Способ получения октапептида

 

Способ получения октапептида формулы Z-Gty-p«,(i-Phe-T,jrCb)-Thf-P|.o-L.,s(-BeeJ-Th(e4)oei путем фрагментной конденсации, о тличающийся тем, что, с целью увеличения выхода и оптической чистоты целевого соединения, при конденсации в качестве исходных фрагментов используют 2.-Gdij-Phe.-Phe.OH и Н -Т f

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУВЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по делАМ изоьРетений и ОткРытий (21) 3614539/23-04 (22) 04.07.83 (46) 15.12.85. Бюл. У 46 (71) Институт экспериментальной эндокринологии и химии гормонов

AMH СССР (72) Ю.П.Швачкин, М.Н.Рябцев, С.M.Ôóíòoâà и Т.И.Зуянова (53) 547 ° 964.4.07(088.8) (56) Э.Шредер К.Любке. Пептиды, ч.l, М, "Мир", 1967, с.116.

Патент США Ф 4029642, кл. С 07 С 103/52, опублик. 197? (прототип).

„„SU„„1147010 А

3(5й 07 К 7/00 А 61 К 37 02 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКТАПЕПТИДА. (57) Способ получения октапептида формулы

2. у РМ-РЬе- Т> КЬ»)-ТИе" Рго 1р(8«J-Т1Ию(бц)06» путем фрагментной конденсации, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью увеличения выхода и оптической чистоты целевого соединения, при конденсации в качестве исходных фрагментов испольэуют

2. -G Су -Рйе - РИс ОН и

Н -7 ($». )-Tht Рг0-1.,1эйос)-Тйг(8»)О »

1147010 и последующей их конденсации в молекулу октапептида., т.е. по схеме (1-3)+(4-5)/+(6-8) — -) I-8 (см. схему 1).

Недостатки известного способа— низкий выход целевого продукта (24 %), его невысокая оптическая чистота (1 4 3 — 37,7 ), последнее делает получаемый известным способом

IQ октапептид малопригодным для. превращения в инсулин человека.

Целью изобретения является повышение выхода октапептида и увеличение .его оптической чистоты.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения октапептида формулы 1, заключающимся в конденсации двух исходных фрагментов

Z-6(q-ÐÜc-I PeOI4 и

20 ц-T>r(6u) Thr PrO l qs(>oc)-ТЬг(,Ьч }-О „

Схема 1 (известный способ) 5 6 7 8

Thr Pro Lys Thr

Gly Phe Phe

Вос — О-П

Вос — ОН Н вЂ” О-П

О-П

О-П 2 — - ОН Н вЂ” OMe

6ь у т7.,7, О-П2 ОИе

Вос

Z — ОН Н

92%

t ы 100% — ONe

УПа

IУ 2

52%

ОВи УШ

Ви

ОМе Z

Уl Z

С

ssz /, Boc

ОВи Ш

OH Н

П Z

Ви

53%

ОВи

П р и м е ч а н и е. П вЂ” полимерный носитель.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения октапептида формулы 1

ЫЕ -I I c-РИ,-тите, )-tl,< -I so-1.,(ос)- 1,„@„о +

1 являющегося по своей аминокислотной последовательности фрагментом 2330 В-цепи инсулина человека и применяемого в качестве :нромежуточного соединения при пойучении инсулина человека. В пептидной химии широко используют при построении пептидной цепи конденсацию фрагментов с защищенными функциональными группа" ми, не принимающими участия в конденсации.

Известен способ получения октапептида формулы 1, заключающийся в синтезе двух пептидных фрагментов

Е-Gly-Phe Phe-Тут (But ) -НЕОН и HPro-Lys(Boo)-Thr (Bu>)OBu

1 2 3 4

Ьос В<

t ОН Н вЂ” 08u

Ьч

Вос 82% - OBu УП

Вос

100% /

2 — ОН Н OBu

Вос Ви

1147010

4 фрагментов с 53 до 84 Ж с увеличением выхода целевого продукта до 46 Х (почти вдвое).

