Соли производных 1,2,4-оксадиазолин-5-она проявляющие свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы

 

Соли производных 1,2,4-оксадиазолин-5-она общей формулы f V S 3 R г о СН- СНГ , И I I I к он 2 . 0 где Кд - фенил, 3,4-диметоксибензил, бензил; 2 водород, 3,4-диметоксибенЗИЛ ) К}- водород, -метоксигруппа, проявляющие свойства регуляторов деяг-р тельности сердечно-сосудистой сие- 9 темы.- (Л

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПИЬЛИН

0% (И) 3(59 С 07 D 271/06

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ: н вторСН0М СвидктеЛьСтВМ

ГОСУДАРСТНЕННЫЙ НОМИТЕТ СССр

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 2993201/23-04 (22) 10.10.80 (31) С1-1973 (32) 11.10.79 (33) ВНР (46) 23.04.84. Бюл. 9 15 (72) Кальман Такач, Илона Кишш, Антал Шимаи, Петер Литерати Надь, Мариа Хетьей, Мариан Эгери, Ласло

Секереш, Дьюла коапп, Шандор Вираг и Ева Удварди (ВНР) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дъяра PT (ВНР) (53) 547.875(088.8) (56) 1. Патент СССР Р 867305, кл. С 07 П 271/06, 09.06.76. (54) СОЛИ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-0КСАДИАЗОЛИН-5-ОНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВА

РЕГУЛЯТОРОВ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОСО СУДИ СТОЙ СИ СТЕМЧ . (57) Соли производных 1,2,4-оксадиаэолин-5-она общей формулы

К(С-N-ÑÛ - СН-СН -М

П 4 Ф

M 0 0 0К 2 Г

0 где К1 - фенил, 3,4-диметоксибензил, бензил; водород, 3,4-диметоксибензил 3- водород, -метоксигруппа, проявляющие свойства регуляторов дея- тельности сердечно-сосудистой сис- S темы.

1087519

N С=О ON Rg б где R, â€,фенил, 3,4-диметоксибензил, бензил;

Н вЂ” водород, 3,4-диметоксибензил; водород, метоксигруппа, проявляющие свойства регуляторов1 15 деятельности сердечно-сосудистой сис темы.

Известны замещенные 1,2,4-оксадиазолин-3-оны, которые могут найти применение в сельском,хозяйст- Щ

BC j1)

Целью изобретения являе тся расширение арсенала средств воздействия на живой организм, проявляющих свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы.

Поставленная цель достигается солями производных 1,2,4-оксадиаэолин-5-она общей формулы {1), проявляющие свойства регуляторов деятельности сердечffo-cQсудистой системы.

Соединения общей формулы (I) обла дают сильным периферийным сосудорасщиряющим действием и оказывают очень благоприятное действие на кровообра- 35 щение конечностей. Кроме того, они действуют на функции сердца, обладают очень значительным антиаритмичным и антиангинозньгл действием.

Соединения общей формулы (I) могут быть применены в фармакопее в виде препаратов, содержащих эффективное вещество, а также инертные твердые или жидкие, неорганические или органические ноаители. Препараты изготавливают известными методами, применяемыми при изготовлении ле; карств„

Препараты могут находиться в виде таблеток, драже, растворов, эмуль— сий и т.д.

Содержание эффективного вещества в препаратах может изменяться в иироких Пределах и лежать в интервале

0,005 — 90-:...

Гжедневная доза эФфективного вещества может изменяться в щироком интервале и зависит оТ возраста, веса и состояния больного, кроме то го от вида готового препарата, а также активности соответствующего ве- 60 щества. Ежедневная доза составляет, как правило, 1-500 мг/KI.. Эти данные имеют ориентировочный характер и в зависимости от требг1ваний каждого отдельного случая и врачебных Я

Пример 2. К 2, г 8 г 3-фенил-4- (2, 3-эпокси-пролил -Лг -1, 2, 4-оксадиазолин-5-она добавляют 20 мл абсолютного этанола и 2,0 г 6,7-диглетокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина. Реакционную смесь кипятят в течение часа при тем -ераTóðå кипения флегмы. После охлаждения смесь разбавляют водой. Получают 3,42 г

3-фенил-4- (3-(6,7-диметокси-1,2,3,4

-тетрагидро-2-изохинолил,, -2-оксипропил)- Ь -1,2,3,4-оксадиазолин-5-он.

