Способ получения производных пиперазина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

346870

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

Заявлено ОЗ.IV.1969 (№ 1317380/23-4) М. Кл. С 07d 51/70

Приоритет ОЗ.IV.1968, № 16113, Великобритания

Ковтитет по делзте изобритеиий и открытий при Совете Мииистров

СССР

Ъ ДК 547.861.07(088.8) Опубликовано 28.Ъ" 11.1972. Бюллетень № 23

Дата опубликования описания 24.1.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Клод Форан, Ги Рэйно, Бернар Пурриа и Мишель Тюрен,(Франция) Иностранная фирма Делаланд С. А.» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА оси (о i " cm=cH-co-Ha1

Ж1Л „ 1 1 Хт 2

Изобретение может найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения новых производных пиперазина общей формулы

СН,O

CH>0 ОН=СИ- С0-Я И-В

ОСН, где R представляет собой алифатическую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, незамещенную или замещенную одной или несколькими гидроксильными группами; арилалифатическую цепь, алифатическая часть которой может быть ненасыщенной или замещенной одной или несколькими гидроксильными группами; группу общей формулы

СН,— СΠ— 1НКь где Ri — алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, фенил, незамещенный или замещенный алкоксильным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, трифторметильным радикалом или галогеном; арилалкильный радикал; группа общей формулы

/ R 2

СН, — СΠ— N

2 ) где R и Ra имеют те же значения, что и Ri, группа общей формулы

СН, — СΠ— N

5 в которой атом азота принадлежит к гетероциклическому радикалу, например, морфолину.

Способ состоит в том, что соединение общей формулы где На1 — атом галогепа, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы где R имеет вышеуказанное значение, в органическом растворителе в присутствии акцеп25 тора кислоты с последующим выделением целевых продуктов в виде оснований или их солей.

Пример 1. N - (3, 4, 5 - Триметоксициннамоил) - N - (пирролидинокарбонилметил)

