Способ получения производных 1-бензил-1,2,3,6- тетрагидропиридина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Способ получения производных 1-бенз ил-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы I 5 где R: вoдopoд или-С - С,-алкильный радикал, одЧн из R2, R 3,4.5 и R галоид, С алкил, €4 алкокси, гидроксил , нитро,, циано, карбоксамидр, С,.Д алкокси карбонил, С -с алканоиламино , или С.,- алкил сульфонамидо ; другой из 2 , 4 5 6 водород или галоид, гидроксил, нйтро , с.,- алкил или С алкокси а остальные из заместителей R., ,4 5 , водород, причем бензольное кольцо А является отличным от 2-хлорфенильного радикала, когда R - водород, или их фармацевтически приемлег 1х солей, отличающийся тем, что 1,2,3,6 - тетрагидрапиридин формулы 11 f Q Wi RI i где имеет указанные значения/ подвергают реакции с бензилгалогенидом формулы 111 где атоМ хлора,- брома или иода; 2/ .sf 4 RS и Я|, бензольного кольца В имеют указанные для кольца А значения, . за исклю1чением , что когда кольцо А шлеет гидроксил, то кольцо В имеСО ет С - алканоилокси в том а же по.доженч, и целевой продукт выделяют в виде ьо .основания или в виде соли. 4;ib Приоритет по признакам: 12.04.78 при ft-,- водород, R2г ь 00 4, 5 Ь галоид -алкил,Ц-С4шкокси , гидроксил, нитро,циано, -арбоксамиде, алканоиламино. 12.03..79 при С -С -алкильный ради кал, R, R-, R, R, V- Ci - Сц-алкокси/карбонил - Cf- Сцалкил сульфона мщю ,,.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТМЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н пдткнту оТ 2-хлорфенильного радикала, когда

R - -водород, или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю ц и и с я тем, что 1,2,3,6 - тетрагидропиридин Формулы II Цвн к, Ф" где Rq имеет указанные значения, I подвергают реакции с бензилгалогенидом формулы ZIi 16 5 где )Ь - атом хлора; брома или иода

R2, Rg, 1л4, g и )л6 бенэольного ° кольца В имеют указанные для кольца A значения, за исклю чением, что когда кольцо A имеет гидроксил, то кольцо В имеет С вЂ” С вЂ” алканоилокси в том

1 4 же положении, и целевой продукт выделяют в виде .основания или в виде соли.

Приоритет по признакам:

12.04.78 при К; водород, R2, R, 4ю р ю 6 галоид С -С -алкил, г>-с4 ллкокои, гидроксил, нитро, циано, аарбоксамидо, С.,- С - алканоиламино. 12.03..79 при R<- С -С4-алкильный ради- фв кал R R К» R Ъ4 — С вЂ” С» -алкокси/карбонил С1 — С» — алкил сульфонаf ,мидо, ) ж — Сн R„

Ri R2 33

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 2752351/23-04 (22) 12.04.79 (31) 14323/78, 7908570 (32) 12 ° 04.78, 12. 03.79 (33.). Великобритания (46 ) 15. 08. 83. Бюл. Р 30 (72) Стюарт Деннет )лилз (Великобритания) (71) Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Великобритания) (53) 547.822.1.07(088.8) (56) 1. Патент СНА Р 3960880, кл. С 07 Р 211/68, опублик. 1976. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11РОИЗВОДНЫХ

1-БЕНЗИЛ-1,2, 3,6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИЦЬ

ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕИЛЕИБХ

СОЛЕЙ (57) Способ получения производных

1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы б 5 где 11-водород илн .С„- С вЂ” алкильный радикал, ОДМн из R2i R>, R4,R и Р 6 галоидр

С„- С4алкил, С„- С4 алкокси, гидроксил, нитро,циано, карбоксамидо, 1С.,- Сл 3 алкохси карбонил, С, С алканоиламино или С вЂ” С вЂ” алкил— ! 1 4 сульфонамидо; ойHÇR2,RRR5 водород или галоид, гидроксил, ййтро, С1- С4- алкнл или С1- С алкокси) а остальные из заместителей R, R>, R 4, R > и R6 водород, причем бензольное кольцо A является отличным

