Способ получения трициклических соединений
О П И С А Н И Е >957767
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (6I ) Дополнительный к патенту—
Э (51) М. Кл. (22) ЗаЯвлено 11.06.80 (21) 2753101/
/2932252/23-04 (23) Прнорнтет13.04.79(З2) 14.04.78
С 07 D 335/04
//А 61 К 31/38
Государственный комисет
СССР ио делам изобретений и открытий а (31) 44386/1978 . (33) Япония
Опубликовано 07. 09. 82 Бюллетень №33 (53) УДК547. 728. 07 (088.8) Дата опубликования описания 07.09. 82 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИЯ
1 (1 2 (Н2- "Ъ где А — простая связь или алкиленовая группа с 1-5 атомами углеро- . да, находящаяся в положении
2 или 3;
I5
A< - алкиленовая группа с 1-4 атомами углерода;
А>- простая связь или алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода, каждый из R< и R — водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода или NR
X -кислород, сера
cpynna — б — upи — —
1 /
0 О 0
20 ан,- Ад где А, н.- и Х имеют указанные значения;
Изобретение относится к способам получения трициклических соединений общей формулы
А2
Известен способ получения аминов, заключающийся в том, что нитрил подвергают восстановлению гидридом щелочного металла PJ .
Цель изобретения †.получение новых фармакологически активных трициклических соединений общей формулы (1) .
Поставленная цель достигается способом получения трициклнческих соединений общей формулы, заключающимся в том, что соединение общей формулы
R - группа A4CN, где A4- простая связь или алкиленовая группа с
1-.4 атомами углерода, или группа
AgCONR Rg, где Aq,R и . имеют ука957767 занные .значения, или группа-А ф.
М
1 10И .где А< и й„имеют указанные значения, а Rg — водород или алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 ато- 5 мами углерода, или группа-А
ИОН где Ag имеет укаэанное значение,а
R4 - алкил с 1-4 атОмами углерода
10 l или группа — А Н, где A«R< и R ООп (4 имеют указанные значения, восстанавливают гидридным соединением 5 металла в инертном растворителе, а в случае если К вЂ” группа А1Б, pBq
С()() g (6Б6 где. А» и R„ имеют указанные значения, гидрируют водородом в присутствии ка- . 26 тализатора на основе металлов V I I I груп пы в инертном растворителе, в случае если R - группа
II — А — >a 25 где А4 и R имеют указанные значения восстановление гидридным соединением .
У. .металла в инертном растворителе проводят в присутствии амина общей форНЯК и
1 2у где „ и Rz имеют указанные значения, и в случае необходимости окисляют полученное соединение в сульфид или сульфон. 35
Реакцию восстановления можно провести подходящим восстановителем в инертном растворителе при температуре в интервале от -78 С до точки кио пения используемого растворителя.
Примерами такого восстановителя являются соединения гидридов металлов, такие .как литийалюминийгидрид,натрийтриалкоксиалйминийгидрид, натрий . диэтилалюминийгидрид, натрий-бис(метоксиэтокси)-алюминийгидрид, натрий- 45 борцианогидрид, гидриды трибутилолова, дибутилолова и трифенилолова.
В качестве растворителя могут применяться эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан метанол, этанол, бензол 50 и толуол.
Реакция восстановительного амини-, рования может быть осуществлена взаимодействием карбонильного соединения с аммиаком.или амином в присутствии ;55 восстановительного агента, такого как боргидрид металла, активный металл и кислота или муравьиная кислота, или ее производное, в растворителе, например метаноле, этаноле, бензоле 6О и толуоле.
Восстановление также может быть осуществлено путем гидрования в присутствии катализатора„такого как палладированный уголь, окись платины 65 или никель Ренея в инертном растворителе, таком как метанол, этанол, бензол или толуол. Температура для указанного восстановления может варьи-. роваться в зависимости от характера восстановления или восстановителя, однако эти реакции могут быть проведены при температуре от -20 С до точки кипения растворителя.
Соединения общей формулы (I) обладают противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа.
Пример l. В раствор 21,5 r диэтилметиленмалоната в 200 мл бензола добавляют при комнатной температуре 9,8 г циклопентадиена. Реакционную массу перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. После выпаривания растворителя перегонкой остатка получают 11,8 r 2,2-бис-этоксикарбонил-5-норборнена. Температура кипения продукта при 0,2 мм рт. ст.
85-90 С. ИК-спектр (9, пленка, см ):
2970, 1740, 1460..
Повторяя ту же методику, но используя 47,3 r диэтилметиленмалоната и 20 r 1,3- цнклогексадиена при температуре кипения бензола получают
65,0 r маслянистого 2,2-бис-этоксикарбонил-бицикло-,2,2,2)-окт-5-ена.
ИК-спектр (, пленка, макс. см ):
2970, 1740, 1450.