30 пиперазин и его малеат, 346870

Таблица 1 осн

Н,СО ° СН=СН-CO-N N-СН СО-М " осн, R„

Молекулярный

Элементарный анализ, %

Эмпирическая формула форма

N вес

60,46*

60,584 *

377,43 154

493,50 164

С13Н3 1 1303

7,21

7,42 — СН3

11,13

11,08

Основание

55,973

56,16**

С,,Н 1113О

6,33

6,29

8,52

8,53

Малеат

391 46 174

497,92 200

61,36

61,43**

C3gH33N3>3

7,47

7,49

10,74

10,94 — С,Н, Основание

56,13*

56,23**

7,07

7,07

8,29

8,39

С,Н, C1N О

9,82

9,61

Хлоргидрат

62,20

62,40

405,48 160

521,54 114

СинзЛзОь

7,71

7,71

10,36

10,37

Основание — С3Н, 57,57

57,37

Сзьнзь1 1303

6,76

6,76

8,06

8,03

Мал еат

62,20

62,40

405,48 175

521,55 152

7,71

7,66

Сз нзРЗОь

10,36

10,31

Основание — изо=С,Н, 57,57

57,71

6,76

6,85

Сз,нзьИ303

8,06

8,09

Малеат

65,58

65,73

439,50 180

475,96 200

С34Н3,1ч303

6,65

6,88

Основание

9,56

9,36

6,35

6,26

60,56

60,56

7,45

7,35

Сзьнзос1И303

8,83

8,62

Хлоргидрат кн, 469,52 178

505,99 190

63,95

64,12

6,66

6,68

СзьнзР304

Основание

8,95

9,02

6,37

6,51

7,01

7,24

59,34

59,48

Сзьнззс1И303

8,31

8,17

Хлоргидрат

507,50 174

543,96 194

5,56

5,72

59,16

59,25

СзьН33ГЗИ303

8,28

8.44

Основание с5

10,48

10,61

5,37

5,42

55,20

55,02

Сзь Нззс1 31 13Оь

7,73

7,53

Хлоргидрат

473,95 174

590,02 178

5,96

5,99

7,48

7,52

60,82

60,76

С34нззс1И303

8,87

8,66

Основание

5,47

5,27

56,99

56,83

6,01

6,20

7,12

6,92

Малеат

C33HggClNgO3

70,30

70,50

529,61 214

6,66

6,63

7,93

8,13

C31H33N3O3

Основание

6,26

6,43

65,77

65,80

6,41

6,48

566,08 230

7,42

7,24

C31H„ClNgO3

Хлоргидрат

Примечание. Всюду 4 веркняя строка цифр означает: вычислено;

4"3 нижняя строка цифр означает: найдено.

С2 б

Точка плавления, С

346870

Таблица 2

Молекулярный

Точка плавления, С

Элементарный анализ, Эмпирическая формула

Форма

Rs= R, CI

N вес

391,46 I

7,47»

7,64*»

148

61,36*

61,49*»

:10,74»

10,79»»

СззНзз зО5

Основание — СНз

168

6,55

6,53

56,79

56,65

8,28

8,23

507,53

СзвНзз з05

Малеат

62,87

62,78

7,93

7,73

10,02

10,16

104

419,51

Сз»Нзз 1 з - 5

Основание — СН, 58,50

58,38

6,96

6,85

CssHs=NsOs

7,85

7,65

140

535,58

Малеат

9,39

9,48

8,33

8,30

64,40

64,19

С51Н„ »О5

447,56

Основание — СзНз

7,33

7,53

Сз»Н4ЛзОр

7,46

7,58

563,63

59,66

59,82

Малеат

156

9,39

9,55

СзвН51Из05

8,33

8,41

64,40

64,61

447,56

Основание — изо=С,Н, 145

7,46

7,30

Сз»Н»1 5О, 563,63

7,33

7,45

59,66

59,48

Малеат

8,15

8,11

СзвНзз з05

6,45

6,36

515,59

Основание

69,88

70,08

174

6,42

6,41

7,61

7,41

552,05

СзоНзвСГМз05

6,21

6,40

65,27

65,25

198

Хлоргидрат

Примечание. Всюду * — верхняя строка цифр означает: вычислено; »* — нижняя строка цифр означает: найдено.

Таблица 3 осн

Í CO СН-СН-СО-Х, К-СН2-С,О-М

ОСН>

Элементарный анализ, ч

Молекулярный

Точка

Эмпирическая формула

У вЂ” К

Форма плавления, ОС

Н вес

9,43»

9,34»*

7,92»

7,91*»

64,69»

64,54»»

С„Нзз зО5

115

445,54

Основание

7,48

7,38

7,00

7,14

59,38

59,71

561,62

163

СззНззИ505

Малеат

9,69

9,56

7,21

7,21

60,95

60,89

СззН»1М505

433,49

Основание

6,42

6,51

7,65

7,62

%5+55 NsC 10

56,82

57,02

Мал еат

186

549,56

Примечание, Всюду» — верхняя строка цифр означает: вычислено; »» — нижняя строка цифр означает: найдено, 346870

7

В 350 мл безводного бензола растворяют

20 г N-(пирролидинокарбонилметил) - пиперазина и добавляют 12 г бикарбоната натрия.

Постепенно вводят хлористый 3,4,5-триметоксициннамоил в смесь, температура которой повышается до 40 С, Затем выдерживают смесь в течение 1 час. После охлаждения добавляют водный раствор Ка СОз и перемешивают в течение нескольких минут. После декантации и концентрации бензольной фазы получают сырой продукт, который перекристаллизовывают из смеси метилэтилкетона и гептана. Выход 65%.

Вычислено, %: С 63,29; Н 7,48; N 10,07.

Найдено, %: С 63,18; Н 7,51; N 10,04.

Ацетоновый раствор этого основания, обработанный эквивалентом малеиновой кислоты, дает малеат, который перекристаллизовывают из абсолютного спирта; т. пл. 135 С.