При этом повышается оптическая чистота целевого соединения: (< 1 -52,0 .

Синтез осуществлен по схеме 2.

Схема 2 (описываемый способ)

6 7 8

Pro Lys

Thr

ВосО-П

Ви

Вос — ОН Н О -II X ОН Н ОИе 1 † Н 1

Ви

Вос

ОВи Уа

Ви

Ви

Вос

/ 72,7X

О-П 7

Вос

ОМе

ОВи

Ви

ВиОВи У1а

Вос

ОН Н

О-П

ОН Н

Ви

О-II Z / т

Ви УП

os

Вос

607

Ви он

Вос

Ви

ОВи Ш

Ви

П Г 92Х

97Х

Вос

847

/

Ф

ОВи 1 триэтиламина в 80 мл этилацетата.

Далее реакционную смесь охлаждают до 20 С, полимер отфильтровывают, поо следовательно промывают этилацетатом, этанолом, водой, этанолом, диоксаном, обрабатывают 4н. раствором хлористого водорода в хлористом метилене, промывают. диоксаном и эфиром и сушат в вакууме. Для определения количества аминокислоты на полимере-носителе 20 мг полуОтличительным признаком описываемого способа является использование в качестве промежуточных соединений фрагментов (1-3) и(4-8), т.е. прове .дение синтеза по схеме (1 -3)+/(4-5)+ (6-8)/.

Описываемый способ позволяет увеличить выход на стадии конденсации

1 2 3 4

G1y Phe Phe Tyr

Ви

I ,/

/

1, Получение И-бензилоксикарбонилглицилфенилаланилфенилаланина (П) °

1.1. Присоединение С-концевой ами- 50 нокислоты к полимеру-носителю.

Перемешивают в течение 44 ч при мягком кипячении смесь 10,6 г (40,0 ммоль) N-трет-бутилоксикарбо-.. нилфенилаланина, 20,0 г хлорметили- 55 рованного сополимера стирола с 1 7 дивинилбензола (содержание хлора

40, О ммоль ) и 5, 04 мл (36, 0 ммоль ) t

Вос Ви

/ ОН Н ОВи

Вос Ви

827- ОВи

1147010

О!

% . ченного гидрохлорида фенилаланилполимера подвергают гидролизу при

130 С в течение 5 ч в смеси 12 н. соляной и пропионовой кислот (по

2.мл) и фильтруют . По данным аминокислотного анализа остатка после упаривания фильтрата количество феяилалаяина на полимере составляет

0,90 ммоль/г.

1.2. Наращивание пептидной цепи на полимерном носителе.

Для построения пептидной цепи на полимере феяилаланил-полимер (8,8 r," содержание аминокислоты 7,9 ммоль) дважды подвергают следующему циклу обработок соответствующими растворителями и реагентами (объем растворителей при каждой обработке

70 мл):

1) Промывка диоксаном, 2хЗ мин.

2) Обработка 4,5 н. НС1 в диоксане, 1х30 мин.

3) Промывка диоксаяом, ЗхЗ мин.

4) Промывка хлористым метиленом, 2х3 мин.

5) Обработка 10 7-ным раствором триэтиламииа в хлористом метилене, ix!0 мия. б) Промывка хлористым метиленом, 4хЗ мия.

7) Добавление 24 мчоль И-третбутилоксикарбонилфенилаланина в хлористом метилене.

8) Внесение в реакционную смесь

12 ммоль дициклогексилкарбодиимида (ДЦГК)(начало конденсации).

9) Через i ч добавление еще

12 ммоль ДЦГК в хлористом метилене.

10) Через последующие 2 ч промывка хлористым метиленом, ЗхЗ мин (окончание конденсации), ll) Обработка смесью 4 мл уксусного ангидрида и 2 мл триэтяламина в хлористом метилене для блокирования возможных свободных аминогрупп, не вступивших в реакцию конденсации, lх30 мин.

При повторении цикла (введение в пептидную цепь И-бензилоксикарбонилглицина) на стадиях 6-10 в качестве растворителя используют диметил"

Формамяд (ДМФА), поскольку Б-беязилоксикарбонилглицин в хлористом метилене не растворяется.

