметоксифенокси ) -1H-тетразол.
Целевые гродукты.
Некоторые изомеры соединений 5-(диоксифенокси)-1Н-тетразола.формулы (I) образуются в виде смеси с другими изомерами. Вследствие наличия оксигруппы в орто-положении иэомеризация протекает между 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразолом и 5-(2,б-диоксифенокси)-1Н-тетраэолом и между 5-(2,4-диоксифенокси)-1Н-тетразолом и 5-(2,5-диоксифенокси-1Н-тетразолом.
Смесь 2,3- и 2,6-изомеров можно З0 получить описанным в примере 1 методом. Смесь 2,3- и 2,б-изомеров образуется в том случае, когда в качестве исходного соединения используют либо 5-(2,3-диметоксифенокси}- 35
-1Н-тетразол, либо 5-(2,б-диметоксифенокси)-1Н-тетразол. В протонном растворителе, таком как растворитель, необходимый для разрушения комплекса хлористого алюминия и из- 4р влечения продукта, изомеры являются таутомерами. Предпочтительными протонными растворителями являются вода и низшие спирты. Отношение 2,3иэомеров к 2,6-иэомерам в растворе 4 составляет примерно от 40:60 до
60 40. Если иэомеры кристаллизуют иэ водного раствора, то отношение
2,3-изомеров к 2,6-изомерам составляет порядка 75:25, так как 2,3-изомер менее растворим чем 2;б-изомер и кристаллизуется первым.
Сухую равновесную смесь двух изо меров можно также получить распылительным высушиванием или выпариванн— ем под вакуумом раствора смеси двух 55 изомеров после нагревания раствора в течение нескольких часов.
Пример 1. 5-{2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразол и 5-(2,6-диоксифенокси )-1Н-тетразол. 60
Смесь 22 г 5-(2, 3-диметоксифенокси )-1H-тетразола или 5-(2,6-диметоксифенокаи ) -1Н-тетразола, 40 г безВОднОГО хлОристоГО алюминия и 300 мп бензола нагревают при 60 С 2 ч в условиях интенсивного перемешивания. Реакционную смесь разлагают осторожным добавлением 200 мп водного метанола (ЗОЪ-ный метанол) в целях выделения целевого продукта из комплекса на основе хлористого алю-. миния.
Продукт экстрагируют этилацетатом. Этилацетат выпаривают, остаток растворяют в 15 мп горячей воды.
После этого остаток обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и охлаждают. Целевой продукт получают в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 195200 С в количестве 9,5 г (49% выход . Результаты исследований методами ЯМР, 13 С ЯИР, элементного анализа, титрования и жидкостной хроматографии высокого давления позволяют идентифицировать продукт как смесь 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетраэола и 5 †(2,б-диоксиметокси)—
-1Н-тетраэола. Титрование основанием в 66%-ном диметилформамиде привело к следуюцим результатам: рКд 5,04 и 11,87, кмв 200 (194 по теории).
Вычислено: N 28,9
С Elg 0 1v r
Найдено: И 28,44
Пример 2. 5-(3 5-диокси— фенокси ) -1H-тетраэол.
Смесь 38, 3 г 5 — (3, 5-диметоксифенокси) -1Н-тетраэола, 68 r безводного хлористого алюминия и 400 мл бензола кипятят 1,5 ч. К смеси хлористого алюминия медленно добавляют смесь 150 мл воды и 30 мл метанола. Затем раствор перемешивают и охлаждают. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом. После выпаривания этилацетата образовавшийся продукт кристаллиэуют иэ воды. Вес продукта — 5- (3, 5 -диоксифенокси ) -1Н-тетразола — 28, 2 r, температура плавления 191-193 " С.
Бычислено: N 24,3
С .Н Оз Nq 2EEgO
Найдено: !! 24,25
Пример 3. 5-(2,3-диокси— фенокси) — 1Н-тетразол и 5 — {2,6-диоксифенокси)-1Н-тетразол.
