Способ получения 6-окси-2-(4-оксифенил)-3-(4- аминоэтоксибензоил)бензо @ тиофенов или их солей

 

Способ получения 6-окси-2-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

OQi CHQRPg

0Н

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3417251/23-04 (22) 02.04.82 (31) 246333; 331046 (32) 03.04.81; 16. 12.81 (33) СУА (46) 30.01.85. Бюл. Ф 4 (72) Мэри Кэтлин Питерз и Чарльз

Дэвид Джонз (США) (71) Эли Лилли Энд Компани (США) (53) 547.738.07(088.8) (56) 1. Патент СССР У 701539, кл. C 07 D 333/56, опублик. 1979 (прототип)..(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ОКСИ-2-(4ОКСИФЕНИЛ) -3-(4-АМИНОЭТОКСИБЕНЗОИЛ)

БЕНЗО jb) - ТИОФЕНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 6-окси-2-(4оксифенил) -3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо (Ц тиофенов общей формулы 1 где R< и R — каждый алкил с 1-4 атомами углерода или вместе образуют полиметилен с 4-6 атомами углерода, группу -(СН )20(СН ) — или

-CH CH(CH))CH CH -, или их солей ацилированием б- метокси-2-(4-метокси4(51) С 07 D 333 56//А 61 К 31/38 фенил)бенэо(В) тиофена соединением формулы TI

II

CIC Q OCH CH)NR(R где В1 и R имеют укаэанные значе2 нпн, в условиях реакции Фриделя-Крафтса в присутствии избытка хлорида алюминия в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан дио хлорэтан или хлорбензол, при 15-30 С с последующим деметилированием, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, деметилирование проводят путем добавления в реакционную смесь соединения формулы ?П

Х57, где X — алкил с 1-2 атомами углерода, — водород или метил, взятого в избытке от 2,2 до 10 моль при 15-35 С °

Приоритет по признакам:

03. 04. 81 - R и К вместе образуют пентаметилен.

16.12.81 — R1 и RP каждый алкил с

1-4, атомами углерода или вместе.образуют полиметилен с 4-6 атомами углерода, группу -(СН ) О(СН ) и СН СН(СН ) CH СН

22 2Z

4 1138028 2

ОСН2 Н У 1 2

Изобретение относится к усовер- лированных бензотиофенов общей форшенствованному способу получения аци- мулы

1 -©1О где R u R — каждый алкил с 1-4 ато- :

2 мами углерода или вместе образуют полиметилен с 4-6 атомами углерода, группу

-(СН ) 0(СН2)2- или -СН2СН(СН )-СН СН 15 или йх солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен один способ получения соединения формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что 6-метокси. 2-(4-метоксифенил)-бензо Щтиофен подвергают ацилированию соединением формулы

О

И

c1c O Осн,сн,ив,в, где В„и R — имеют указанные значения в условиях реакции Фриделя-Крафтса в присутствии избытка хлорида алюминия (соотношение бензотиофен: соединение II: А1С1 равно 1:1:41) в среде инертного органического раство-35 рителя, такого как дихлорметан, дихлорэтан или хлорбензол, при температуре от -20ОС до температуры кипения реакционной смеси, выделяют продукт и подвергают его деметилированию путем нагревания в ледяной уксусной кислоте в присутствии цинка при 60ОС (1j.

Недостатком известного способа является сложность осуществления 45 синтеза соединений формулы 1, заключающийся в выделении промежуточного продукта что делает способ многостадийным.

Цель изобретения — упрощение про- 5О цесса.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соедйнения формулы 1, заключающемуся в ацилировании 6-метокси-2-(4-меток- 55 сифенил)бензоЯ тиофена соединением формулы И в условиях реакции Фриделя-Крафтса в присутствии избытка хлорида алюминия в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан или хлорбензол, при 15-30 С с последующим део метилированием, последнее осуществляют путем добавления в реакционную массу соединения формулы Я <П1) где 1 — алкил с 1-2 атомами углерода, Y — водород или метил, взятого в избытке от 2,2 до 10 моль при 15-30 С.

Предлагаемый способ позволяет без выделения промежуточного продукта провести ацилирование исходного продукта в условиях реакции ФриделяКрафтса и последующее деметилирование обра овавшегося продукта, при этом галогенид алюминия является в начале катализатором реакции Фриделя-Крафтса, а затем, после добавления в реакционную массу сернистого соединения формулы III образует с последним деметилирующий комплекс.

Процесс ацилирования проводят в обычных условиях реакции ФриделяКрафтса, используя избыток хлорида алюминия, равный 2-12 моль на 1 моль продукта, процесс проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан.или хлорбензол.

