Способ получения енольных производных 7- амино-3-цефем-3- ол4-карбоновых кислот или их солей

 

аатаа .аюе1ема Afire

О П И С А Н И Е (ц677662

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

I (22) Заявлено 27.06.73 (21) 1943362/23-04 (23) Приоритет — (32) 29.06.72

22.12.72

23.02.73 (51) М. Кл.

С 07D 501/16//

А61К 31/545 (31) 9788/72

1872i2/72 (32) Швейцария

2653/73 (43) Опубликовано 30.07.79, Бюллетень № 28

Государственный комитет (53) УДК 547.233.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 30.07.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Риккардо Скартаццини и Ханс Биккель (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

7Р-АМИНО-3-ЦЕФЕМ-3-ОЛ-4-КАРБОНОВЪ|Х КИСЛОТ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ имеющих в положении 3 оксиметильную группу (1), путем реакции ацилирования аминогруппы в четырехчленном цикле. Однако отсутствуют сведения о способе полу5 чения производных цефалоспорина общей формулы I, имеющих в положении 3 алкокси- и ацетоксигруппы, которые обладают ценными свойствами. Цель предлагаемого способа — расширение ассортимента соеди10 нений, обладающих биологической активностью и получение соединений общей формулы 1.

Способ согласно изобретению заключается в том, что цефем-3-он общей формулы II

В,"

1". в"

К1 о-вз о о=С-Z

2 где R представляет собой аминозащитную группу;

Р в означает водород или ацильную группу, или R", и Rв,вместе представляют собой бивалентную аминозащитную группу;

R> означает оксигруппу или образует вме- 20 сте с карбонильной группой — C(=O)— защищенную карбоксильную группу;

R3 — замещенный углеводородный остаток или ацильная группа, или их солей, обладающих биологической 25 активностью.

Известны способы получения различных цефалоспориновых производных, например я

3,Вi о

О

А

o=с — в

Изобретение относится к способу получения новых енольных производных, а именно

О-замещенных 7Р-амино-3-цефем-3-ол-4карбоновых кислот общей формулы 1 или соответствующий енол переводят в енольное производное с функционально модифицированной оксигруппой формулы — Π— Кз в положении 3, предпочтительно путем взаимодействия с диазометаном, фенилдиазометаном или дифенилдиазометаном или путем взаимодействия с реакцион6

3 носпособным сложным эфиром спирта

R3 — ОН с сильной неорганической или сильной органической кислотой, например серной, в присутствии конденсационного средства, или путем взаимодействия соединения формулы II с солью оксония формулы (R>) ЗО+А —, например тетрафторборатом, гексафторантимонатом пли гексахлорантпмонатом, или путем взаимодействия соединения формулы II с карбоновой кислотой

Кз — ОН или ее реакционноспособным производным, например ангидридом кислоты.

Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде соли. Или в полученном соединении формулы 1 защищенную карбоксильную группу — С(=О) — R переводят в свободную или в другую защищенную карбоксильную группу. Взаимодействие с диазосоединениями осуществляют в инертном растворителе или их смеси, например хлористом метилене и метаноле, в атмосфере инертного газа, например азота. Взаимодействие с реакционноспособным сложным эфиром спирта Rs — ОН осуществляют в присутствии растворителя, например ацетона в присутствии основания, например поташа, при температуре от — 20 до +50 С, в атмосфере инертного газа, например азота. Взаимодействие соединений формулы II с оксониевыми солями (R3) ЗО+А — осуществляют в инертном растворителе, например хлористом метилене, в присутствии основания, например диизопропилэтиламина, при температуре от — 20 до +50 С, в атмосфере инертного газа, например азота. Взаимодействие соединений формулы II с карбоновыми кислотами или их реакционноспособными производными, например ангидридами, осуществляют в присутствии растворителя, например метанола, при 0 С в присутствии основания, например пиридина. Взаимодействие соединений формулы II с триазеновым соединением осуществляют в инертном растворителе, например бензоле, при 20—

100 С, в инертном газе, например в атмосфере азота. Целевые продукты во всех случаях выделяют известными приемами в свободном виде или в виде соли, Пример 1, Раствор 1,0 r дифенилметилового эфира 3-метилен-7Р-фенилацетиламиноцефам-4а-карбоновой кислоты в