Приготовляют смесь 21,1 г ZiI со 100 мп коллидина. К этой смеси добавляют при перемешивании под атмосферой азота 10 г 5-(2,6-диметоксифенокси)-1Н-тетпазола. Смесь кипятят с обратным холодильником 18 ч, затем охлаждают. Добавляют 400 мп воды, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Реакционную смееь трижды экстрагируют этилацетатом, высушивают, обесцвечивают, фильтруют и упаривают, в результате чего получают 4,5 r желтого сиропа. Продукт исследуют методом
1066461
ТСХ . Он предст авляет собой сме сь
5- (2, 6-диоксифенокси ) -1Н-тетразола и 5-(2,3-дигидроксифенокси)-1Н-тет. разола. Образовалось также небольшое количество монометильного соединения.
Пример 4. 5-(2, 3-диоксифенокси)-1Н-тетразол и 5-(2,6-диоксифенокси)-1Н-тетраэол.
Смесь, состоящую из 10 г 5- (2,6-QBMexoKcBQeHoKcH)-1H-тетразола и
11,0 г цианида натрия.в 100 мл диметилсульфоксида, нагревают при
170-180 С 5 ч, Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют стоять 16 ч, Затем реакционную смесь разбавляют четырех— кратным объемом воды, подкисляют концентрированной НС1, экстрагируют этилацетатом, высушивают и упаривают, в результате чего получают
19,6 г сиропа. Методом ЖХВД идентифицировали наличие 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетраэола и 5-(2,б-диоксифенокси)-1Н-тетраэола. Образовалось также некоторое количество монометильного соединения .
Пример 5. 5-(2,3-диокси-. фе нокси ) -1 H -те траэол и 5- (2, 6 -диоксифенокси ) —.1H-тетразол. 250 мл хлороформа осушают 16 ч.
Обеспечивалось протекание реакции практически в безводных условиях. К смеси, содержащей 6,6 r гексаметилдисилана, 22,9 r 1 и 250 мл хлороформа, одной порцией добавляют .10 г 5 -(2,6-диметоксифенокси)-1Н-тетраэола. Реакционную смесь нагревают до температуры дифлегмации
22 ч. Реакционную смесь гидролизуют с помощью 200 мп воды, экстрагируют хлороформом, а затем водой, Экстракты объединяют, дважды экстрагируют этилацетатом, один раз экстрагируют водой, сушат и выпаривают, в результате чего получают 12 r темного сиропообразного вещества. Методом ЖХВД идентифицированы 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразол и 5-(2,б-диокси- . фенокси) -1H-тетразол.
4 !
П р и. м е р б. 5-(2,3-диоксифенокси ) -1H-тетраэол и 5- (2,6-диоксифенокси )-1Н-тетразол, Смесь, содержащую 2,2 r 5-(2,3диметоксифенокси)-1Н-тетразала, 5,9 г метионина и 13 мя мзтансульфоновой кислоты, нагревают при 75 С
52 ч. Реакционную смесь разбавляют четырехкратным объемом воды, экстрагируют дважды этилацетатом, высушивают и выпаривают, в результате чего получают 1,86 r белого твердого вещества. Методом БХВД показано наличие 5-(2,3-диоксифенокси )-1Í-тетразола и 5-(2,6-диоксифенокси)-1Н-тетразола.
10
Пример 7. 5 — (2, 3-диоксифенокси }-1Н-тетразол и 5 — (2,6-диоксифенокси ) -1H-тетраэол.
Реакцию проводили практически в безводных условиях. Для этого хлористый метилен перед использованием осушили . Хлори стый метил ен в количе ст— ве 350 мл охлаждают на ацетоновой бане с сухим льдом до -60 С и добавляют 25,0 ВВг..К этой смеси добавляют 11,0 r 5- (2, б-диметоксифенокси )-1Н-тетразола при перемешивании .