Следуя той же процедуре, но используя 35 r метил-М -цианокрплата и 20 г циклопентадиена, получают
56 r маслянистого экзо-2-циано-эндо2-мегоксикарбонил-5-норборнена. Этот продукт содержит 10% изомера-экзо2-метоксикарбонил-эндо-2-циано-5-нор борнен. ИК-спектр (пленка, Q, см ):
2960, 2230, 1750, 1320, 1250
Следуя той же методике, но используя метил- о - цианоакрилат (20 г) и 1,3-циклогексадиен (1.4,4 r) получают 33 г маслянистого экзо-2-цианоэндо-2-.метоксикарбонил-бицикло 2,2,21 -окт-5-ена. Продукт содержит
20% изомера - экзо-2 метоксикарбонил-эндо-2-циано-бицикло- 2,2,21-окт5-ена. ИК-спектр (пленка, см 1):
2950, 2250, 1750, 1440, 1270, 1260, 1080. Пример 2. В течение 24 ч при комнатной температуре перемешивают смесь, состоящую из 12 мл мети-, лового спирта, 12 мл 10%-ной водной гидроокиси. натрия, 12 мл тетрагидрофурана и 2,38 г 2,2-бис-этокси-карбонил-5-норборнена, а затем эту смесь концентрируют при пониженйом давлении. Остаток разбавляют водой., подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют серным эфиром. Экстракты промывают водой и сушат. Удалением растворителя получают 1,63 г маслянистого. 2,2-дикарбокси-5-нор957767 борнена. ИК-спектр (пленка,9 см >):
2990, 1710, 1340) .
Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов продукты по примеру 1, получают 2,2дикарбокси-бицикло- (2 2,2) — окт-5-ен, маслянистое вещество. ИК-спектр (пленка,3,см ): 2990, 1710,1350.
Пример 3. 1,63 г 2,2-дикарбокси-5-норборнена растворяют при нагревании в 0,5 н растворе бихар-!О боната натрия (60 мл) ° После охлаждения до комнатной температуры до-. бавляют раствор йода (2,54 r) и .йодистого калия (5,08 г) в 30 мл воды.
Смесь выдерживают в темноте в течение (5
24 ч, затем фильтруют, фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой и обрабатывают тиосульфатом натрия до исчезновения окраски йода. Затем эктрагируют серным эфиром, экстракт gp промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат °
Удалением растворителя получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из бензола, получают
1,8 г экзо-9-йодо-5-окса-4-оксо-Вкарбокси-брендана. Точка плавления продукта 171 172 С. ИК-спектр (KBt см ): 2950, 1780,1740, 1480.
Следуя той же самой процедуре и используя в качестве реагентов продукты по примеру 2, получают экзо10-йодо-5-окса-4-оксо-3-карбоксиизотвистан, твердое вещество с точкой плавления 193-200 С (после перекристаллизации из бензола) . ИКспектр (KB>, 9;см ): 2950, 1780, 1710, 1380.
В соответствии с той же методикой получают экзо-10-йодо-5-окса-4 оксо-эндо-2-карбокси-изотвистан, твер40 ,цый продукт с точкой плавления 191
193 С. ИК-спектр (нуйол,Q,см ):1790, 1780, 1730, 1710.
Пример 4. В течение 3 ч ки- 45 пятят с обратным холодильником смесь
1 г экзо-9-йодо-5-окса-4-оксо-3-карбоксибрентана и 20 мл хлористого тионила. Реакционную смесь.выпаривают досуха, добавляют к остатку
20 мл бензола и выпаривают для удаления хлористого тионила. В раствор полученного хлорангидрида кислоты в ацетоне (20 мл) добавляют
0,232 r азида натрия при охлаждении.
Реакционную массу перемешивают в течение ?4 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 50 мл сухого этилового спирта и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушат. Выпариванием растворителя получают твердое вещество, которое после перекристал- 6$ лизации из бензола дает 0,85 г экзо-9-йодо-5-окса-4-оксо-3-этоксикарбониламино-брендана с точкой плавления 165-167 С. ИК-спектр (KBr, >), см ): 3320, 2990, 1800, 1690.
Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов продукты, синтезированные в соответствии с методикой примера 3, получают твердый экзо-10-йодо-5-окса-4оксо-этоксикарбониламино-изотвистан.
ИК-спектр (нуйол,l см ): 3350,1800, 1730-1700, 1540, 1510 ° Твердый экзо10-йодо-5-окса-4-оксо-эндо-2-этоксикарбониламино-изотвистан с точкой плавления 158 — 159 С (после перео кристаллизации из смеси этилового эфира уксусной кислоты-н-гексана).
ИК-спектр (нуйол, 1> см ): 3300, 1800, 1690, 1550.
Кроме того, получают экзо-11-йодо-6-окса-5-оксо-3-этоксикарбониламиногом-изотвистан (18,4 г) с точкой плавления 139-140 С. ИК-спектр (нуйол „0> см ): 3300, 1720, 1530.
В соответствии с той же методикой получают экзо-10-йодо-6-окса-5оксо-3-этоксикарбониламино-гомобрендан, твердый продукт с точкой плавления 112-114,5 о С. ИК-спектр (нуйол,) >см ): 3350, 1730-1700, 1450.
Пример 5. В раствор 4,5г экзо-9-йодо- 5-окса-4-оксо-3-этоксикарбониламино-брендана и 50 мг узс: бисизобутиронитрила в 100 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 4,5 r гидрида три-н-бутилолова в 50 мл сухого "ерного эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток выВ ливают в 100 мл н-гексана для осаждения твердого 5-окса-4-оксо-3-этоксикарбониламино-брендана (2,8 г) °
Точка плавления 91-92 С (перекристаллизация из бензола -н-гексана).