„„SU„„103 A

З(я) С 07 П 211/70, // А 61 К 31/44, фф

СР

М

Cb

ЬР

4ь

ОО

1036248

Изобретение относится к способу получения новых 1-.бензил-1,2.р3,6тетрагидропиридиновых производных общей формулы

-сн, 3, (я)

R l 12 3

30 ний общей формулы

35

3g

О где R>- алкил С -,а и др, Й вЂ” водород, которде являются промежуточными продуктами для получения производных тетрагидропиридил-4-хроманола-S

45 обладающих антигипертензивной активностью

Способ заключается во взаимодействии соответствующего производного пиридила с соединением общей формулы

3 — СН

2 где В - галоид, 55 в органическом растворителе при температуре кипения 1 g.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа 60 получения новых соединений, обладающих способностью тормозить агрегирование кровяных пластинок.

Поставленная цель достигается способом, который заключается во вза-g5

1 где й1 -водород или C„- Сд — алкильный. радикал, В, галоид С вЂ” С - алкил С вЂ” С -алкок1. 4 1 4 си, гидроксил, нитро,циано, карбоксамидо, С.1- С+-. алкокси 1карбонил, С вЂ” С -алкннойламино или С - С - ал

+ 1 + килсульфонамидо,радикал; другой из К2, R R R и R6-водород, или галоид, гидроксил, нит- 20

po, C - C@- алкил или .С„- С -алкокси,: а остальные из Rt Вз, РO 85и R6 водород, причем бензольное кольцо A является иным, чем 2-хлорфенил-, кагда В„- водород, ..которые обладают бйологической актив-, ностью, а именно тормозят .агрегирование кровяных пластинок.

Известен способ получения соединеимодействии 1,2,3,6-тетрагидропири» дина формулы

3Н

Р,1

«где Й имеет указанные значения с бенз:илгалогенидом Формулыгде Hal - галоид, Радикалы R 2, R З, R

А, за исключением, что когда кольцо

Л имеет гидроксильный радикал, кольцо В имеет радикал С1 — C4 алканоилокси в том же положений и целевой продукт выделяют в вИПе основания или в виде фармацевтичес ки приемлемой соли.

Способ осуществляют в присутствии основания, например гидроокиси или карбоната щелочного .металла, например.гидроокиси или карбоната натрия или калия. Можно использовать избыток тетрагидропиридина формулы Il. Процесс предпочтительно проводится в подходящем растворителе или разбавителе, например С вЂ” С алканоле, таком как этанол или про1 пан-2-ол, при 20-120 С.

Пример 1. 1,2,3,6-Тетрагидропиридин .: (5,0 г) добавляют н смеси

Е-цианбензилбромида(11,8 r ) и карбоната калия. (9,16 г ) в этаноле (80 мл) Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 2,5 ч, охлаждают и упаривают. Далее добавляют воду (120 мл) к,остатку и получаемую маслянистую смесь экстрагируют эфиром (3x50 мл ).

Объединенные экстракты промывают водой, сушат (М д S 04) и упаривают. . Маслянистый остаток растэоряют в толуоле (20 мл.), обрабатывают раствор, который образуется небольшим избытком метанольного хлористого водорода. Смесь упаривают и оставшийся твердый остаток растирают с ацетоном, собирают фильтрованием и перекристаллизовывают иэ смеси этанола и этилацетата, давая 1-(2-цианбензил )-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохдорид в виде бесцветных игл .(7,1 г ),т.пл. 219-221 С.

Пример 2-6. Аналогично примеру 1, но применяя при этом подходящий замещенный бензилхлорид Или бромид формулы III получают сое динения формулы 1, с выходом 60-80% в виде гидрохлоридных солей (табл.1).

1036248

Пример 7. М-Вромсукцинимип„ (60 r) добавляют порциями 40 мин к раствору 4-ацетокситолуола (50,0 г) и 2,2 -азобис-2-метилпропионитрила (10 мг) в четыреххлористом углероде (300 мл), который нагревают с обратным холодильником и освещают мощной вольфрамовой лампой (275 Вт).

Нагревание и освещение продолжают

80 мин после завершения добавления.