По окончании наращивания пептидной цепи Б-бензилоксикарбонилглицилфенилаланил-фенилаланин-полимер промывают этанолом, уксусной кислотой и эфиром и сушат в вакууме. б

1.3. Отделение И-бензилоксикарбонилглицил-фенилаланил-фенилаланина (П) от полимера-носителя.

Полученный Н-беязилоксикарбонилглицил-фенилаланил-фенилаланин-полимер обрабатывают смесью 10 мл

2 н. ИаОН и 90 мл метанола (2 раза по 15 мин), промывают метанолом и объединенные,фильтраты подкисляют лимонной кислотой. Образовавшийся осадок. отфильтровывают, промывают метанолом и объединенные фильтраты упаривают. Остаток переосаждают из метанола водой, промывают водой, сушат в вакууме над Р О и перекристаллизовывают из этилацетата.

Выход 3,7 r (92 7) (в расчете на

С вЂ” концевой фенилаланин, присоединенный к полимеру), белое кристаллическое соединение, т.пл. 178-179 С.

/4 / + 17,0 (с 1, СН СООН). Rf

0,80 (1-бутанол;пиридин-уксусная кислота-вода !5:!О:3:12), Rf 0,94 (1-бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:1)

25 (ТСХ на пластинках "Силуфол", ЧССР).

Найдено,X : С 66,63; Н 5,97;

N 8,45. с,,й,,р1,о,.

Вычислено,й: С 66,79; Н 5,81;

Зб N 8,34.

Аминокислотный анализ: Gly 1,00;

Phe 2,04.

П. Получение трет-бутилового эфира 0-трет-бутилтирозил-треонил-проТ

35 лил-N -трет-бутилоксикарбониллизилО-трет-бутилтреонина (Ш) .

П.l. Иетиловый эфир N-бензилоксикарбонил-О-трет-бутилтирозил-треонина (1У). !

К раствору 1,8 г (10,5 ммоль) гидрохлорида метилового эфира треонина в 15 мл ДМФА при -10 С прибавляют 1,5 мл,(10,5 ммоль) триэтиламина, через 10 мин при -10 С вносят раствор 3,34 г (9,0 ммоль) N-бензилоксикарбонил-0-трет-бутилтирозина в 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и

1,21 r (9,0 ммоль) 1-оксибензотриазола, после чего при 0 С добавляют раствор 1,85 г (9,0 ммоль) ДЦГК в

5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают l.ч при 0 С и 24 ч при 20 С и осадок отфильтровывают. Фильтрат упаривают, остаток растворяют в этилацетате, последовательно промывают 5 X-ным,раствором лимонной кислоты, водой, 5 7-ным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат

1147010

30

40 над Na SOr,. Этиацетатный раствор упаривают, маслообразный остаток хроматографируют на колонке о силикагелем ".Вельм|1 (ФРГ), используя для элюирования бензол и затем смесь бензола с этилацетатом I 2.

Фракции, содержащие основное вещество (контроль с помощью ТСХ), упаривают, остаток сушат в вакууме. . Выход 3,20 г (72,7%), белое кристаллическое соединение, т. пл. 9495 С, /

Rf 0,74 (2-бутанол 3 %-ный аммиак 3:1), Rf 0,32 (этилацетат-петролейный эфир 3:1) (ТСХ).

Найдено,%: С 64,05; Н 7,19;

N 5,69.

Cz6 НЗ 1 4 Oz.

Вычислено,%: С 64, 1 7; Н 7, 04;

Н 5,75.

П.2. N-Бензилоксикарбонил-О-третбутилтирозил-треонин (1уа).