ИК-спектр (нуйол, 4 см ): 3320, 1790, 1690, 1380).
Следуя той же методике и используя в. качестве исходных материалов продукт из примера 4, синтезируют следующие соединения:
5-окса-4-оксо-3-этоксикарбониламино-изотвистан, твердое вещество ос точкой плавления 157-169 (перекристаллизация из диизопропилового эфира). ИК-спектр (нуйол., 9 > cM ): 3330, 1780, 1710, 1540.
5-окса-4-оксо-энда-2-этоксикарбониламино-изотвистан, твердое вещество. Точка плавления 157 — 159 С (перекристаллизация из диизопропи= лового эфира). ИК-спектр (нуйол, 3 см )з 3300, 1780, 1700,1540
Пример 6. В раствор 15,0 г экзо-9-бром-S-окса-3-циано-брендана и 100 мг азобисизобутиронитрила в,957767
300 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 11,5 r гидрида три-н-бутилолова в 100 мл сухого серного эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Испарением растворителя получают маслянистое вещество, которое пропускают через хломатографическую колонку с силикагелем.
Бензолом элюируют маслянистый 5-окса-3-циано-брендан (10 г). Ик-спектр >0 (пленка, ), см ): 2950, 2870, 2240, 1450, 1100.
Следуя той же процедуре, получают
5-окса-3-циано-изотвистан, твердое вещество с .точкой плавле(ния 105 С. !5
ИК-спектр (нуйсл, 9, см ): 2250„
1480, 1440, 1340, 1080, 1040.
Пример 7. Этанольный раствор 1,0 г 5-окса-4-оксо-3-этоксикарбониламино-брендана добавляют к бо- 20 рогидриду кальция, полученному из
1,46 г сухого хлористого кальция и
0,671 г борогидрида натрия в сухом этиловом спирте, при перемешивании о и .при 2-5 С. Перемешивание продолжают при 5 С в течение 5 ч. После о удаления избытка борогидрида кальция добавлением насыщенного раствора хлористого аммония концентрируют смесь до получения сиропообразного остатка, который экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, су-. шат и концентрируют, получают маслянистое вещество эндо-5-окси-эндо-3оксиметил-экзо-3-этоксикарбониламинонорборнан (0,9 г). ИК-спектр (пленка, см ): 3460, 3350, 1680, 1540.
Следуя той же методике, получают следующие соединения:
Маслянистый эндо-5-окси-эндо-3оксиметил-экзо-3-этоксикарбониламино-бицикло- (2,2,2J -октан. ИК-спектр (пленка,, см ): 3600-3100,1700, 1520.
Твердый эндо-5-окси-эндо- 3-окси- 45 метил--эндо-2-этоксикарбониламинобицикло- p,2,2) -октан. ИК-спектр (нуйол, 3, см ): 3600-3100,1720, 1700, 1520.
I 50
Маслянистый эндо-5-окси-эндо-3оксиметил-эндо-2-циано-метилнорборнан, ИК-спектр (пленка, „ cM ):
3350, 2250, 1460, 1430, 1140, 1120, 1060.
Пример 8. К смеси 10 мп сухого бензола, 5 мл пиридина и 0,9 г эндо-б-окси-эндо-3-окси-метил-экзо3-этоксикарбониламино-норборнана добавляют 0,997 г толуолсульфонилхлорида при 0-5 С в течение 1 ч, 60 о и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение восьми часов Эатем реакционную массу выливают в смесь 100 мл хлороформа и 10%-ной соляной кис- 65 лоты (50 мл) . Органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении.
Хроматографированием на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюирующего растворителя получают маслянистое вещество 5-окса-3-этоксикарбониламино-норбрендан (0 34 г). ИК-спектр (пленка, см ):
3300, 2950, 1700, 1530.
Следуя той же методике и используя в качестве исходных соединения, полученные в соответствии с примером 7, синтезируют следующие соединения:
Твердый 5-окса-эндо-2-этоксикарбониламино-изотвистан, точка плавления 83-84 С. ИК-спектр (пленка, см ): 3320, 1720, 1540, 1260.
Маслянистый 5-окса-эндо-2-цианометил-,брендан. ИК-спектр (пленка, см ): 2950, 2250, 1060, 1000.
Пример 9. В течение 15 ч кипятят с обратным холодильником смесь 10%-ной водной гидроокиси калия (100 мл) и 5-окса-3-циано-брен- дана (10 г),. при этом через раствор пробулькивают газообразный азот.. Реакционную смесь после охлаждения подкисляют 10%-ным раствором соляной кислоты и экстрагируют серным эфиром. Экстракт промывают насыщенным, раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, получают твердый 5-окса-3-карбокси-брендан (8 г) . Точка плавления продукта 92
93 С (перекристаллизация из циклогек0 сана) . ИК-спектр (KBr, 4 > см ): 2950., 2780-2650, 1710, 1270 °
Следуя той же процедуре получают твердый 5-.окса-3-карбокси-изотвистан, точка плавления 138-139 С (перекристаллизация из циклогексана).