Смесь затем охлаждают и фильтруют. ; 10

Твердый остаток промывают четыреххлористым углеродом (100 мл) и объединенный фильтрат и промывные воды упаривают, давая 4-ацетоксибензилбромид в виде сиропообразного твер- 15 дого вещества, которое растворяют без дальнейшей очистки в этаноле (300 мл). Затем к раствору добав-. ляют 1,2,3,6-тетрагидропиридин (83,0 r) в течение 10 мин. Далее смесь оставляют при 20-25 С на

16 ч. К полученному остатку добавляют воду (300 мл) и смесь подкисляют до рН 2 разбавленной соляной

I кислОтОй г экстрагируют эфиром (2x 5 х100 Мл) а экстракты удаляют. Водную фазу подщелачивают до. рН 9 (раствором гидроокиси натрия ) и экстрагируют эфиром (Зх100 мл). Экстракты промывают водой (2х50 мл), сушат (%95 С ) и упаривают, Полученный остаток фильтруют и фильтрат подкисляют до рН 2 эфирным хлористым водородом.

Таким образом, получают 1-(4-оксибензил)-1,2,3,6-тетрагидропиридингидрохлорид, который перекристаллизовывают из метанол — этил ацетата. получая чистое вещество (34,6 r), т.пл. 234-236 С.

Пример ы 8-9.Аналогично примеру 1, но исходя из соответствую- 40 щего бензилбромида, получают с 6580Ъ-ным выходо л хлоргидрат 1-(3,4дихлорбензил )-1,2,3,6-тетрагидропиридин (пример 8), т.пл. 247-250 С, после перекристаллизации из смеси 45 изопропанол- эфир, и хлоргидрат 1(3,5-дихлорбензил )-1,2,3,6-тетрагидропиридин (пример 9), т.пл. 231234 С,после перекристаллизации.из о смеси метанол-этил ацетата.

Пример 10. Аналогично примеру 1, но исходя из 4-цианобензилбромида 19,5 r и 1,2-,3,6 — тетрагидропиридина (8,3 r), получают 1(4-цианбензил)-1,2,3,6,-тетрагидропиридин гидрохлорид (12,0 r), т.пл.

259-261 С, после перекристаллизации из смеси этанола, метанола и ацето. на.

Пример 11. 4 Ацетоксибензил . бромид (3r) и пиридин (2,2 г) нагре- 60 вают в ацетоне (25 мл) с обратным холодильником 3 ч. Раствор удаляют декантированием и остаток растирают в порошок с диоксаном, давая 4-(аце-, тобензил)пиридиний-бромид в виде гигроскопического твердого вещества (5,1 r). Это твердое вещество растворяют в этаноле (60 мл ) и обрабатывают боргидридом натрия (2,95 г) . Полученную в результате смесь перемешивают 24 ч при 25 С и затем концентрируют до небольшого объема в вакууме. Остаток разбавляют водой (50 мл) подкисляют до рН 2,2 соляной кислотой и перемешивают 20 мин, 5% вес /

/объем раствора карбоната натрия добавляют до рН 8 и осаждавшееся твердое вещество софирают фильтрацией и перемешивают с ацетоном.

Полученный раствор разделяют фильтрованием и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой, давая осадок 1 -(4-оксибензил )-1,2,3, 6-тетрагидропиридин гидрохлорида (0,4 г)т.пл. 234-236 С.

П р и м е. р н 12-36. Аналогично примеру 1, но используя соответствующий замещенный бензилхлорид или бро " мид, получают соединения в виде их хлоргидратных солей (см. табл.2}, Пример 37. Аналогично примеру 1 получают 1-(2 9-дихлорбензил

1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид с 16Ъ-ным выходом, т.пл. 175179 С (перекристаллизуют из изопропанол/эфира).

Пример 38. Аналогично примеру 1, но используя 2-метил-1,2,3,6- тетрагидропиридин и 4-ацетоксибензилбромид, получают в виде свободного основания 1-(4-оксибензил )-2-метил1,2,3,6-тетрагидропиридин(т.пл. 109112 С), исключая обработку эфирным раствором хлористого водорода, но обрабатывая остаток в виде масла петролейным эфиром (т.кип. 60-80 С) .