Реакцию деметилирования осуществляют добавлением в реакционную массу избытка сернистого соединения формулы Ш . Этот избыток равен 2,210 моль на 1 моль исходного соединения, причем предпочтительно использовать избыток 4-10 моль ° Превышение указанного верхнего предела не влияет на эффективность процесса деметилирования. При использовании

2-3 моль сернистого соединения эффективность деметилирования несколько снижается, однако она может быть повышена вновь известным приемом за счет добавления галогенидощелочного

1138028 металла, такого как хлористый, бромистый, иодистый натрий или литий, взятого в количестве 1-2,2 моль на

1 моль сернистого соединения.

Реакцию деметилирования осуществляют при 15-30 С. Снижение темпера0 туры ниже нижнего предела приводит к замедлению скорости реакции. Нагревание выше 30 С не имеет преиму-. ществ. 10

Таким образом, предлагаемый способ позволяет осуществить простой и удобный синтез ацилированных бензотиофенов формулы 1, представляющих интерес для медицинской практики. 15

Пример 1. Хлоргидрат-6-окси2-(4-оксифенил)-3- t4-(2-пиперидиноэтокси)-бензоил1бензоЯ тиофена.

Смесь 3 г хлоргидрата 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислснгы, 20

2 капель диметилформам ща, 2,5 мл хлористого тионила и 40 мл хлорбен, зола нагревают при 70-79 С и течео ние 1 ч в атмосфере азота. Отгоняют избыток тионилхлорида и 15-20 мл 25 растворителя, оставшуюся суспензию охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют в нее 100 мл дихлорметана, 2,7 r (0,01 моль)

6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо(1) З0 тиофена и 10 г (0,075 моль) хлористого алюминия. Раствор перемешивают в течение 1 ч, добавляют 7,5 мл (6,2 r 0,01 моль) этантиола и еще

45 мин перемешивают при той же температуре ° Затем добавляют 40 мл тетрагидрофурана, 15 мл 20Х-ной соляной кислоты, нагревают до температуры кипения, добавляют 50 мл воды и

25 мл насыщенного водного раствора 40 хлористого натрия. Смесь перемешивают, дают ей остыть до температуры окружающей среды. Осадок отфильтровывают и последовательно промывают

30 мл воды, 40 мл 25Х-ного водного 45 раствора тетрагидрофурана и 35 мл

0 воды,,высушивают в вакууме при 40 С и получают 5,05 г технического продукта, который очищают по методу, описанному в примере, и получают

3,05 г целевого продукта. Выход 60Х, ЯИР-спектр (90 МГц, дейтерохлороформ),3 м.д.: 1,7 (6Н, м, 8 (CPCH)CH)

2 6 3 1 (2Н, м N СН ) ; 3 5 4 1

6,6-7,4 (9Н, м, ароматическая); 7,7 . (2Н, д, ароматическая), 9,8 (2Н,м, ОН).

Пример 2. Хлоргидрат 6-окси-

2-(4-оксифенил)-3- (4-(2-пиперидиноэтокси)-бензоил)бензо(Ц тиофена.

Из 1,5 г хлоргидрата 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислоты получают хлорангидрид по методике, описанной в примере 1. К хлорангидриду прибавляют 30 мл дихлорметана, 1,35 г (0,005 моль) 6-метокси-2(4-метоксифенил)бензо (Ъ)тиофена и

5 r (0,,037 моль) хлористого алюминия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение

2,5 ч и добавляют в нее 0,74 r (0,006 моль) иодистого лития, вновь перемешивают в течение 1 ч, добавляют

0,68 r (0,011 моль) этантиолаи в течение 30 мин перемешивают при 25-35 С.

Затем добавляют 25 мл тетрагидрофурана, 5 мл 20Х-ной соляной кислоты и 50 мл воды перемешивают в течение ночи, осадок отфильтровывают, промывают 45 мл воды, 40 мл диэтилового эфира и высушивают под вакуумом.

Получают 2,18 г технического продукта, который очищают. При помощи

90 МГц ЯМР-анализа определили, по методу, описанному в примере 1. Получают 1,32 r (52X) целевого продукта, идентичного по данным rIMP спектра продукту примера 1.

Пример 3. Хлоргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)-3- .4-(2-пиперидиног. этокси) -бензоил) бензо (Ь) тиофена.

Повторяют процесс, осуществленный в примере 2, за исключением того, что вместо иодистого лития используют

0,95, r (0,011 моль) бромистого лития. Получают продукт, идентичный .синтезированному в примере 1, в количестве 1,53 r выход 62Х.