Перемешивание продолжают 1, 5 ч, затем смесь гидролизуют 200 мл
30%-ного метанола. Реакционную смесь кипятят при 36 С 2 ч. После этого органические растворители отгоняют, оставшуюся водную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат и выпаривают, в результате чего получают 2 r белого твердого вещества..
Методом ТСХ идентифицировали 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразол и 5-(2,6 в диоксифенокси)-1Н-тетразол.
25 . Соли 5-(диоксифенокси)-1Н-тетраэоловых соединений формулы (1) также являются эффективными подслащивающими веществами . Благодаря кислотности этих соединений для получения солей могут быть использованы как неорганические, так и органические основания достаточной основности. В качестве неорганических катионов могут быть использова-.ны ионы натрия, кальция и аммония, тогда как .органические основания можно выбирать, например, из аМ нов и алкалоидов. Поэтому под термином соли. подразумеваются соединения с неорганическими и органическими катионами, содержащимися в соединениях тетразола формулы (1) .
В частности предвочтительными являются водорастворимые соли, осо бенно соли, содержащие ионы натрия,. кальция и аммония, так качс свойство водорастворимости необходимо при использовании таких. соединений в качестве подслащивающих веществ.
Соли тетразола формулы Д) получают реакцией соединения тетразола с выбранным основанием в среде соответствующего растворителя.
Представленные ниже примеры иллюстрируют способы получения таких
55 солей.
Пример 8. 5-(2,3-диоксифенокси ) -1Н-тетразол, натриевая соль и 5- (2, б-диоксифенокси ) -1Н-тетразол, смесь натриевы:: солей.
60 Раствор 9,7 r смеси 5-(2,3-диоксифеиокси )-1Н-тетразола и 5-(2,б-диоксифенокси)-1Н-тетразола н 4,2 бикарбоната натрия в 100 ьг воды выпаривают (,концентрируют) под ваку65 умом. Тверцый остаток представляет
1066461 собой смесь натриевых солей изомерных тетразолов, что было установлено методами элементного анализа и жидкостной хроматографии высокого . данления. Вес остатка составил
10,8 r, а температура плавления свыше 300 С (с разложением).
Вычислено: N 25,9 с н о,и„
Найдено: N 25,5
Пример 9. 5-(2,3-дигидроксифенокси)-1Н-тетразол, натриеная соль.
Смесь 9,7 г 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола и 5-(2,6-диоксифенокси)-1Н-тетразола, 4,2 г бикарбоната натрия и 100 мп этанола кипятят до окончания выделения двуокиси углерода и образования раствора.
После охлаждения кристаллический продукт отделяют, собирают и высу- 20 шивают. Вес продукта составил 3,8 r, температура плавления (с разложением) свыше 250 С. Методом жидкостной хроматографии высокого давления его идентифицируют как натриевую .25 соль 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола. При титровании основанием в 66%-ном.диметилформамиде получены следующие результаты: рКп, 4,77 и
11,71 и кмв 219 (по теории 216). З0
Пример 10 . 5-(2;3-диоксифенокси )-1H-тетразол, кальциевая соль.
Смесь 9,7 r 5-(2,3-диоксифенокси)-З5
-1H -тетразола и 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола, 2,5 г карбоната кальция, 100 мл этанола и 25 мл воды кипятят с обратным холодильником до окончания выделения двуокиси углерода и образования раствора.
Раствор отфильтровывают, а затем охлаждают. Таким образом получают
5, 5 г кристаллического продукта. Методом жидкостной хроматографии высокого давления установили, что он 45 представляет собой кальциевую соль
5 †(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола, температура плавления которого превышает 300 С.
Натриевые и кальциевые соли 2,3- 50 изомера кристаллизуются селективно.