Продукт идентичен с продуктом,— полученным согласно примеРУ

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям — солям производных 1,2,4-оксадиазолин-5-онам общей формулы

H. - С-Я-СИ вЂ” Сп-СЯ—

g 2 Г предписаний могут отклоняться в ту или иную сторону. Опыты с животными проводились в каждом случае с соответствующими солями.

Пример 1. К тепловому раствору 5,1 г 3-фенил-1-(3-хлор-2-оксипропил)-<-1,2,4 †оксадиаэолин-5-она и 4,0 г 6,7-диметокси-1,2,—

3,4-тетрагидро-изохинолина в 30 мл горячего абсолютного этанола в течение одного часа прикапывают

7,5 мл 10Ъ-ного водного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь выдерживают еще в течение часа при температуре кипения, после чего смесь охлаждают и разбавляют водой.

Получают 6,3 г 3-фенил-4-(3-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохино лил)-2-оксигропил) — g -1,2,3,4-оксаг диазолин-5-она. T 159-161 C (из абсолютного этанола)

Вычислено, Ъ: С 64,22; Н 6,12;

1 10,21.

Сгг Н г;Г С

Найдено, Ъ: С 64,5" ; Н 6,41;

И 9,90.

Соль-гидрохлорид продукта получают в метанольном растворе добавлением солянокислого метанола. Соль гидрохлорид плавится при 2102.13 C.

Анализ С > Н @С1"., 0 .

Вычислено, -.: C1 7, 9 2

Найдено, Ъ: С1 7,88.

Действие, оказываемое на систему кровообращения соединением определено на наркотизированных собаках (нембутал 25 мг/кг внутривенно) с весом 10-20 кг. Грудная клетка животных вскрыта и во время исследования применена прсводимая в течение всего времени искусственная

pàñIIèðàöèÿ. Минутный объем сердца измерен с помощью "ниKoI pîíI 376" электромагнитного измерительного инструмента потока кров, при этом головка измерителя была положена на аорту и артерию головы и вокруг артерии феморалис.

Результаты приведен л в табл.1.

1087519

Таблица

Доза внутривенно, мг/кг

Периферийное кровообращение мл/мин (Ъ) П родолжительность дей стви я 5 мин!

+78

1с0

+84

2,0

+90

4,0

Соединение

Элек тро-фабриллярный стек, ED, мг/кг

5,10

2,68

3,10

2,60

Лидокаин

Хинидин

По при2 60

3 00

IS

Соединение снижает при применении укаэанйых в табл.1 доэ периферийное сопротивление íà (mit) 40,63 или

69Ъ.

Доза в 1 мг/кг внутривенно снижает кровяное давление наркотиэированных собак на 19Ъ. Соединение, введенное внутривенно оказывает антиангинозное действие таких же порядков, как папаверин при моделированной ангине у крыс, .вызванной гландуитрином. При дозе

1 мг/кг внутривенно соединение повышает минутный объем сердечной мышцы у наркотизированных собак на 10в,коронарный поток на 39Ъ и снижа- 30 ет коронарное сопротивление на 28Ъ.

Пример 3. Таким же способом как описано в примере 2, в результате взаимодействия З-фенил-4-(2,3эпоксипропил) — $2-1,2,3,4-оксадиазо- 35 лин-5-она с 1,2,3,4-тетрагидро-папаверином получают гидрохлорид 3-фенил-4-3- (1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил-2-оксипропил) †(-1,2, 40

4-оксадиазолин-5-она.

Тп 218-220 С (из 96Ъ-ного этао иола).