ИК-спектр (KBr 4 см ): 2950, 27802650, 1710,1270 °
Пример 10. При перемешивании и при охлаждении до 2-5 C äoo а бавляют этанольный. раствор, содержащий 1,3 г эндо-3-этокси-карбонил-, амино-эндо-2-метоксикарбонил-5-норборнена, к борогидриду кальция, полученному из сухого хлорида кальция (3,2 r) и борогидрида натрия (1,4 г) в сухом этиловом спирте. Перемешивание продолжают в течение 5 ч при комнатной температуре. После уДале-. ния избытка борогидрида кальция добавлением насыщенного раствора хлористого аммония смесь концентрируют, получают сиропообразный остаток, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, получая маслянистый экзо-2циано-эндо-2-оксиметил-5-норборнен (1,1 г). Ик-спектр (пленка, 4, см ):
-t
3400, 2230, 1650, 1480, 1440, 1280.
957767
20
Следуя той же методике, получают следующие соединения:
Маслянистый экзо-2-циано-эндо-2оксиметил-бицикло- 2,2,2)-окт-5-ен.
ИК-спектр (пленка, ), см «): 3400, 2240, 1470, 1460, 1380. 5
Маслянистый эндо-3-оксиметилэкзо-2-хлорэтил-5-норборнен. ИКспектр (пленка, >, см «): 3400, 2950, 1450, 1340, 1060.
Пример 11. Раствор, содержа- «О щий 2-эндо-оксиметил-3-экэо-(P— хлорэтил)-норборнен (382 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют к смеси 637 мг ацетата ртути в 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана !5 при перемешивании, при комнатной о температуре в течение 3-х часов.
К реакционной смеси затем добавляют 5,6 г гидроокиси натрия, а затем 380 мг борогидрида натрия при перемешивании в течение 2 ч, при этом ртуть коагулирует и выделяется в осадок После декантирования для удаления ртути растворитель концентрируют, и остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают «одой, сушат и выпаривают-досуха, получают 360 мв маслянистого 5-окса-2() -хлорэтил) -брендана. ИК-спектр (пленка 1, см ): 2950, 1470, 1360, 1280, 1120.
Пример 12. При комнатной температуре к смеси 93 мл сухоro хлороформа 62 мл сухого тетрагидрофурана и 4,6 г экэо-2-циано-эндо-2оксиметил -5-норборнена добавляют 7 r 35
Й -бромсукцинимида при перемешивании в течение 1 ч. После удаления избытка
N -бромсукцинимида добавлением 10% раствора тиосульфата натрия концентрируют реакционную смесь. Полученный 4р слой масла экстрагируют хлороформом, хлороформенный слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют, получают 7 г твердого экзо-9-бром-5-окса-3-циано- 45 дана, температура плавления 45-46,5 С
ИК-спектр (нуйол, 4, см ): 2230,1290, 1270, 1200, 1160.
Следуя описанной методике, получают TBBppbl 1 зкэо 10 окса-3- 50 циано-изотвистан, температура плавления 108,5-109 С. ИК-спектр
o нуйол, 1, см "): 2250, 1020.
Пример 13. Раствор, содержащий 4, 3 r 5-окса-3-этоксикарбо нил-амино-брендана в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют к смеси алюмогидрида лития (2,8 г) в 100 мл тетрагидрофурана и кипятят с обратным холодильником. в течение 6 ч.
После поглощения избытка алюмогид- 60 рида лития добавлением воды реакционную смесь концентрируют и получают остаток, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, су-65 шат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-3-метиламино-брендан (2,8 r). ИК-спектр (пленка,, см ):
3380, 2950, 1450, 1080.
Следуя методике, получают следующие соединения:
Маслянистый 5-окса-3-Й-метиламиноизотвистан.ИК-спектр (пленка, 1, см ):
3300, 2950, 1450, 1080.
Маслянистый 5-окса-эндо-2- Ч-метиламино-изотвистан. ИК-спектр(пленка,9, см «): 3200, 2930 1470,1450.
Маслянистый 5-окса-З-Н,N-диметиламино-брендан. ИК-спектр (пленка, -=«-,см ): 2950 2870 1460.
Маслянистый 5-окса-3-N N-диметиламино-иэотвистан. ИК-спектр (пленка, ), см ): 2950, 2870, 1460.
Пример 14. К раствору 850 мг.
5-окса-3-«(-метиламино- брендана и 1,2 г тризтиламина в 20 мл сухого серного эфира добавляют 1,2 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мп безводного серного эфира с перемеши,о ванием при 0-5 С в течение ночи.
Смесь . фильтруют, фильтрат промывают
5%-ным раствором соляной кислоты и затем насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-3««-метил-N-этоксикарбониламино-брендан (900 мг). ИК-спектр (пленка, ,см . ): 3050-2800; 1720 -1680, 1440
Следуя методике данного"приме« а и используя в качестве исходных реагентов продукты по примеру 13, синтезируют маслянистый 5-окса-3N-метил-Н-этоксикарбониламино-изотвистан. HK-ñïåêòð «пленка, g, см J:
3050-2800, 1720, 1440.