К 0,56 r (1,15 ммоль) метилового эфира N-бензилоксикарбоннл-О-третбутилтирозил-треонина (см. п. П.l) в 5 мл метанола добавляют 1,18 мл (1,18 ммоль) 1 í. NaOH и перемешивао ют 3 ч при 20 С. Реакционную смесь

d охлаждают до О С, подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН 6-7 и упаривают.. Остаток растворяют в 50 мл

0,05 í. NaOH, экстрагируют этилацетатом, водную фазу отделяют, охлаждают до О С и подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН 3. Маслянистый осадок экстрагируют этилацетататом, промывают водой, сушат над NazSO„ и упаривают. Образовавшийся твердый остаток сушат в вакууме.

Выход 0,51 г (94%}, белое аморфное вещество. / /, — 2,7 (с 1, Е5 о

MeOH). Rf 0,25 (2-бутанол-3%-ный аммиак 3:1). Rf 0,32 (ацетон-хлороформ 1:1), Rf 0,40 (хлороформ-метанол 18:2,5) (ТСХ).

Найдено,% С 63,31; Н 6,76;

N 5,99.

Cz5 H z NzOr

Вычислено,%: С 63,32; Н 6,83;

N 5,92.

П.З. трет-Бутиловый эфир N -бензилоксикарбонил-N -трет-бутилоксиЕ карбониллизил-О-трет-бутилтреонина (у}.

К раствору 0,94 r (4,0 ммоль) трет-бутилового эфира 0-трет-бутилтреонина в 5 мл ТГФ добавляют !,54 г (4,0 ммоль) N -бензилоксикарбонил-М— трет-бутилоксикарбониллизина в

5 мл ТГФ и 0,54 г (4,0 ммоль) 1-око сибензотриазола, охлаждают до 0 С и вносят 0,84 r (4,0 ммоль) ДЦГК в 2 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0 С при 20 С,осадок удаляют фильтрованием, фильтрат упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, 2 %-ным раствором лимонной кислоты, 5 %-ным раствором бикарбоната натрия и водой и сушат над Na@SOq . Этилацетат упаривают, остаток (масло) хроматографируют на сипикагеле Вельм, используя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира

3:!. Фракции, содержащие основное .вещество (ТСХ), упаривают, остаток сушат в вакууме.

Выход 1,97 г (82 %), бесцветное масло. / с /!, +6,6 (с I, СНС15 ) .

Rf 0,65 (ацетон — хлороформ I:2), Rf 0,45 (этилацетат-петролейный эфир 3:!)(ТСХ).

Найдено,%: С 62,39; Н 8,59;

И 7,31.

С51 Н5gNqOs .

Вычислено,%: С 62,70; Н 8,66;

N 7,08.

П.4. трет-Бутиловый эфир N --третЕ бутилоксикарбониллизнл-0-трет-бутилтреонина (Уа).

В раствор 1,42 г (2,40 ммоль) трет-бутилового эфира N -бензилоксикарбонил-N -трет-бутилоксикарбонил6 лйзил-О-третбутилтреонина (см. и. П.З) в 25 мл метанола вносят

50 мг палладиевой черни и смесь перемешивают в атмосфере водорода .в течение 5 ч. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, остаток сушат в вакууме.

Выход 1,1 г (100 %), масло.

Rf 0,35 (хлороформ-метанол 9:1), Rf 0,80 (2-бутанол-3 %-ный аммиак

3:1) (ТСХ).

П.5. трет-Бутиловый эфир N-бензилоксикарбонилпролил-!!1, -трет-бутилЕ оксикарбониллизил-0-трет-бутилтреонина (Уl).

К 1,1 г (2,4 ммоль) трет-бутиЕ лового эфира N -трет-бутилоксикарбониллизил-0-трет-бутилтреонина (см. п. П.4) в 5 мл ТГФ добавляют раствор 0,56 г (2,4 моль) И-бензилоксикарбониппролина в 5 мл ТГФ и 0,34 г (2,4 ммоль) 1-оксибензотриазола о и охлаждают до 0 С. Далее прибавляют 0,52 г (2,4 ммоль) ДЦГК в 2 мп

ТГФ и реакционную смесь переме9 11 шивают 1 ч при 0 C и 5 ч при 20 С.

Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают, остаток растворяют в этилацетате и промывают водой, 2 7.-ной лимонной кислотой, 5 X.-ным бикарбонатом натрия и водой. Этилацетатный раствор сушат над Ма,$0, унаривают, остаток кристаллизуют из смеси этипацетата и петролейного эфира и сушат.

Выход 1,42 r (85 7.), белое кристаллическое соединение, т.пл. 109»О С. /с / — 46,0 (с l, МеОН).

Hf 0 80 (2-бутанол-3 7.-ный аммиак

3:!), Hf 0,63 (ацетон-хлороформ 1:1), Bf 0,36 (ацетон-хлороформ 1:3) (ТСХ).

Найдено,7: С 62,69; Н 8,46;

N 8,09.

С ь4 Н Ntt Oy .

Вычислено, X: С 62,58; Н 8,46;

N 8,11.

Аминокислотный анализ: Pro 1,00;

Lys l,04; Thr 0,95 °

П.б. трет-Бутиловый эфир пролилN -трет-бутилоксикарбониллизил-ОЕ трет-бутилтреонина (У1а).

В раствор 0,621 r (0,90 ммоль) трет-бутнлового эфира И-бензилоксикарбонилпролил-Н -трет-бутилокси-.

% карбониллизил-О-.трет-бутилтреонина .(см. п. П.5) в 10 мл метанола вносят

100 мг палладиевой черни и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 6 ч. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, остаток также сушат в вакууме.

Выход 0,53 г (100 X),.ìàñëî.

Rf 0,51 (1-бутанол-уксусная кислотавода 4:1:1), Hf 0,40 (2-бутанол3 7-ный аммиак 3:1) (ТСХ).

П.7. трет-Бутиловый эфир N-бензилоксикарбонил-О-трет-бутилтирознлтреонил-пролил-!!! -трет-бутилоксикар1 боннллизил-0-трет-бутилтреонина (УП).

К раствору 0,53 г (0,90 ммоль) трет-бутилового эфира пролил-N -третЕ бутилоксикарбониллиэил-0-трет-бутилтреонина (см. п. П.б) в 2 мл ДИФА прибавляют 0,42 г (0,90 ммоль) N-бензилоксикарбонил-0-трет-бутилтирозилтреонина (см. п. П.2) в 2 мл ДИФА и 0,122 r (0,90 ммоль) 1-оксибенэотриазола, после чего при О С вносят

0,196 г (0,90 ммоль) ДЦГК в 1 мл

ДИФА. Реакционную смесь перемешиа вают 1 ч при О С при 20 С,. осадок отфипьтровывают, к фильтрату добавляют 40 мл охлажденной воды (5 С) и

47010

10 образовавшееся масло .экстрагируют этилацетатом (3 раза по 30 мл).Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, 5 7-ным раствором лимонной кислоты (3 раза по

30 мл), 5 7-ным раствором бикарбоната натрия (3 раза по 30 мл) и водой, .сушат над Na SOt, и упаривают..

Остаток хроматографируют на силикагеtt !! ле Вельм, последовательно используя для элюирования бензол и смеси бензола с этилацетатом 1 и 1:2.

Фракции, содержащие по данным ТСХ основное вещество, упаривают в вакууме, твердый остаток сушат в вакууме.

Выход 0 65 г (60 7.), белое кристаллическое соединение, т.пл. 8790 С / oC/> — 48,1 (с 1; МеОН).

Bf 0,53 (ацетон-хлороформ 1:1), Hf 0,62 (хлороформ-метанол 18:2,5), Hf 0,86 (н-бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:1) (ТСХ).

Найдено,X: С 62,97; Н 8,23;

1 8,28. с, н„m,с,. . Вычислено, : С 62,94; Н 8,19;

И 8,30.

Амннокислотный анализ: Туг 0,91;

Thr 2,01; Pro 1,00; Lys 1,10.

П.8. трет-Бутнловый эфир 0-третбутилтирозил-треоннлпролил-М -третЕ бутнлоксикарбониллизил-О-третбутил-треонина (Ш).