Ацетоксибензилбромид получают способом примера 7.

Пример ы 39-49. Аналогично примеру 1, но используя соответствующий бензилхлорид или бромид, получают следующие соединения формулы(1 ) с выходом 30-60% в виде их солей хлористоводородной KHcJIoTH (см.табл.3), Соединения формулы (1 ) облйдают свойством ингибирования агрегирования кровяных пластинок ° Данное свойство может быть продемонстрировано

"ин виво" с,использованием стандартных испытаний на лабораторных животных, например с помор ью следующего. опыта на кроликах.

Берут пробы крови с помощью стандартного приема открытого кровотечения из центральной ушной артерии кроликов в количестве 3,8 вес(, объем раствора тринатрий цитрата в .качестве коагулянта, -а затем цент-! рифугируют сначала при 150 r, а затем при .1000 r для приготовления фракций плазмы богатых и бедных пластинками, которые используются для калибровки прибора для измерения пропускания

1036248

Т аблица1

Температура плавления, С

4-Метил

2 Фтор изо-Рг ОН/Е t OAc изо-РгОН/Et ОАс

EtOH/Ме2СО иэо-РгОН/EtOAc

232-233 179-180

178-181

203-204

2-Нитро

4-Метокси

EtOH/МеяСО

3-Метил

191-192

Таблица 2

При- Заместитель(ли) мер на бензольном кольце A, Растворитель (ли) перекристаллизации

Выход, Ъ

Температура плавления, С

ЕВОН/ИеОН/Е+20

ECOH/МеОН/Е t OAc

ЕВОН/Е1ОАс изо-РгОН/Et изо-РгОН/EtOAc

МеОН/EtOAc

EtOH/Ме2СО Примечание а

3-Бром-4-хлор 34

12

245-246

249-251

52

53

3,4-Дибром

4-Бром

4-Нитро

14

16

17

18

1 9

241-243

207-210

240«242

4-Хлор

2-Фтор-4-хлор 56

206-209

196 201

2-Бром 46

2-Хлор-(R, -метил)56

Масло света и,. таким образом, количества агрегирования пластинок. Затем опре- деляют степень агрегирования пластин, нок после добавления аденозин-5-grae.фосфата (АДФ, конечная концентрация

0,5,1,0,2,0,4,0 или 8,0 мкМ ),к фрфкции плазмы богатой пластинками, и значение максимального агрегирования в ответ на каждую концентрацию АДФ регистрируют. Кроликам затем орально дают определенные дозы соединения формулы (1 ) и пробы артериальной кро- ви берут с некоторыми интервалами после введения дозы соединения Приготавливают фракцию плазмы, богатую пластинками, добавляют АДФ, как опи- 15 сывалось выше, и оценивают степень агрегирования пластинок и мерением пропускания .света пробы. Данную величину сравнивают с величиной, полученной от того же самого кролика .. yp до введения препарата, и таким образом достигают измерение степени ингибирования агрегирования пластинок. крови, вызванного АДФ. Например, соединение 1-(4-метилбензил )-1,2,3,6- 5 тетрагидропиридин показывает 62%-ое ингибирование агрегирования кровяных: пластинок, вызванного АДФ, через 2 ч после введения препарата орально (в виде его гидрохлорида ) в дозе

100 мг/кг.

Пример, Заместитель у бензольного кольца A

Оьычно соединения формулы(?) дают значительное ингибирование агрегирования пластинок в указанном испытании при оральных дозах 100 мг/кг или менее и без каких-либо признаков черезмерной токсичности в активной дозе.

Соединения, которые ингибируют агрегирование кровяных пластинок, например . ацетилсалициловая кислота и тиклопидин, используют при лечении или профилактике тромбозов или заболеваний, связанных с закупоркой сосудов, и предполагается, что соединения формулы (1} могут использо . ваться в основном аналогичным способом и для тех же самых клинических целей.