Пример 15. К раствору 2 6 г
2,2 -бис-этоксикарбонил-5-карбонена в 100 мл безводного тетрагидрофурана добавляют смесь 4,3 г алю.«огидрида лития и 100 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивая смесь при комнатной температуре. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления избытка алюмогидрида лития цобавлением воды, реакционную смесь концентрируют и получают остаток, который экстрагируют хлороформом.
Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия„сушат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-3-оксиметил-изотвистан
<6,2 г) . ИК-спектр (пленка,),см"):
3300, 2950, 2870, 1450. .Э
Пример 16. K раствору 1 г
5-окса-3-циано-брендана в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляют смесь 0,3 г алюмогидрида лития в
10 мл безводного тетрагидрофурана с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. После удале ния избытка алюмогидрида лития до957767
12 баВле Вием Воды у реакционную, смесь coJlHHoA кисло той ко центрируют, получают остаток, ко- . Рируют,, получают маслянистый 5-окторый экстрагируют серным эфиром.. са-3-формил-изотвистан (370 мг).
Экстракт промывают насыщенным раст- ИК-спектр (пленка, 0, см ): 2930, вором хлористого натрия, сушат и 2860, 1720, 1010. концентрируют, получают масляный 5 Пример 19. К раствору
5-окса-3-аминометил-брендан (0,8 r}. 5,8 г 5-окса-4-оксо-эндо-2-карбоксиПовторяя ту же методику, получают брендана в 110 мл безводного тетраследующие соединения: гидрофурана добавляют раствор дибоМаслянистый 5-окса-3.-аминометил- рана в тетрагидрофуране при 0 С.
-н изотвистан. ИК-спектр (пленка, ), см ): 10 Смесь перемешивают при этой темпе3400, 3300, 1030, 1010. . Ратуре г течение 2 ч, и избыток диМаслянистый 5-окса-эндо-2 амино- борана разлагают водой. Реакционную этил-брендан. ИК-спектр (Ilëåíêà,1, см). смесь концентрируют при пониженном
3400, 3320, 1040. . давлении Этот остаток разбавляют
Маслянистый 5-окса-3-(М-амино- 15 хлороформом, промывают водой, сушат
-пропил)-изотвистан, ИК-спектр плен- и выпаривают, получают маслянистый ка,, см ),3390,3320,1030,1010. 5-окса-4-оксо-эндо-2-оксиметил-бренМаслянистый 5-окса-экзо-3-(Л-амино дан (4,8 г) . ИК-спектр (пленка, 9, -H-пропил -брендан. ИК-спектр (плен см ): 3450, 2960, 2880, 1780, 1360, ка,, см ): 3400 3320, 1040. 1170, 1040, 1020.
Пример 17. В течение б ч П Р и.м е р 20. В раствор 4 г кипятят с обратным холодильником 5-окса-4-оксо-эндо-2-оксиметил-бренсмесь 9,2 г 5-окса-3-карбокси-брен- дана в пиридине добавляют раствор дана, 20 мл хлористого тионила и 2,85 г хлористого мезила в 5 мл без60 метилендихлорида. Удалением 25 водного бензола при охлаждении. Посрастворителя получают соответству- ле перемешивания в течение нескольющий хлорангидрид кислоты. Раствор ких часов реакционную смесь разбавтакого хлорангидрида.кислоты в ляют бензолом и промывают 10%-ной
50 мл безводного хлороформа добав- соляной кислотой водным РастворОм ляют к раствору 11,8 г диэтиламина 3О бикарбоната натрия и водным раствов безводном серном эфире (100 мл) ром хлористого натрия. Органический с перемешиванием при 0-5 С. Смесь пе- слой сушат и выпаривают. Полученный о ремешивают при комнатной темпера-, мезилат растворяют в диметилсульфотуре в течение 2 ч и затем добав- ксиде (25 мл) и обрабатывают 2 г ляют 100 мл 5Ъ-ного раствора соля- цианида натрия при 90 — 105ОС в ной кислоты. Смесь экстрагируют хло- течение 2 ч, получают 3,6 r масля роформом и экстракты промывают на- нистого 5-окса-4-оксо-эндо-2-цианосыщенным раствором хлористого натрия, метил-брендана, сушат и концентрируют, получают твер- ИК-спектр (пленка,g, cM .): 2250,1780, дый 5-окса-З-N,Н-диаллилкарбамоил- 1360, 1170, 1040.
