N-бензоилмоногидразиды малеиновой кислоты, проявляющие антиагрегантную активность против тромбоцитов

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„ l 121932

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСИОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ

9... !

"|ч

) яэъълайа4энмючэФОзй Фчяи

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

flPH ГННТ СССР (21) 3562066/04 (22) 10.03.83 (46) 30.02.92. Бюл. М 8 (71) Пермский государственный Фарма-. цевтический институт (72) Ю.С. Андрейчиков, В.О. Козьминых, Б.Я. Сыропятов, С.10. Солодников и В.П. Васильев (53) 547.583.6 (088.8) (54) N-БЕНЗОИЛМОНОГИДРАЗИДИ МАЛЕИНО ВОИ КИСЛОТЦ, ПРОЯВЛЯЮЦИЕ АНТИАГРЕ"

ГАТНУ30 АКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ТРОМБОЦИТОВ.

Изобретение относится к N-бензоилмоногидразидам малеиновой кислоты общей Формулы Т

C03HNHCOCH= СНСООН

8 где R — Н или Br, проявляющим антиагрегатную активность против тромбоцитов, что позволяет предполагать возможность их применения в медицине.

Ближайшим аналогом по структуре, проявляющим антиагрегатную активность против тромбоцитов, является литиевая соль N-дифенилметилиденмоногидразида малеиновой кислоты Формулы

=ММНСОСН-CHCOOl 1 полученная при взаимодействии N-диФенилметилиденмоногидра зида малеино(51) С 07 С 243/30, А á1 K 31/165

2 (57) И-Бензоилмоногидразиды малеино..вой кислоты общей Формулы

СОИНХНСОСН=СНСООН

В где R — Н или Вг, проявляющие антиагрегатную активность против тромбоцитов. вой кислоты с эквимолярным количест-вом гидроокиси лития в спирте при о

70-75 С в течение 1-2 мин.

Предлагаемые N-бензоилмоногидра" аиды малеиновой кислоты Формулы I проявляющие антиагрегатную активность против тромбоцитов, получают при взаимодействии гидразидов бензойной или о-бромбензойной кислоты с эквимолярными количествами малеинового ангидрида в среде этилацетата при комнатной температуре в течение 5060 мин по схеме ЬЛ

Г0 C соМнян,+ 0 0,„— „ а а тп

3-"C0NHNHC0CH=С1ЕООИ

1121932

Соединения формулы I представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в воде, спирте, диметилсульфоксиде и не растворимые в гексане.

Пример 1. N-Бензоилмоногидразид малеиновой кислоты (Ia, R-Н).

l(раствору 9 81 г (О 1 моль) малеинового ангидрида в 100 мл этилацетата добавляют при интенсивном, ! перемешивании раствор 13,62 г (0,1 моль) гидразида бензойной кислоты в 400 мл этилацетата при комнатной температуре, выдерживают 1 ч, этилацетат испаряют и остаток перекристаллизовывают из спирта. Получают 22,5 г (96,14) кристаллического продукта, т.пл. 182-183 С (разл.).

Найдено,4: N 11,90; С 56,52;

Н 4,34.

С н H lo N 0)..

Вычислено,1: N 11,96; С 56,41;

Н 4,30.

Пример 2. N-о-бромбензоилмоногидразид малеиновой кислоты (Тб, R=Br).

К раствору 9,81 r (0,1 моль) малеинового ангидрида в 100 мл этилацетата добавляют при интенсивном . перемешивании раствор 21,5 г (0,1 моль)1 гидразида о-бромбензойной кислоты в 400 мл этйлацетата при комнатной температуре, выдерживают 1 ч, этилацетат испаряют и остаток перекристаллизовывают из спирта. Получают

30,6 г (97,7Ф) кристаллического про- дукта, т.пл. 169-170 С.

Найдено,4: N 8,86; Br 25,57;

С 42,11; Н 2,84.

С и HgBrN20q.

Вычислено,3: N 8,95; Вг 25,52;

С 42,20; Н 2,90.

Строение полученных веществ доказано также данными,ИК- и ПИР-спектроскопии, В ИК-спектрах соединений формулы I присутствуют полосы поглощения при 1710-1704 см, обусловленные валентными колебаниями карбонияа карбоксильной группы, полосы при

1668-1652 см, соответствующие колебаниям амидных карбонилов, и полосы при 3220-3200 и 3075-3045 см, соответствующие колебаниям NH- u

СН-групп.

В ПИР-спектре соединения формулы

Хб, снятом в растворе дейтерированного диметилсульфоксида, присутствует синглет двух протонов двух СНгрупп при 6,43 м.д., мультиплет че-

5 тырех протонов фенильного радикала и двух протонов ИН-групп с центром около 7,58 м.д,, а также синглет протона ОН-группы при 10,67 м.д.

Для определения антиагрегатной активности против тромбоцитов агрегацию тромбоцитов плазмы собак, вызванную АДФ (0,05 мг/мл), исследовали фотометрическим методом Борна и оценивали в процентах падения оптической плотности плазмы.

Острую токсичность определяли на белых мышах при внутривенном введении.

Из приведенных в таблице данных

20 видно, что соединения формулы Х проявляют высокую антиагрегатную активность, превышающую активность известного аналога по структуре .(под действием соединений ?а и I6 агре25 гация снижается на 32,9 и 23,83 со-. ответственно, а под влиянием аналога по структуре на 21,34).

Хотя полученные соединения более токсичны, чем аналог по структуре, 30 более высокая антиагрегатная активность делает их использование предпочтительным;

ИспытуеЗ5 мое соединение

ЛД о, мг/кг

Доза, Агрегация мг/кг тромбоцитов при дозе 0,1

ЛДыо

40 Ia

270 27 52, 142, 92

83 8,3 61,2У ° 55

Хб

Аналог по структуре

Хлорид натрия (контроль) 770 77 63,7Ц,31

0,9 85,0+0,01

Таким образом, полученные соединения проявляют высокую антиагрегатную активность против тромбоцитов, превышающую активность аналога по структуре, s значительно меньших дозах.

Они могут найти применение в медици не в качестве лекаоственных средств для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний.