Способ получения аминопроизводных 1,2-дигидро 3 @ -1,4- бенздиазепин-2-онов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ 1,2-ДИГВДРО-ЗН-1,4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНОВ путем восстановления соответствующего нитропроизводного с помощью редуцирующего агента с последующим вьвделен1 ем целевого продукта , отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, в качестве редуцирующего агента используют Escherichia coli штамм ВКМВ 471, ВКМВ 835 или ВКМВ 870, культуру микроорганизмов суспендируют в буферном растворе или питательной среде, доводят рН до 7,0-8,0, добавляют нита S ропроизводное в количестве О,33 мг/100 мл суспензии и -полученную смесь инкубируют в течение 4-6 ч.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

„SUÄÄ 1102811

3CSD С 12 Р 1/04 // С 12 Р 1/04

С 12 R 1/19

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ,1

К АВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОсудАРстВенный Комитет сссР по делАм изоБ етений и отнРьтий (21) 3556251/28-13 (22) 03.12.82 (46) 15.07.84. Бюл. 1Ф 26 (72) T.И. Давиденко, И.И. Котляр, Г.И. Бондаренко, С.А. Андронати и M,А. Зинченко (71) Физико-химический институт

AH УССР (53) 615.786(088.8) (56) 1. Sternbach L., Reeder Е.

"J. 0rganical Chemistry", 1961, 26, р. 4936, 2. Sternbach Ь.Н., Jan Tryer R °

et al. — "J. Medical Chemistry", 1963, 6, р. 261 (прототип). (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ 1,2-ДИГИДРО-ЗН-1,4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНОВ путем восстановления соответствующего нитропроизводного с помощью редуцирующего агента с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, в качестве редуцирующего агента используют

Escherichia coli штамм BKMB 471, ВКИВ 835 или ВКМВ 870, культуру микроорганизмов суспендируют в буферном растворе или питательной среде, доводят рН до 7,0-8,0, добавляют нитропроизводное в количестве 0,3®

3 мг/100 мл суспензии и полученную смесь инкубируют в течение 4-6 ч.

1102811

Изобретение относится к микробиологической промышленности и касается получения биологически активных соединений.

Известен способ восстановленИй 5

1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепинов водородом в присутствии катализаторов (1 g.

Известен также способ получения аминопроизводных 1,2-дигидро-ЗН-1,4бенэдиазепин-2-онов путем восстановления соответствующего нитропроизводного с помощью редуцирующего агента с последующим выделением целевого продукта $2 ). 15

Однако известные способы не обеспечивают высокого выхода и чистоты целевого продукта (28-30%).

11ель изобретения - повышение выхода и чистоты целевого продукта. (Поставленная цель достигается тем. что согласно способу получения аминопроизводных 1,2-дигидро-ÇH-1,4бенздиазепин-2-онов путем восстановления соответствующего нитропроизводного с помощью редуцирующего агента с последующим выделением целевого про" дукта, в качестве редуцирующего аген-30 та используют Escherichia cali штамм

ВКИВ 471, ВК11В 835 или ВКМВ 870, культуру микроорганизмов суспендируют в буферном растворе или питательной среде, доводят рН до 7,0-8,0, добавляЗ5 ют нитропроизводное в количестве 0,33 мг/100 мл суспензии и полу-. ченную смесь инкубируют в течеУ ние 4-6 ч.

Пример 1. Культуру Escheri- 40

chia coli штамм ВКИВ 471 выращивают на питательном агаре в течение 18 ч при 37 С. Затем клетки смывают 0,8% о хлористого натрия. Центрифугируют при 7000 об,/мин в течение 15 мин. 45

Дважды промывают тем же раствором соли, добавляют 0,3 мг /100мл буфера в спирте 7-амино-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он. 50

Выход 61%.

УФ-спектр соединения характеризуется наличием полос поглощения с

240 и 360 нм (с моль см 1

4,42,3,39).

Найдено, %: С 71,38 Н 4,98

N 16,48

Вычислено, %: 71,71 5,18 16 8

Полученное микробиологическим способом вещество идентично продукту химического синтеза.

Пример 2. Процесс ведут аналогично примеру 1, но 7-нитро-1,2дигидро-ЗН-1,4-бенэдиаэепин-2-он добавляют в количестве 3 мг/100 мл буфера.

Выход продукта 56%, Выход аминопроиэводных 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиаэепин †2 †состав— ляет 55-65%.

Пример 3. Способ осуществляют аналогично примерам 1 и 2, но инкубацию 7-нитро-Т;2-дигидро-ЗН-1,4бенздиазегин-2-оня с клетками Е.cali

ВК11В 471 проводят в течение б ч. Аналогично получают и другие яминопроиэводные.

Пример 4. Способ осуществляют аналогично примеру 1 с использованием в качестве редуцирующего агента Е. coii штамм ВКМВ 835 и штамм

870.

Выходы соединений аналогичны приведенным выше.

Пример 5. Культуру F. со11.

ВКМВ 471 выращивают на питательном агаре в течение 18 ч при 37 С. 3атем переносят в колбы на 100 мл с 25 мл жидкой среды следующего состава: г/100 мл воды пелтон 0,6;

Мя2НРО 0,6; КН. PO 0,3; БяС 0,1, СаС5> 0,001, глюкоза 0,4 (рН 7,4) и выращивают при 200 об/мин 28 С в течение 14 -,. Зятем содержимое колб центрифугируют при 7000 об/мин, промывают 0,8% 11яС1 и вновь центрифугируют при тех же режимах. К полученным клеткам добавляют 0,3 мг/100 мл буфера или питательной среды в спирте 7-нитро-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензидиазепин-2-он и проводят инкубацию беэ встряхивания в течение 4 ч. Затем целевой продукт экстрагируют хлороформом Экстракт упаривают досуха при пониженном давлении. После очистки перекристаллизацией из спирта получают 7-амино-1,2-дигидро-ЗН1,4-бенэдиазепин-2-он.

Выход 73%.

В результа.те микробиологическсго способа получают 7-амино-1-2,-дигидро-ЗН-1,4-бенэдиазепин-2-он; 5- м— аминофенил-1,2-дигидро-ÇH-1,4-бенздиязепин-2-он; 5- и -аминофенил-1, 2дигидро-ЗН-1,4-бенэдиазепин-2-он;

7-метил-5-м -аминофенил-1,2-дигидроСоставитель С. Листвинова

Редактор Л. Пчелинская Техред H. Асталощ

Корректор А. Ильин

Заказ 4905/1б Тирам 522 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Уагород, ул. Проектная, 4

3 1102811 4

ЗН-1,4-бенэдиазепин-2-.он; 7-метил- Испольэование микробиологического 5- и -аминофенил-1, 2-дигидро-ЗН-1,4- способа получения аминопроиэводных бенз бенэдиаэепин-2-он и ряд других амино- диаэепиг-2-онов позволяет повысить выпроиэводных. ход целевого продукта и его чистот.