Срендан, (10,9 г! . ИК-спектр (пленка 4О Пример 21. Смесь 1,2 г см ): 2550, 1640, 1410, 1240, 5-окса-формил-изотвистана, 2,2 г три1040, 930} . фенилцианометилиденфосфорана и 50 мл
Следуя той:же самой методике, по- тетрагиДРофУРана нагревают при кипелучают следующие соединения: нии с обратным холодильником В теТвердый 5-окса-3-пирролидинкарбо- 45 чение 4 -ч. Добавляют воду и Раство- нил-брендан ° Температура плавления Ритель отгонЯЮТ при ПОНИженном дав144-115,5ОС ° ИК-спектр (нуйол, 9 см )
1610 1260 1040 1020 800 ОСта ок Растворяют В серном эфи
Твердый 5-окса-3-морфолинокарбо-, ре и раствор промывают рассолом, нил-брендан. Точка плавления 125,6 — 5О сушат и концентрируют при понижен 31 С. ИК-спектр (нуйол, 4, см "): ном давлении. Хроматографированием
1620, 1280, 1250, 1110, 1020, 860. на силикагеле с использованием в каПример 18. К перемешиваемо- честве элюирующего растворителя гекму раствору 0,5 r 5-окса-3-оксиметил- сан-изопропиловый эфир получают масизотвистана в 0,8 мл бензола .и 2,7 мл 55 лянистый 5-окса-3-((-цианоэтилей)диметилсульфоксида добавляют 0,16 мл изотвистан (800 мг} . HK-спектр (пленпиридина и 0,08 мл ортофосфорной кис ка, 1, см ): 2960, 2220, 1630. лоты, и к смеси отдельными порция- Пример 22. 800 мг 5-оксами при охлаждении добавляют 1,8 г 3-(-цианоэтилен)-иэотвистана поддициклогексилкарбонимида. Темпера- Вергают гидрогенизации на 5%-ном туру поддерживают равной 25-30 С палладии на угле (160 мг) в этиловом о 60 в течение 6 ч Смесь фильтруют и спирте при атмосферном давлении. нерастворимую бициклогексилмочеви- Полученный этанольный раствор филь1. ну промывают малым количеством бен- руют для удаления катализатора и зола. Фильтрат и промывные воды фильтрат концентрируют с получением объединяют, промывают 10%-ной 65 масляного продукта. Хроматографи957767
14
40 Следуя описанной методике и используя вмеето метансульфонилхлорида
II-толуолсульфонилхлорид, получают твердый экзо-3-циано-зндо-3-пара-толуолсульфонилоксиметилбицикло- (2,2,2j45 окт-5-ен, с точкой плавления 95
96,5 С. ИК-спектр (нуйол, 9, см"):
2250, 1600, 1180, 860.
Пример 28. В течение 12 ч кипятят с обратным холодильником
50 смесь 15 r экзо-3-циано-эндо-3-мезилоксиметил-5-норборнена, 16,3 r тиоацетата калия и 300 мл безводного ацетона. После выпаривания растворителя остаток экстрагируют сер55 ным эфиРом. Экстракт пРомывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают, получают маслянистый продукт. Продукт пропускают через хроматографическую колонку, заполненную силикагелем. Ис60 пользуя в качестве элюирующего раст ворителя бензол получают 4,5 r маслянистого экзо-3-циано-энда-3ацетил-тиометил-5-норборнен.ИКспектр (нуйол, 4, см ) : .2970, 2230, 65 1700, 1340, 1130. рованием на силикагеле с примене,нием в качестве элюирующей жидкос. ти бензола получают 800 мг твердого
5-окса-3-($ -цианоэтил) -изотвистана.
Точка плавления 53-55 С (перекриса таллиэация из изопропилового простого эфира) . ИК-спектр (нуйол, 0 см 1):
2240» 1080, 1030, 1010.
Пример 23. К раствору 1,52 г
5-окса-З-амино-изотвистана, триэтиламина 2 r в безводном дихлорметане (10 мл) добавляют 860 мг ацетилхлорида с перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливают в смесь 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и хлороформа
4 органический слой промывают водой и сушат. Удалением растворителя получают маслянистый 5-окса-3-ацетил аминоизотвистан (800 мг). ИК-спектр (нуйол, 4 см 1): 3400, 2960, 1660,.
1560.
Пример 24. К раствору 600 мг
5-окса-3-ацетиламино-метил-изотвистана в 10 мл безводного тетрагидрофурана добавляют. смесь алюмогидрида лития (?18 мг) в 10 мл безводного тетрагидрофурана с последующим кипячением -с обратным холодильником в течение 6 ч. После удаления избытка алюмогидрида лития добавлением воды. реакционную смесь концентрируют и получают остаток, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенньм раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-3-этиламинометил-изотвистан (420 мг).
Следуя описанной методике и используя в качестве исходных реаГентов продукты, полученные в соответствии с примером 29, синтезируют следующие соединения:
Маслянистый 5-окса-З-Й,К-диаллиламинометил-орендан. ИК-спектр (плен,ка, 3> см ):.2950, 1470, 1880, 1040.
Маслянистый 5-окса-3-пирролидинометил-брендан. ИК-спектр (пленка, Е, см ): 2950, 1470, 1360, 1040.
Маслянистый 5-окса-3-морфолинометил-брендан. ИК-спектр (пленка, Q,см ): 2950, 1470, 1360, 1040.
II р- и м е р 25. Раствор метиллития (1% в серном эфире, примерно
20 ммоль) по каплям добавляют к 2,2 г
5-окса- 3-циано-изотвистан в 10 мл безводного серного эфира при комнатной температуре в атмосфере. азота. После перемешивания при комнатной температуре в течение
6 ч осторожно добавляют 10 мл 10% раствора соляной кислоты.. Смесь экстрагируют бензолом, сушат и концентрируют, получают маслянистое вещество 5-окса-3-ацетил-изотвис4 тай. ИК-спектр (пленка,, см ): .