Затем если соль подкислить и быстро обработать, то можно извлечь практически 100% 5 †(2,3-диоксифенокси )-1Н-тетразола. 55
Пример 11 (способ превраще— ния соли в 2,3-изомер). 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразол. ,Смесь 2,0 г кальциевой соли 5†(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола и4,0 мп воды подкисляют концентрйрованной соляной кислотой. Вес образонаншегося кристаллического осадка составил 1, 3 г, а температура плав— ления (разложение ) 198-200 C. Методами 13 С ЯМР и ЖХВД установлено, что это вещество представляет собой
5-(2, 3-диоксифенокси )-1Н-тетразол.
Непитательные вещества формулы Т предлагаемого изобретения обычно включают в состав таблеток или капсул, в такой форме они удобны при использовании с жидкими веществами, например, кофе), их можно добавлять в расчете на отдельную чашку или стакан. Непитательные вещества фор— мулы Л) можно использовать в виде жидких состанов, соответствующее количество которого можно добавлять к твердой или жидкой пице и смешивать с ней перед едой. Кроме того, непитат ельные нодслащивающие вещества формулы Q) предлагаемого изобретения обычно готовят н ниде свободнотекучего порошка, который з атем можно смешать с орально приемлемым веществом. Можно также вводить актив. нодействукщие вещества формулы (11 в заранее приготовленные смеси, такие как смеси для тортон, пудингов, и пищевые полупродукты для домашнего и промышленного приготовления.
Кроме того, непитательные подслащинающие вещества Mox(HO использонать при переработке веществ, которые являются орал ьно приемлемыми с с амого начала или после приготовления, например ветчина и табачные продукты.
Для того, чтобы активнадейстнующие вещества формулы Й) давали чеобходимый эффект подслацпвания вместе с орально приемлемыми нецествами, необходимо, чтобы непитательное подслащивающее вещество формулы (1) попало в ротовую полость одновременно с орально приемлемым веществом.
Предпочтительно, чтобы такое вещество и подслащивакицее вещество смешивались перед попаданием в рот, но это необязательно.
Количество активнодействующего вещества формулы (1), которое будет обеспечивать сладкий вкус, может меняться в широких пределах и зависит от конкретного рациона и назначения подслацивания. Соединения
5-(циоксифенокси} -1Н-тетразола формулы (1) в 100-600 раз слаще сахарозы. 5 — (2,3-Диоксифенокси1 -1H-тетразол в 1200 раз слаще сахарозы.
Концентрации сахарозы сравнивали с различными концентрациями соединений тетразола формулы (1) для определения относительной сладости тетр аз слов . Получили следующее сра внение сладости по сахарозе на пороге чувствительности:
1066461
Оценка
Соединение
Сахароза
5-(3-Оксифенокси)-1Н-тетразол 331
130
Смесь 5-(2,6 -диоксифенокси ) -1Нте"тразола и 5-(2, 3-, диоксифенокси—
-1Н-тетразола
575
Относительная сладость в расчете нокситетразолов составила следукщне на пороговые значения для ряда фе- - значения:
Оценка
Соединение
100
3.00
200
Смесь 5-(2,6-диоксифенокси )-1Н-тетраэола и
5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола
600
1200
5-(2,3-Диоксифенокси)-1Н-тетразол б
5-(3, 4-Диоксифенокси )-1Н-тетразол
100
5-(3,5-Диоксифенокси)-1Н-тетразол
200
Составитель Л.Никулина
Техред Т.Наточка Корректор С . ше кмар
Редактор С.Юско
Заказ 11066/60 Тираж 41Q Подписное
БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Сахароза
5-(2-Оксифенокси)-1Н-тетразол
5 †(4-Оксифенокси)-1Н-тетразол
5-(3-Оксифенокси)-1Н-тетразол
Соединения формулы (1) могут быть использованы как самостоятельные подслащивающие агенты или совместно с другими подслащивающими веществами, такими как сахарины, цикламаты, дигидрохальноны, моносксифенокси-1Н-тетразолы, 5-карбоцнклоаминотетразоловые соединения и декстроэнантиоморфы б tl-замещенных триптофановых соединений.