0,65 г (0,64 ммоль) трет-бутнлового эфира И-бензилоксикарбонил-Отрет-бутилтнрозил-треонил-пролил"

N -трет-бутилоксикарбониллизнл-ОЕ трет-бутилтреонина (см. п. П. 7) растворяют в 10 мл метанола, добавля4О ют 100 мг палладиевой черни и перемешивают в атмосфере водорода в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают, остаток сушат в вакууме.

45 Выход 0,53 r (97 7), белое аморфное соединение ° Hf 0,40 (2-бутанол-3 7-ный аммиак.3:1), Hf 0,24 (хлороформ-метанол 18:2,5) (ТСХ).

Найдено,X: С 61,81; Н 8 79;

50 N 9,43.

С45 Н !!! Б!! 011 °

Вычислено, 7 С 61,62; Н 8,73;

N 9,58.

Аминокислотный анализ. Tyr 0,96;

55 Thr 1,92; Pro 1,00; Lys 1,05.

Ш.Получение трет-бутилового эфиpa N-бензилоксикарбонилглицилфенилаланил-фенилаланил-О-трет-бутилСоставитель В. Волкова

Редактор П.Горькова Техред Ж.Кастелевич Корректор Г.Решетник

Заказ 8129/2 Тираж 353 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

11 ll тирозилтреонил-пролил-N -трет-бутилоксикарбониллизил-0-трет-бутилтреонина (1).

0,53 r (0,60 ммоль) трет-бутилового эфира 0-трет-бутилтирозил-треоf нил-пролил-N -трет-бутилоксикарбониллиэил-0-трет-бутилтреонина (см. п. П.8) растворяют в 3 мл ДИФА» добавляют раствор 0,31 r (0,60 ммоль)

N-бензилоксикарбонилглицил-фенилаланил-фенилаланина (см. п. 1.3) в 2 мл

ДИФА, 0,081 r (0,60 ммоль) 1-оксибензотриазола, после чего охлаждают до 0 С и прибавляют 0,125 r (0,60 ммоль) ДЦГК. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при О С и 6 ч при

20 С, осадок отфильтровывают, фильтрат смешивают с 30 мл охлажденной ! воды (5 C) и образовавшееся масло экстрагируют этилацетатом (3 раза по 25 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, 5 Ж-ным раствором лимонной кислоты (3 раза по .20 мл), 5 7-ным раствором бикарбоната натрия (3 раза по

20 мл) и водой, сушат над Ма 80 и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с окисью алюминия (11 степень активности по Брокману), м используя для элюирования этилацетат и затем смесь хлороформа и метанола 18:2. Фракции с основным веществом (ТСХ) упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют иэ этилацетата и петролейного эфира, осадок отфильтровывают и сушат. в вакууме.

47010 12

Выход О,i0 r (84 7.), белое крис"

;таллическое соединение, т.пл. 118120 С /aC / — 52,0 (с 1, МеОН).

Rf 0,26 (ацетон-хлороформ l:l), 5

Rf 0 80 (2-бутанол-3 7.-ный амми1 ак 3:1), Rf 0,86 (l-бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:1) (ТСК).

Найдено,X: С 64,25; Н 7,88;

N 9,38.

Сгь Нлоз NqOm °

Вычислено,7: С 64,34; Н 7,62;

N 9,25.

Аминокислотный анализ: 01у 1,00;

Phe 2,00; Tyr 0,95; Thr 1,93;. го 0 90; Lys 1,04

Описываемый способ позволяет получать промежуточные и конечное соединение — октапептид 1 с достаточно высоким выходом (вьмод на заклю20 чительной стадии 84 ; суммарный выход 46 7) без применения какихлибо специальных методов выделения и очистки. В известном способе суммарный выход октапептида-1 составил 24 . Одновременно октапептид-l, полученный описываемым способом, обладает значительно большей стереохимической чистотой (.удельное вращео ние — 52 ), чем тот же октапептид, синтезированный известным способом

30 (удельное вращение - 37,/ ). Исе пользование описываемой схемы синтеза позволит существенно снизить себестоимость конечного продукта за счет снижения расхода промежуточ35 ных соединений на конечной стадии.