Способ получения 1,4-бис/хлоркарбонил/пиперазина

Авторы патента:

C07D295/16 - с ацилированными атомами азота кольца

Способ получения 1,4-бис(хлоркарбонил)пиперазина взаимодействием пиперазингексагидрата с фосгеном в среде хлористого метилена и воды при пониженной температуре с добавлением в реакционную массу кальцинированной соды, отличающийся тем, что, с целью повышения качества и увеличения выхода целевого продукта, к раствору фосгена в хлористом метилене добавляют водный раствор пиперазингексагидрата и кальцинированной соды при температуре (-7)-(-20)^oС.

Изобретение относится к получению производных пиперазина, а именно к усовершенствованному способу получения 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазина, который является важным полупродуктом в синтезе лекарственного препарата ультрапролонгированного действия сульфалена. Наиболее близким к описываемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазина, который заключается в том, что к раствору пиперазингексагидрата и кальцинированной соды в воде и хлористом метилене добавляют фосген при температуре (-2)-(-5)^oC и давлении 10-50 мм рт.ст. со скоростью 40 кг/ч [1] Выход целевого продукта 89,44% от теории, содержание основного вещества 90% Недостатком данного способа является низкое качество целевого продукта и сравнительно низкий выход. Это объясняется тем, что уменьшение скорости загрузки и даже незначительное повышение температуры влекут за собой образование полимера из-за постоянного контакта избытка пиперазингексагидрата с 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазином, что затрудняет фильтрацию, снижает выход и ухудшает качество целевого продукта. Кроме того, фосген приливают в водный раствор, что вызывает гидролиз (при 0^oC в 100 г воды за 20 с гидролизуется 1 г фосгена), поэтому для реакции берут его 54,4%-ный избыток. При добавлении и же кальцинированной соды возможно образование "корки" на стенках реактора, что изменяет соотношение реагентов в реакционной массе. Целью изобретения является повышение качества и увеличение выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается описываемым способом получения 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазина, который заключается в том, к раствору фосгена в хлористом метилене добавляют водный раствор пиперазингексагидрата и кальцинированной соды при температуре (-7) (-20)^oC. В раствор 155,23 кг фосгена в 1862 кг (1400 л) хлористого метилена сливают раствор, приготовленный из 780 л воды, 126,0 кг пиперазингексагидрата и 153 кг кальцинированной соды, т.е. всего 1059 кг, время слива 0,5-3 ч. Скорость слива раствора пиперазингексагидрата зависит от интенсивности охлаждения и равна 2118-353 кг/ч. Пример 1. В реактор загружают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -15^oC и добавляют 190 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена. После 15 мин перемешивания из мерника приливают водный раствор пиперазингексагидрата и кальцинированной соды, приготовленный из 780 л воды, 126 кг (123,48 кг 100%) пиперазингексагидрата и 153 кг кальцинированной соды, со скоростью 2118 кг/ч. Время добавления 30 мин, температура -10^oC. По окончании добавления реакционную массу выдерживают 15 мин, замеряют рН и осторожно, со скоростью 1^oС в 4 мин, нагревают до 20^oC, отстаивает 15 мин и делят слои. Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л хлористого метилена сливают в канализацию. Хлористо-метиленовый слой раствор 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазина отправляют на отгонку от хлористого метилена до прекращения погона. Сухой 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазин выгружают в полиэтиленовые мешки. Получают 138,1 кг (128,26 кг 100%) целевого продукта. Выход 95,6% от теории, считая на пиперазингексагидрат. Качество, содержание 98,6; примеси 0,5. Пример 2. В реактор помещают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -15^oC и добавляют 190 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена. После 15 мин перемешивания из мерника добавляют водный раствор пиперазингексагидрата и кальцинированной соды, приготовленный из 780 л воды, 126 кг (123,48 кг 100%) пиперазингексагидрата и 153 кг кальцинированной соды, со скоростью 1200 кг/ч. Время добавления 1,2 ч, температура -12^oC. Затем реакционную массу выдерживают 15 мин, замеряют рН и осторожно со скоростью 1^oC в 4 мин нагревают до 20^oC, отстаивают 15 мин и делят слои. Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л хлористого метилена сливают в канализацию. Хлористо-метиленовый слой раствор 1,4-бис-(хлоркарбонил) пиперазина отправляют на отгонку от хлористого метилена. Отгонку ведут до прекращения погона. Сухой 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазин выгружают в полиэтиленовые мешки. Получают 134,9 кг (127,2 кг 100%). Выход 95,4% Качество, содержание 98,5; примеси 0,7. Пример 3. В реактор помещают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -20^oC и приливают из мерника 109 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена. В другой реактор загружают 780 л воды, 126 кг (123,48 100%) пиперазингексагидрата, перемешивают 30 мин до полного растворения при температуре 18-25^oC и при этой же температуре загружают 153 кг кальцинированной соды. Перемешивают 15 мин до полного растворения и передают в мерник. Из этого мерника водный раствор соды и пиперазина приливают в охлажденный до -20^oC раствор фосгена в хлористом метилене со скоростью 353 кг/ч, время слива 3 ч. Температура -20^oC. По окончании реакционную массу выдерживают 15 мин, замеряют рН и осторожно со скоростью 3^oC в 1 мин нагревают до 20^oC, отстаивают 15 мин и делят слои Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л хлористого метилена сливают в канализацию. От хлористого метиленового слоя-раствора 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазина отгоняют досуха хлористый метилен. Получают 137,2 кг (128,28 кг 100%) целевого продукта. Выход 95,6% Качество, содержание 98,6; примеси 0,5. Пример 4. В реактор помещают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -7^oC и приливают из мерника 109 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена. В другой реактор загружают 780 л воды, 126 кг (123,48 кг 100%) пиперазингексагидрата, перемешивают 30 мин до полного растворения при температуре 18-25^oC и загружают при этой температуре 153 кг кальцинированной соды, перемешивают до полного растворения и передают в мерник. Из него водный раствор соды и пиперазина сливают в охлажденный до -7^oC раствор фосгена в хлористом метилене. Время слива 30 мин. Температура во время слива -7^oC. По окончании слива реакционную массу выдерживают при температуре -7^oC в течение 15 мин, замеряют рН и нагревают до 20^oC со скоростью 1^oC в 2 мин, останавливают мешалку и отстаивают 20 мин, после чего делят слои. Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л хлористого метилена сливают в канализацию. Хлористо-метиленовый слой раствор 1,4-бис-(хлоркарбонил) пиперазина отправляют на отгонку от хлористого метилена. Отгонку ведут при атмосферном давлении и температуре в массе 45-70^oC до прекращения погона. Пары хлористого метилена после охлаждения в холодильнике собирают в сборник и используют на загрузку вместо свежего хлористого метилен. Сухой 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазин выгружают в полиэтиленовые мешки. Получают 138,1 кг (128,26 кг 100%) целевого продукта. Выход 95,6% от теории, считая на пиперазингексагидрат. Качество, содержание 98,6; примеси 0,5. Пример 5. В реактор помещают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -20^oС и приливают из мерника 109 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена. В другой реактор загружают 780 л воды, 126 кг (123,48 кг 100%) пиперазингексагидрата, перемешивают 30 мин до полного растворения при температуре 18-25^oC и при этой же температуре загружают 153 кг кальцинированной соды, перемешивают 15 мин до полного растворения и передают в мерник. Из этого мерника водный раствор соды и пиперазина сливают в охлажденный до -20^oC раствор фосгена в хлористом метилене, время слива 3 ч, температура -20^oC. По окончании слива реакционную массу выдерживают при -20^oC 15 мин и нагревают до +20^oC со скоростью 1^oC в течение 3 мин, останавливают мешалку и отстаивают 20 мин, после чего делят слои. Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л хлористого метилена сливают в канализацию. От хлористо-метиленового слоя раствора 1,4-бис(хлоркабонил) пиперазина отгоняют досуха хлористый метилен. Хлористый метилен-отгон используют на последующих загрузках. Получают 137,2 (128,28 кг 100%) целевого продукта, выход составляет 95,6% Качество, содержание 98,6; примеси 0,5. Пример 6. В реактор помещают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -7,0^oC и приливают из мерника 109 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена. В другой реактор загружают 780 л воды, 126 кг (123,48 100%) пиперазингексагидрата, перемешивают 30 мин при температуре 18-25^oC и при этой же температуре загружают 153 кг кальцинированной соды, перемешивают 15 мин до полного растворения и передают в мерник. Из этого мерника водный раствор соды и пиперазина сливают в охлажденный до -7,0^oC раствор фосгена. Время слива 30 мин. Температура слива -7^oC. По окончании слива реакционную массу выдерживают при температуре -7^oC 15 мин и нагревают до +20^oC со скоростью 1^oC в 4 мин, останавливают мешалку, отстаивают 15 мин и делят слои. Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л хлористого метилена сливают в канализацию. От хлористо-метиленового слоя раствора 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазина отгоняют досуха хлористый метилен, хлористый метилен-отгон используют на последующих загрузках. Целевой продукт выгружают в барабаны. Получают 134,9 кг (127,2 кг 100%). Выход 95,4% от теории. Качество, содержание основного вещества 98,2; примеси 0,7 Пример 7. В реактор помещают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -10^oC и приливают из мерника 109 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена. В другой реактор загружают 780 л воды, 126 кг (123,48 кг 100%) пиперазингексагидрата, перемешивают 30 мин до полного растворения при температуре 18-25^oC и загружают при этой температуре 153 кг кальцинированной соды, перемешивают до полного растворения и передают в мерник. Из него водный раствор соды и пиперазингексагидрата в охлажденный до -7^oС раствор фосгена в хлористом метилене приливают со скоростью 530 кг/ч. Время слива 2 ч. Температура слива 0^oC. По окончании слива реакционную массу выдерживают при температуре 0^oC 15 мин и нагревают до 20^oC cо скоростью 1^oC в 3 мин. Останавливают мешалку и отстаивают 15 мин, после чего делят слои. Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л метилена хлористого сливают в канализацию. Хлористо-метиленовый слой раствор 1,4-бис-(хлоркарбонил) пиперазина отправляют на отгонку хлористого метилена. Отгонку ведут при 45-70^oC в массе до прекращения погона. Получают 138,0 кг (128,1 кг 100%) целевого продукта, выход 95,5% Качество, содержание 98,2; примеси 0,5. Пример 8. В реактор добавляют 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -10^oC и приливают из мерника 109 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена. В другой реактор загружают 780 л воды, 126 кг (123,48 кг 100%) пиперазингексагидрата, перемешивают 30 мин до полного растворения при температуре 18-25^oC и загружают при этой температуре 153 кг кальцинированной соды, перемешивают до полного растворения и передают в мерник. Из него водный раствор соды и пиперазингексагидрата в охлажденный до -7^oC раствор фосгена в хлористом метилене сливают со скоростью 351 кг/ч. Время добавления 3 ч. Температура слива 4^oC. По окончании слива реакционную массу выдерживают при температуре 4^oC 15 мин и нагревают до 20^oC со скоростью 1^oC в 3 мин. Останавливают мешалку и отстаивают 15 мин, после чего делят слои. Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л метилена хлористого сливают в канализацию. Хлористо-метиленовый слой раствор 1,4-бис-(хлоркарбонил) пиперазина отправляют на отгонку хлористого метилена. Отгонку ведут при 45-70^oC в массе до прекращения погона. Получают 138,0 кг (128,1 кг 100%) целевого продукта. Выход 95,5% Качество, содержание 98,2, примеси 0,5. Остальные примеры представлены в таблице. Предложенный способ позволяет получить целевой продукт с высоким выходом и улучшенным качеством. Кроме того, в данном процессе исключается возможность образования "корки" в аппарате, а также постепенное прибавление водного раствора пиперазингексагидрата к раствору фосгена способствует быстрой и полной их реакции, исключая присутствие пиперазингексагидрата в водном слое, что до минимума снижает возможность контакта его с 1,4-бис-(карбонил)пиперазином и образования полимеров. Предложенный способ позволяет также снизить избыток фосгена с 54,4 до 23,4% а избыток соды с 58 до 36% по сравнению со стехиометрией.