2950, 1700, 1440, 1360, 1280.
Применяя обцчный способ,,синтезируют 5-окса-3-ацетил-изотвистаноксим. Точка плавления 87
90 С. HK-спектр (нуйол, Q, см ):
3300, 1280, 1000, 890.
Пример 26. Раствор, содержащий 900 мг 5-окса-8-ацетил-изотвистаноксима в 20 мл сухого тетрагидрофурана, добавляют к смеси
700 мг алюмогидрида лития в безI0 водном тетрагидрофуране (10 мл) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 8 ч. После удаления избытка алюмогидрида лития добавлением воды реакцион15 ную смесь концентрируют, получают остаток, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщен.ным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, получают мас20 лянистый 5-окса-3- (p -аминоэтил)— изотвистан (750 мг) . ИК-спектр (пленка,, см ): 3450, 3300, 2950, 1470 1440, 1370.
Пример 27. В смесь 30 мл безводного бензола, 30 мл пиридина и 10 r экзо-3-циано-эндо-3-оксиметил5-норборнена добавляют 9,20 r метансульфонилхлорида при 0 — 5 С, смесь перемешивают при комнатной темпера0 туре в течение ночи. Реакционную смесь выпивают в смесь этилацетата и 10%-ной соляной кислоты и органический слой отделяют, проиы вают, сушат и концентрируют при по35 ниженном давлении, получают маслянистый экзо-3-циано-эндо-3-мезилоксиметил-5-норборнен. ИК-спектр (пленка,9 > см ): 2980, 2879, 2230, 1460, 1360.
957767
20
Пример 32. Смесь 5 г экзо
2-циано-эндо-2-толуолсульфонилоксиметил-бицикло- 2,2,2 -окт-5-ена, 8,24 г моногидрата бромистого,лития, 50 мл N,N-диметилформамида и 50 мл диметилсульфоксида нагревают при
100 С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь воды и серного эфира и органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получают маслянистый экзо-2-циано-, эндо-2-бромметил-бицикло- "2,2,2 -окт-5-ен (3,4 г) ИКспектр (пленка, > см ): 3050,2950, 2240, 1460, 1380, 1250.
Пример 29. В течение 24 ч перемешива.зт при комнатной темпе. ратуре смесь 4,5 r экзо-3-циано-эндоЗ-ацетилтиометил-5-норборнена, 3,0 r карбоната натрия и 50 мл сухого метилового спирта. После выпаривания растворителя остаток подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют серным эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концен- 10 трируют, получают 2,5 r маслянистого экзо-3-циано-эндо-3-меркаптометил-5-норборнена. ИК-спектр (пленка, 4, cM «): 2970, 2230, 1360, 1180, Пример. 30. К раствору
2,5 r экзо-3-циано-эндо-3-меркаптометил-5- норборнена в 10 мл сухого хлороформа добавляют 2,9 г брома с последующим перемешиванием при
0 С в течение 1 ч. После удаления избытка брома давлением разбавленного раствора тиосульфата натрия смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат и концентрируют, получают. твердый продукт.
После хроматографической очистки на силикагеле получают 1 r твердого экзо 9-бром-5-тиа-3-циано-брендайа.
Точка плавления продукта 106-108 С, о 3
ИК-спектр (КВ1, Ф, см ): .2930, 2230, 1450, 1270, 700.
Пример 31. Раствор 0,9 r экзо-9-бром-5-тиа-3-циано-брендана в 20 мл .безводного тетрагидрофурана
35 добавляют к смеси алюмогидрида ли- тия (1„05 г) в 40 мл безводного тетрагидрофурана, с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 15 ч. После удаления избытка алюмогидрида лития добавлением воды, реакционную смесь концентрируют с получением остатка. Этот остаток экстрагируют хлороформом, экстракт промывают, сушат и концент- 45 рируют, получают маслянистый 5-тиа.3-аминометил-брендан. HK-спектр (пленка, 9, см ): 3380, 3330, 2950, 1580, 1440.
Пример 33. При комнатной температуре 5 ч перемешивают смесь экэо-2-циано-эндо-2-бромметил-бицикло- (2,2,2)-окт-5-ена(0,5 г) гидросульфида йатрия (4,4 r), 20 мл
N,N-диметилформамида и 20 мл диметилсульфоксида. Смесь выливают в смесь йоды и серного эфира органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении получают маслянистое вещество. Применяя метод хроматографической очистки на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя бензола, получают маслянистый 5-тиа-3-цианоизотвистан(1,5 г).ИК-спектр (пленка,,см ):2950,2770,2230,1460,1190.
Пример 34. К смеси 265 г алюмогидрида лития в 10 мл безводного серного эфира добавляют. раствор 500 мг 5-тиа-3-циано-изот-зистана в безводном серном эфире (10 мл) и перемешивают смесь в- течение 2 ч при 0 — 5 Q После удаления избытка алюмогидрида лития добавлением воды реакционную смесь экстрагируют серным эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, получают 430:,мг твердого
5-тиа-3-аминометил-иэотвистана. Точ" . ка плавления 75-77 С.ИК-спектр (пленка,,см ):3360,3300,2950,1600,1470,1450.