П р и м е о 4,- Хлоргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)3-14-(2-пиперидиноэтокси)бензоил бензо(Ь)тиофена.

Повторяют процесс, осуществленный в примере 2, за тем.исключением, что-после добавления хлористого. алюминия смесь перемешивают в течение 1,5 ч и, не добавляя иодистый литий, вносят 0,81 мл (0,67 r, 0,011 моль) этантиолЯ и вновь перемешивают смесь в течение 1,5 ч. По истечении указанного времени с помощью тонкослойной хроматографии устанавливают, что в реакционной массе содержится большое количество недеметилированного полупродукта. Добавляют еще 0,81 мл этантиола и перемеши1138028 вают реакционную массу 1 ч, добавля- ют 25 мл безводного тетрагидрофурана, 5 мл 20Х-ной соляной кислоты, 25 мл воды. Продукт выделяют, как описано в примере 2. 5

Получают 1,63 г (64 ) вещества, идентичного продукту, полученному в примере 1.

Пример 5. Хлоргидрат 6-окси2(4-оксифенил)-3- (4-(2-пиперидино 1О этокси) -бензоил) 6 ензо(Ъ) тиофена.

Повторяют процесс, описанный в примере 2, за тем исключением, что после добавления хлористого алюминия, реакционную массу перемешивают в течение 1,5 ч, добавляют в нее

1,13 г (0,011 моль) бромистого натрия и 0,81 мл (0,67 r, 0,011 моль) этантиола. Смесь перемешивали в течение 1,25 ч, добавляют тетрагидрофуран, соляную кислоту и воду, фильтруют и промывают как описано в примере 2. После очистки технического продукта по методу, описанному в примере, получают 1,51 r (60 ) целевого продукта, исследование которого.при помощи тонкослойной хроматографии

:показало, что он идентичен продукту, полученному в примере 1.

П р и м- е р 6. Хлоргидрат 6-окси- 30

2-(4-оксифенил)-3-(4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил) бензоЯ тиофена.

Повторяют процесс, осуществленный в примере 5, за исключением того, что вместо бромистого натрия исполь- 35 зуют 0,64 r (0,011 моль) хлористого натрия. Смесь обрабатывают, как указано в приведенных выше примерах, получают 1,3 1 г (51 ) целевого про- i дукта, исследование которого при по- 40 мощи тонкослойной хроматографии.показало, что он идентичен продукту, полученному в примере 1.

Пример 7. Хлоргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)-3-(4"(2-пирролидино- 45 этокси)-бензоил)бензоЯтиофена.

Из 2,85 г хлоргидрата 4-(2-пирролидиноэтокси)бензойной кислоты получают хлорангидрид, как описано в примере 1. Избыток тионилхлорида и 50 большую часть растворителя отгоняют, к остатку при температуре окружающей среды прибавляют 80 мл дихлорметана, 2,7 r (0,01 моль) 6-метокси-2(4-метоксифенил)бензо(Ъ) тиофена и

10 г (0,075 моль) хлористого алюминия. Смесь перемешивают в течение

45 мин, добавляют 7,5 мл этантиола и еще вновь перемешивают в течение

45 мин. Затем прибавляют 5 мл метанола, 35 мл тетрагидрофурана, 20 мл 20 -ной соляной кислоты, 40 мл воды и 50 мл диэтилового эфира. Вы-. павший осадок отфильтровывают, промывают водой, диэтиловым эфиром, высушивают под вакуумом при 80 С.

Получают 4,36 r технического продукта.

1 г продукта растворяют в 10 мл горячего метанола и фильтруют. Фильт— рат концентрируют до объема 5 мп.

При охлаждении в смесь медленно добавляют 10 мл диэтилового эфира. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, высушиl вают при 100 С под вакуумом. Полу— о чают О, 9 г целевого продукта.

Т.пл. 226-227 С.

ПМР-спектр (90 МГц, ДМСО), 8,м.д.:

1,9 (м, 4Н, М(СН СН )2), 3,0-3,7 (м, 6Н, СНАМ(СН СН ; 4,3-4,5 ароматическая), 9,87-9,88 (м, 2Н,ОН) .

Пример 8. Хлоргидрат 6-окси—

2-(4-оксифенил) -3- 4-(2-пиперидиноэтокси) -бенз сил) бензоЯ тиофена.

1,5 г хлоргидрата 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислоты превращают в хлорангидрид, как описано в примере i, излишек летучих веществ удаляют под вакуумом.