Вычислено, %: С 58,52; Н 6,61; N 7,88.

Найдено, %: С 58,43; Н 6,72; N 7,90. Пр имер 2. N-(Триметокси - 3,4,5-цинноамоил) - N - (диокси - 2,3 - пропил) - пиперазин и его хлоргидрат.

Добавляют к бензольному раствору 16 г

N - (2,3 - диоксипропил) - пиперазина, 25,5 г хлористого 3, 4, 5 - триметоксициннамоила в присутствии бикарбоната натрия. Поддерживают смесь с флегмой в течение 3 час. После охлаждения добавляют водный раствор карбоната натрия 5% (200 мл) и перемешивают в течение 15 мин. После декантации и концентрации бензольной фазы получают вязкий осадок, который кристаллизуется из метилэтилкетона; т. пл. 145 С. Выход 60% .

Вычислено, %: С 59,98; Н 7,42; N 7,36.

Найдено, %: С 60,00; Н 7,29; N 7,20.

Метаноловый раствор этого основания, обработанный сухой соляной кислотой, дает хлоргидрат, который перекристаллизовывается из абсолютного спирта; т. пл. 200 С.

Вычислено, %: С 54,74; Н 7,01; Cl 8,51;

N 6,72.

Найдено, %: С 54,65; Н 6,91; Cl 8,74; N 6,63.

Пример 3. Малеат N - (3,4,5 — триметоксициннамоил) - N - (циннамоил) - пиперазин.

Согласно способу, описанному в примерах 1 и 2, получают производное с выходом 73%; т. пл.170 С.

Вычислено, %: С 64,67; Н 6,36; N 5,20.

Найдено, %: С 64,77; Н 6,28; N 5,03.

Пример 4. Хлоргидрат N-(3,4,5-триметоксициннамоил) - N - (фенил-2 -окси-2 -пропил) - пиперазин.

Растворяют в 200 мл ацетона 25 г хлористого 3,4,5 - триметоксициннамоила и вводят

12,5 г бикарбоната натрия. Затем добавляется капля по капле при перемешивании раствор в ацетоне N - (2 - фенил — 2 - окси — 1 - пропил)пиперазина. Продолжают перемешивание смеси в течение 2 час при комнатной температуре, ацетон отгоняют, отбирают осадок смесью воды — этилацетата, рН регулируют до 9 — 10 добавлением Na CO3.

После декантации органической фазы и обработки госледней газообразной соляной кислотой получают моногидратный хлоргидрат, который перекристаллизовывается из смеси воды и ацетона; т. пл. 140 С.

5 Вычислено, %: С 60,66; Н 7,13; Cl 7,16;

N 5,66.

Найдено, %: С 60 45; Н 7 15; С! 7 34;

N 5,83.

Соединения, приведенные в табл. 1 и 2, 10 приготовлены согласно описанному в примерах.

Предмет изобретения

Способ получения производных пиперазина общей формулы сно

СН,О » СН=СБ-СО-N N-К

20 0CHs где R — алифатическая цепь, содержащая от

1 до 4 атомов углерода, незамещенная или замещенная одной или несколькими гидроксильными группами, арилалифатическая цепь, алифатическая часть которой может быть ненасыщенной или замещенной одной или несколькими гидроксильными группами, группа общей формулы

30 СН вЂ” СΠ— NHRi, где R — алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, фенил, незамещенный или замещенный алкоксильным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, трифторметильным радикалом или галогеном, арилалкильный радикал, группа общей формулы

К, СН, — СΠ— N

Rs где R и R3 имеют те же значения, что и R, группа общей формулы

СН, — СΠ— N

45 в которой атом азота принадлежит к гетероциклическому радикалу, например морфолину, отличающийся тем, что соединение общей формулы

ОСН, 8@CO CH=CH-СО-На1

ОСБ, где На! — атом галогена, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы

60 где R имеет вышеуказанное значение, в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты с последующим выделением целевого - продукта в виде основания или его

65 соли,