Пример 35. В течение .1 4 перемешивают при комнатной температуре смесь 250 мг 5-тиа-3-аминометил-изотвистана, -296 мг метапериодата калия в 25 мл воды и 25 мл метилового спирта. После удаления метилового спирта смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают, сушат и концентрируют, получают 160 мг маслянистого 5-тиа-5-оксо-3-амино-метил-изотвистана.ИК-спектр(нуйол,макс,,см ):3370,3300,2930,1450,1040,1020, Следуя описанной методике получают маслянистый 5-тиа-5-оксо-3-амино-изо-. твистан.ИК- спектр(пленка, У,см 1 );
3370, 3320, 2940, 1450 1040, 102á.
Пример 36. 300 мг 5-тиа3-аминометил-изотвистана растворяют в 6 мл восьминормальной уксусной кислоты и в этот раствор добавляют раствор 0,41 г перманганата калия в 3,4 мл воды при перемешивании при 25 С в течение 30 мин.
Смесь охлаждают на льду, обесцвечивают пропусканием двуокиси серы, доводят до рН 12 добавлением гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают, сушат, концентрируют и получают
220 мг маслянистого 5-тиа-5,5-диок
-Ф со-3-аминометил-изотвистана. HKспектр (пленка, 9, см 1): 34(0 3330, 2930 1295, 1220, 1110, 760.
957767
18
А,МВ,Н, где А(55
Ag. каждый
ВНИИПИ Заказ 6635/51 Тираж 445 Подписное
>> И фйлиал,ППП "Патент", r. Ужгород, ул.Проектная, 4
Следуя окисанной методике получают масля..истый 5-тиа-5,5-диоксо3-амино-изотвистан ° ИК-спектр (пленка, 3, см (): 3370, 3310, 2940, 1290, 1220, 1110.
Пример 37. В течение 5 ч выдерживают при 90-100 С смесь 1,86 г о
5-окса-экзо-2-(P -хлорэтил)-брендана, 1,47 г цианида натрия и 20.мл диметилсульфоксида. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь воды .и серного эфира и органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получают маслянистый продукт.. Последний подвергают хрома- 15 тографической очистке на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя бензола. получают 1,2 r маслянистого 5-оксо -экзо-2-
-(-цианоэтил)-брендана.ИК-спектр 20 (пленка,,см ):2950,2.230,1450,1120.
Пример 38. К раствору x r хлоргидрата диметиламина в 8 мл метилового спирта добавляют 0,5 r гидроокиси калия и 1,8 г 5-окса-3- 25 ацетил-изотвистана. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, и затем по каплям в течение 30 мин добавляют раствор 0,25 мг цианоборо- Зр гидрида натрия в 50 мл метилового спирта. Суспензию перемешивают в (ечение 30 мин. Затем добавляют аще 0,72 г гидроокиси калия и продолжают перемешивание. 35
Реакционную смесь .фильтруют и фильтрат экстрагируют бензолом. Экстракт промывают, сушат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса3"(-диметиламино-этил)-изотвис- 4р
-f тан. ИК-спектр (пленка,, см ):
2950, 2870, 1460.. формула изобретения
Способ получения трициклическйх соедйнений общей формулы 1 45
А
<Н
2 простая связь или алкйленовая группа с 1-5 атомами углерода, находящаяся .в положении 2 или Зу алкиленовая группа с 1-4 атомами углерода; — простая связь или алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода, из R (и R — водород, алкил: с 1-5 атомами углерода, алкенил с
3-5 атомами углерода, или NR(R< пирролидино-, морфолино- или пиперазиногруппа;
Х вЂ” кйсюроУ, сера гру арпа — 3 — и и — $—
1 l (0 0 0 отличающийся тем, что соединение общей формулы Л
А
+(>8 ." 4 где A A и Х имеют указанные значения,: .R — группа А4СН, где Ag простая связь или алкиленовая группа с 1-4 атомами углерода, или групГ»1
Ap (>0й ° где A (и R(имеют
З указанные значения, а Й вЂ” водород или алкил с 1-4 атомами углерода, алкЬнил с 2-4 атомами углерода, или
БГЯ%
-Руппа А4 " 30H где А< имеет указан- ное значение, à R4 — алкил с 1-4 атомами углерода, илн группа А . С00Я, :где A(„R „и R4 имеет указанные значения, восстанавливают гидридным соединением металла в инертном растворителе, а в случае если
1 — А,М
R — группа 600 А и К,(имеют указанные значения, гидрируют водородом в присутствии ка.тализатора на основе металлов Ч((( группы в инертном растворителе, в R случае если R — группа -A, С 0 где A u R имеют указанные значения, - восстановление гидридным соединением металла в инертном растворителе проводят в.присутствии амина общей формулы (II К,К ((Н, > где R и Р имеют указанные значения, и в случае необходимости окисляют полученное соединение в сульфоксиди сульфон Приоритет по признакам: 14 ° 04.78 восстановление гидрмдным соединением металла соединения общей . формулы П где R — группа А> С((13.04.79 — все остальнйе признаки, изложенные в формуле изобретения. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К, Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1, М., "Мир", 1978,с.477.