Вычислено, Ъ: С 62,25; Н 6,07;

М 7,03; С1 5,93.

C 3, H 6C1 i1 О

Найдено, Ъ: С 61,98; Н 6,30;

N 6,77; С1 5,83.

-Антиаритмическое действие соединения определено на основании действия, оказываемого на электрофибриллярный отек мышцы предсердия и сердца. Исследования проводили на наркотизированных кошках.

Результаты приведены в табл.2.

Т а б л и ц а 2

Пример 4. Таким же способом, как списано в примере 2, в результате взаимодействия 3-бенэил-4†(3-хлор-2-оксипропил) — а2-1,2,3,4-оксадиазолин-5-она с 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолином получают гидрохлорид 3-бензил-4- (3-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)-2-оксипропил)— а -1, 2, 4-оксадиазолин-5-она. l

Т„„ 194-197 С (после перекристаллизации из 96Ъ-ного этанола).

Вычислено, Ъ: С 62,76; Н 6,02;

N 10,46; С1 8,82

С2 Н2 С1М О-

Найдено, Ъ: С 63,18; Н %,13

И 10,18; С1 8,75

Пример 5. Таким же спосо-, бом, как описано в примере 2, в ре" зультате взаимодействия 3-(3,4-ди" метокси-бензил)-4-(3-хлор-2-оксипро пил)- 5 -1,2,4-оксадиазолин-5-она с

1, 2, 3, 4-тетрагидро-изохинолином получают гидрохлорид 3- (3 4-диметокси-бензил)-4-(3-(1,2,3 4-тетрагидро— 2- изохинолил) -.2-окси-пропил) — 6—

2 б

-1,2,4-оксадиазолин-5-она. Т„„ 181 С (из 96Ъ-ного спирта).

Вычислено, Ъ: С 59,80; Н 6,11;

N 9,10; С1 7,68

C2q Н28 С1 Ng0q

Найдено, Ъ: С 60,01; Н 6,20;

8,79; С1 7,90.

При дозе 1 мг/кг соединение снижает тотальное периферийное сопротивление наркотизированных собак на 41Ъ. При дозе 2 мг/кг внутривенно у крыс соединение сбивает повышение Т-волны, вызванное гландуитрином,на 53,9Ъ.Относительная активность соединения считания на папаверин,составляет 1,29. При дозе 1 мг/кг внутривенно соединение снижает арте- риальное кровяное давление на 26Ъ.

Пример 6. Таким же способом, как описано в примере 2, в результате взаимодействия 3-бензил-4(3-хлор-2-оксипропил) — A -1,2,4-оксадиазолин-5-она с 6,7-диметокси-1,2„3,4-тетрагидро-изохинолином получают гидрохлорид 2-бенэил-4- (3(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро— 2-иэохинолил)-2-оксипропил) — S o

-1,2,4-оксадиазолин-5-она. T,)„ 190 С (из спирта).

Вычислено, Ъ: С 59,80; Н 6,11;

М 10,46; С1 7,67

2, Н,8

Найдено, Ъ: С э9,50; H 6,06;

К 8,73; С1 7,31

Действие соединений примеров 3 и 4 на систему кровообращения определялось на кошках под наркозом. Подопытным животным вскрывали грудную клетку и в ходе опыта применяли искусственное дн хание. Действие соединений определяли так, как это описано в приме, >е 2. результаты, при

Продолжение табл. 4

При этом получены веденные в табл.3.

Т а блица 3

ED, мг/кг

OT H O C H T 83I bная активность

Соединение

Доза (внутривенно), мг/кг

Продолжительность, мин

Отклонение арте ри аль ного кровяного давления от среднего значения, В

По приме уу 3

3,0

1,7

Лидокаин

5,1

1,0

Соединение 3

210

4,0

Соединение 4

2,0

-22

4,0

-25.6,0

Отклонение от среднего значения

Продолжительность, мин

Доза, мг/кг

5 -19

0,5

1,0 5 -22

5 -23

2,0

1,0

5 16

5 24

2,0

301

4,0

По примеРу 3

?,6

Хинидин

2,6

AHòèàðèTìè÷åñêое действие.