При использовании для торможения агрегирования кровяных пластинок у теплокровных животных, включая человека, могут назначаться сое« динения формулы (I ) с дневной оральной дозой -в интервале 1-30 мг/кг, и предпочтительно в пределах

1-10 мг/кг, или эквивалентное количество его фармацевтически.лриемлемой соли. Для людей эти дозы эквивалентны суточным оральным дозам приблизительно 0,07-2,1- и 0,07-0,7 г. соответственно, или эквивалентному количеству фармацевтически приемлемой соли.

Растворители перекристалли-. зации

1036248 должеиие табл. 2.

Л

l 1

2-Хлор-4-фтор . 49 203-210

138-142

186-188

2-Метокс и 21

230-235 246-.252

187-189

62

23

;24 25 иэо-РгОН

2, 6-Дихлор

2-Хлор-4-бром

2,5-Диметил

2,6-Дифтор

52 186-189

ЗД 211-.213

14 240-243

43 140-142

Свободное основание

2-Метил

2,4-Дифтор

3-Метил-4-хлор

3-Окси-4-хлор+

Et0H/Et0Ac

Примечание в изо-Р ОН изо-РгОН

2-Хлор-4-нитро 30

2-Окси-3-хлор" 32

19?-199

169-172

« Р

"«Исходные вещества для примеров 25,34 и 36 представляют собой 2,6-диацетоксибенэилбромид, 3-ацетокси-4-хлорбензил-бромид и 2-ацетокси-3-хлорбенэилбромид соответственно.

П р и м е ч а н и е : а. Выделяют в виде свободного основания, имеющего удовлетворительный ЯМР/100 Мна,И -ЗИ50/: б 1,05 дуплет, ЗН, 3,65 (дуплет

28), 5,61 (мультиплет,28 ), 7,35(мультиплет,4I), Исмодное вещество: 2-,метил1,2,3,6-тетрагидропиридин. в. очищенное в виде свободного основания сублимацией.

Табл ица 3

Температура Растворитель(ли) плавления, перекристаллиэации ,С

При" мер

Заместитель(ли) на бензольном кольце A

221-223

Масло"

2,5-Дихлор

2-Окси +.39

41

42

43

44

46

27

28

29

, 30

31

32

33

2,3-Дихлор

3-Хлор, 4-мет ил

3-Хлор-4-бром

2,6-Диокси+

4-Метил-сульфонамидо

4-СО Ме

4-Фтор

3-Метил-4-окси+

З Метокси-.4-окси

Ф

2-Хлор-4-окси

2,5-Диокси+

3-Окси

26

22 . 19

1 98-201

174-126

191-193

220-233

187-188

224-226

220-221

192-194

188-189

204-205

194-200

144-146

Е ОН/Ме СО

Ne.CO.Et. изо-РгОН/ЕСОАс

ИеОН/Е ОАс

20-HCR.E40H

EtOH/Ие СО

Et08/EtOAc изо-РгОН/Et

EtOH/Et ОАс

МеОН/Е Е ОАс

ИеОН/Et 20 изо-РгОН/Е t OAc

Et OH/Ие2СО изо-.Рг ОН

EtOH

ЕВОН/Me CO

Et0H/Ме2СО изо-PrОН/МеОН/Et@.10

1036248

Продолжение табл 3

4-Аце тамидо е

Ме СО

164-165 (свободное основание)

196-198

2-Карбоксамидо

Ме СО/Et 2 О

O Составитель Н..Анищенко

Редактор М. Келемеш Техред,М.Надь КорректорВ. Вутяга

«Ь

Заказ 5866/63 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, й35, Раувжкая наб., д..4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Исходными продуктами являются соответствующие ацетоксибензилбромиды (например 3-метил-4-ацетоксибензилбромид для примера 36), полученные бромированием соответствующих ацетокситолуолов по методике получения

- 4-ацетоксибензилбромида примера 7.

Полученный в виде масла, z .êèï. 100 С (0,15 мм рт.ст.)! микроанализ.

Найдено,Ф: С 76,5, H 8,2 N 7,5

Вычислено,%> С 76,2) Н 7,9, и 7,4:, ЯМР/100 MHg вд6-ДМ 5 0 относительно к ТМВ в виде внутреннего стандарта б частей на миллион, 3,6 (2Н, синглет ), 4:,,72(2Н квинтет ), 6,32(1Н,дуплет), 6,55(2Н, дуплет).