При температуре окружающей среды к хлорангидриду добавляют 1,35 r (0,005 моль) 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензоЯ тиофена, 30 мл дихлорметана и 5 г (0,0376 моль) хлористого алюминия. Смесь перемешивают в течение 30 мин и прибавляют к ней

3,1 r (0,05 моль) диметилсульфида.

После перемешивания в течение

20 мин реакционную массу охлаждают

0 до 10 С и прибавляют к ней 25 мп тетрагидрофурана. Затем массу нагревают до 25-30 С и добавляют 5 мл

20Х-ной соляной кислоты и 25 мл воды.

Затем смесь нагревают до 35 С, о охлаждают, перемешивают в течение ночи, выпавший осадок отфильтровывают и промывают последовательно

60 мл воды и 30 мл диэтилового эфира, высушивают под вакуумом.

После очистки технического продукта, осуществленной аналогично примеру 7, получают 1,6 r (63 ) целевого продукта, идентичного(по данным тон8028

113

20 кослойной хроматографии и ПМР) веществу, полученному в примере 1.

Пример 9. Хлоргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)-3- (4- (2-пиперидиноэтокси) -бензоил)бензоЯтиофена.

Повторяют процесс, осуществленный в примере 8, за исключением того, что количество используемого диметилсульфида составляет 1,6 мл (1,36 г, 0,021 моль) и после добавления ди- 10 метилсульфида смесь перемешивают при температуре окружающей срецы в течение 75 мин. Реакционную массу обрабатывают, как описано в примере 8.

Получают 1,54 г (617) целевого 15 продукта, идентичного продукту, полученному в примере 1.

Пример 10. Хлоргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)-3-f4-(2-пиперидиноэтокси) -бензоил) бензо(Я тиофена.

Смесь 1,5 г хлоргидрата 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислоты, 20 мл хлорбензола, 3 мл тионилхлорида и 2 капель диметилформамида перемешивают при 75-79 С в течение 25

2 ч и получают соответствующий хлорангидрид. Из реакционной массы в вакууме при температуре бани о

65 — 90 С отгоняют летучие продукты.

К остатку добавляют 20 мл хлорбензо- З0 ла и вновь отгоняют летучие компоненты смеси в тех же условиях. Смесь охлаждают, добавляют последовательно

15 мл дихлорметана, 1,35 г (0,005 моль) 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-бензо(Ь) тиофена, 5 г

35 (0,0375 моль) хлористого алюминия и 15 мл дихлорметана. Реакционную массу перемешивают при 27-29 С в тео чение 90 мин, добавляют 1,6 мл (1,33 г, 0,021 моль) этантиола и продолжают перемешивание при охлаждении, поддерживая температуру не выше 35 С. Через 30 мин смесь обрао батывают, как указано в примере 8, за исключением того, что используют только 18 мл тетрагидрофурана и воды.

После очистки в условиях примера

7 получают 1,6 r целевого продукта, идентичного продукту (по данным IIMP

50 и ТСХ), полученному в примере 1.

Пример 11. Хлоргидрат 6окси-2-(4-оксифенил) -3- j4-(2-пипери циноэтокси)бензоил) бензо(Ь) тиофена. 55

Повторяют процесс, осуществленный в примере 10, за исключением того, что используют 1,8 мл (1,49 r

0,023 моль) этантиола и при обработке реакционной массы вместо тетрагидрофурана применяют метанол. После добавления этантиола смесь перемешивают в течение 30 .мин, прибавляют к ней 4 мл метанола (это приводит к бурному выделению газа и повышению температуры), охлаждают до

30 С, вновь добавляют 6 мл метанола, затем 5 мл 20Х-ной соляной кислоты и 18 мл воды. Температуру смеси при этом поддерживают около 25 С, Массу

0 перемешивают в течение 30 мин, осадок отфильтровывают и обрабатывают, как указано вьппе. После очистки получают 1,54 r (61 ) продукта, который по данным ЯМР-анализа и тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному в примере 1.

Пример 12. Хлоргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)-3-(4-(2-гексаметилениминоэтокси) бензоил) бенэоЯ тиофена.

1,6 r хлоргидрата 4-(2-гексаметилениминоэтокси) бензойной кислоты превращают в хлорангидрид, под вакуумом удаляют излишек летучих продуктов, как описано в примере 10.