Опыты проводили на кошках весом ЗО

2,2-3,5 кг. Животным под наркозом вскрывали грудную клетку и в ходе опыта применяли искусственное дыхание. Фибриллярный порог определяли по методу БгеКегes с сотр. 35

Раздражающие электроды вводили через отверстие в перикарде и пришивали к передней поверхности правого желудочка или приклеивали на правом предсердии. На электроды с интервалом 4 с подавали прямоугольные импульсы тока длительностью

1 мкс и частотой 2 Гц. Интенсивяость раздражения повышали до появления трепетания сердца, подтверждаемого данными ЗКГ, резким снижением кровя ного давления и непосредственными наблюдениями за сердцем. В этих условиях повышение порога появления трепетания сердца свидетельствует об антифибриллярном действии испытуемых соединений.

Относительная активность соединения примера 3 по данным определения фибриллярного порога желудоч-ка сердца приведена в табл.4. 55

Таблица 4

Соединение Е)., мг/кг Относительная актинность

Антиангинознае действие соедине-. ния 1 проверялось на примере стенокардии, вызываемой гландуитрином (питуитрином). Опыты проводили на наркотизированных с ломошью нембута. ла (45 мг/кг, ннутрибрюшинно) самцах крыс (С%У вЂ” штамм). При дозе 2 мг/кг (внутривенно) соединение оказывало

42,5%-ное защитное действие.

Гемодинамическое дейстние соединения 1 определяли на собаках ,,весом 15-20 кг под наркозом. Животным вскрывали грудную клетку и н ходе опыта применяли искусственное дыхание. При этом получены результа. ты, приведенные н табл.5..

Т а б л и ц а 5

Артериальное кровяное давление

Частота сердечных сокращений

При дозе 1,0 мг/кг названное соединение 1 увеличивает минутный объем на 10% н течение 4 мин, снижает общее периферийное сопротинле- ние на -35% н течение 3 мин и интенсифицирует деятельность левого желудочка сердца на +18% н течение

5 мин. Коронарная перфузия н течение 12 мин возрастает на 39%. При дозе 1,0 мг/кг коронарное сопротивление в течение 11 мин снижается на

-283.

В опытах по изучению бедренного кровоснабжения получены результаты, приведенные н табл. 6.

1087519

Та блица 6

Отклонение от среднего значения

П родолжи тель— ность мин

Доза, мг/кг

+78%

1,0

Составитель Т.Раевская (Редактор Н. Рогулич Техред C.Ëåãåçà Корректор М.Демчик

Заказ 2580/22 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Действие соединений примера 6 на систему кровообращения определялось, как описано в примере 4, на наркотизированных кошках. При этом, доза 0 5 мг/кг (внутривенно) соединения примера 6 уменьшает артериаль ное кровяное давление на 8%, доза в 1 мг/кг — на 17%, доза 2 мг/кг на 28%. Антиаритмическое действие этого соединения: доза 2 мг/кг соединения повышает значение фибрилляр. ного порога желудочка на 9Ъ, предсердия — на 18%.

Соединения общей формулы (I) обладают низкой токсичностью.

Данные о токсичности соединений по примерам 4-6 следующие:

Соединение 4.

LD в = 175,97 мг/кг подкожно, мыши-самцы.

LD p 180,61 мг/кг подкожно, мыши-самки, Соединение 5.

ЬР = 310,72 мг/кг подкожно, мыши-самцы.

LDyp = 264,44 мг/кг подкожно, мыши-самки.

Соединение 6.

15 LDgp = 360,87 мг/кг подкожно ,мыши-самцы.

LD>p = 332,9 мг/кг подкожно, мыши-самки.

Токсичность соединения по примеpZ 2°., LDgp i р. ) 1000 мг/кг на мышах

1Оs o p o 3000 мг/кг на мышах.

Токсичность соединения по примеру 3.

LD >.р. = 1000 мг/кг на мышах.