Формула изобретения

РИСУНКИ

Рисунок 1

Способ получения производных пирроло/3,4-в/пиразина или их солей // 507240

Способ получения ацилоксиалкил- гетероциклических соединений // 373947

Способ получения производных пиперазина // 346870

Способ получения 1-метил-4-диэтилкарбамилпиперазинасолей // 185926

Способ получения l,4-биc-(n,n'-диэtилehфocфopamид)- пкперазиназаявлено 4 декабря 1962 г. за л» 807237/31-16 в комитет по делам изобретенлй и открытий при совете министров сссропубликовано в «бюллетене пзобретсннп и товарных знаков» к° 21 за 1963 г. // 158278

Замещенные анилиды, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2233269

Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот // 2014331

Способ получения @ -/(2 @ )-3-меркапто-2-метил-пропионил/- @ -пролина // 1165233

Способ получения аминобромида,аминоиоридиниодида цинка или аминоиодида,пиридинбромида или пиридинтиоцианата кадмия // 1263630

Способ получения аминотиоцианата меди или этилендиаминхлорида,этилендиаминбромида,этилендиаминиодида или пиридинтиоцианата цинка,или пиридинтиоцианата,или этилендиаминтиоцианата кадмия // 1263631

Новое производное гидроксамовой кислоты // 2575129

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения. Соединения формулы [1] обладают противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий путем ингибирования LpxC. Технический результат - производные гидроксамовой кислоты, проявляющие активность ингибирования уридилдифосфо(UDP)-3-O-ацил-N-ацетилглюкозаминдеацетилазы (LpxC). 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 107 табл., 36 пр. [1]

2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий инсектицидным действием // 2644162

Изобретение относится к 2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлориду формулы: . Технический результат: получено соединение, обладающее высоким инсектицидным действием, а также низкой токсичностью. 1 табл., 1 пр.