К остатку прибавляют 30 мл дихлорметана, 5 r (0,0375 моль) хлористого алюминия и 1,35 г (0,005 моль) 6— метокси-2-(4-метоксифенил)бензо(Qjтиофена. Смесь перемешивают в течение 90 мин при 27-29 С, охлаждают, 0 прибавляют 1,8 мл (1,49 г, 0,023 моль) этантиола и перемешивают в течение

30 мин при 32-34 С, Затем смесь охлаждают, добавляют в нее 18 мл ,тетрагидрофурана, 5 мл 20Х.-ной соляной кислоты, 18 мл воды и перемешивают в .течение ночи при температуре окружающей среды. Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают в вакууме, как описано в вышеприведенном примере. Из 2,4 г технического продукта после перекристаллиэации из метанола получают 0,94 r целево.го продукта. Т.пл. 220 С (с разложением). Масс-спектр, 1п/е:487.

Пример 13. Хлоргидрат 6окси-2-(4-оксифенил)-3- 4-(2-диметил аминоэтокси)бензоил бензо(Я тиофена.

Смесь 1 3 r хлоргидрата 4-(2-ди-. метиламиноэтокси)бензойной кислоты, 2,5 мл тионилхлорида, 20 мп хлорбенэола и одной капли диметилформами,да перемешивают при 75-79 С в течение 3 ч и получают хлорангидрид, 1138028

Составитель О.Сафонова

Редактор Н.Киштулинец Техред Т.Маточка . .Корректор Н.Король

Заказ 10558/44 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППН "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 который после отгонки излишка тионилхлорида, как описано в примере 9, охлаждают, добавляют к нему 30 мл дихлорметана, 5 r (0,0375 моль) хлористого алюминия и 1,35 r (0,005 моль) б-метокси-2-(4-метоксифенил)бензоЯ тиофена. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при 27-29 С, охлаждают, прибавляют

1 8 мп этантиола, после чего переме- 10 .шивание продолжают при 32-34 С в течение 30 мин ° Обработку реакционной массы осуществляют, как описано в примере 12.

Получают 2,0 r технического про- 15 дукта, из которого после перекристаллизации из метанола, содержащего

1% воды, выделяют 1,3 r целевого ,продукта.

Т.пл. 136 С (с разложением). 20

Масс-спектр, rn /е:433.

Пример 14. Хлоргидрат 6окси-2-(4-оксифенил)-3-(4-(2-пирролидиноэтокси)бензоил1бенэо(Ъ) тиофена.

Смесь 5,71 г хлоргидрата 4-(2- 25 пирролидиноэтокси)-бензойной кислоты, 10 мл тионилхлорида, 4 капель диметилформамида и 80 мл хлорбено зола перемешивают при 75-79 С в течение 2 ч, отгоняют в вакууме избы- 50 ток тионилхлорида, как описано в при. мере 10, Остаток охлаждают, добавляют 120 мл дихлорэтана, 5,4 r (0,02 моль) б"метокси-2-(4-метоксифенил)-бензоЯтиофена и 20 r 35 (О 15 моль) хлористого алюминия..

Э о

Смесь перемешивают при 27-29 С в течение 90 мин, охлаждают, прибавляют при 25ОС 7,4 мл (6,2 г, 0,01моль) этантиола и перемешивают при 32-34 С 40 в течение 45 мин. Обработку реакционной массы проводят добавлением

100 мл тетрагидрофурана, 20 мл 20 соляной кислоты и 100 мл воды. Смесь перемешивают в течение ночи, выпавший осадок отфильтровывают и промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром.

Получают 9,0. г технического продукта, т.пл. 202оС (с разложением), из которого после перекристаллизовали из метанола и воды выделяют

5,45 г (55 ) целевого продукта. По данным ПМР-анализа, этот продукт содержит 0,5 метанола и идентичен прс дукту, полученному в примере 7.

Пример 15. Хлоргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)-3-(4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил)бензоЬ1 тиофена.

200 r технического хлоргидрата 6окси-2-(4-оксифенил)-3- (4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил) бенэо jb) тиофена, продукта примера 10, добавляют к

4400 мл метанола и 60 мл деионизованной воды. Смесь нагревают до температуры кипения, в результате чего большая часть технического продукта переходит в раствор. Нерастворившееся вещество отфильтровывают. Затем к колбе присоединяют дистилляционную насадку. Из фильтрата отгоняют растворитель, пока объем оставшегося раствора не составит 1800 мл. Этот раствор

/ очень медленно в течение ночи охлаждают при постоянном перемешивании.

Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают холодным (ниже 0 С) °

0 метанолом, (100 мл 2) и высушивают при температуре 600С под вакуумом.

Получают 140 г безводного продукта, который смешивают с 3000 мл метанола и 42 мл воды, нагревают до температуры кипения и очень медленно охлаждают. Осадок отфильтровывают и высушивают, как указано вышпе.

Получают 121 г продукта, т.пл.

259-260 С.