250 мл метиленхлорида обрабатывают при — 70 С в течение 8,5 мин смесью кислород— озон (0,265 ммоль озона/мин), затем реакционную смесь прибавляют к 1 мл диметилсульфида. Перемешивают 30 мин при — 70 С и 1,5 ч при комнатной температуре, затем упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток, содержащий смесь сложного диметилового эфира 7Р-фенилацетиламиноцефам-3-он-4 -карбоновой кислоты и 1-оксидиметилового эфира 7Р-фенилацетиламиноцефам-3-он-4 -карбоновой кислоты растворяют в 50 мл метанола и при77662

4 бавляют при 0 С избыток диазометана (в виде раствора в диэтиловом эфире). Перемешивают 15 мин при 0 С и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток хром атографируют на 50 r силикагеля.

Злюируют смесью 4: 1 толуола и этилацетата, получают дифенилметиловый эфир

3-метокси-7(3 - фенилацетиламино-2-цефем4а-карбоновой кислоты; Rq = 0,57 (система толуол — этилацетат 1: 1); т. пл. 174 — 177 С после кристаллизации из смеси метпленхлорида и пентана.

Ультрафиолетовый спектр поглощения (в

95 /о-ном водном этаноле): Л„ „, 258 ммк (E 4000).

Сложный дифенилметиловый эфир 3-метокси-7Р-фенилацетиламино - 3-цефемкарбоновой кислоты с Rr 0,37 (система толуол — этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.

Ультрафиолетовый спектр поглощения (в

95 /о-ном водном этаноле): Лм нс = 258 ммк (Е 6340); Xll1QKC 264 MMK (Е 6350) и Лддечо

281 ммк (E 5600), Пример 2. Раствор 0 50 r дифенилметилового эфира 3-метилен-7Р-фенилацетиламиноцефам-4а-карбоновой кислоты в 50 мл метанола обрабатывают при — 70 С смесью кислород — озон до начинающего посинения реакционной смеси, избыточный озон удаляют, прибавляют 0,5 мл диметилсульфида и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную массу, содержащую смесь дифенилметилового эфира 7Р-фенилацетиламиноцефам-3-он-4 -карбоновой кислоты и 1-оксидифенилметилового эфира 7Р-фенилацетиламиноцефам-3-он4 -карбоновой кислоты, упаривают при пониженном давлении досуха. Остаток растворяют в 10 мл пиридина, прибавляют 5 мл ангидрида уксусной кислоты и оставляют стоять 16 ч при 0 С. Упаривают в высоком вакууме досуха; остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 30 г силикагеля и элюируют дифенилметиловый эфир 3-ацетилокси-7(3-фенилацетиламино-3-цефем-4 - карбоновой кислоты смесью 4: 1 толуола и этилового эфира уксусной кислоты, Продукт кристаллизуют из смеси ацетона и диэтилового эфира; т. пл. 158 — 160 С.

Ультрафиолетовый спектр поглощения (в

95 /о-ном водном этаноле): Л„„, 258 ммк (Е 6580) и 264 ммк (Е 6550).

Пример 3. Смесь 0,06 г дифенилметилового эфира 3-метокси-7Р-фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты и

0,05 мл анизола и 1 мл трифторуксусной кислоты оставляют стоять 5 мин при комнатной температуре и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток два раза

677662

5 высушивают смесью 1: 1 хлороформа и толуола и хроматографируют на 5 г силикагеля (воды около 5 /о).

Аморфную 3-метокси-7Р-фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновую кислоту элюируют метиленхлоридом, содержащим 30 — 50 /о ацетона и лиофилизуют из диоксана, ультрафиолетовый спектр поглощения (в 95 /оном водном этаноле); Хм, 265 ммк (E 5800).

Пример 4. В охлажденный до — 70 С раствор 5,0 r дифенилметилового эфира

3-метилен-7р- (D - трет-бутилоксикарбониламино-и — фенилацетиламино) -цефам-4-карбоновой кислоты в 500 мл метиленхлорида вводят при сильном перемешивании в течение 1 ч смеси кислород — озон, содержащей

0,21 ммоль озона/мин.

После 10 мин в реакционную смесь прибавляют 3 мл диметилсульфида, перемешивают в течение 1 ч при — 65 С и 2 ч при комнатной температуре и затем упаривают под пониженным давлением. В сырой продукт в 150 мл метанола, который содержит дифенилметиловый эфир 7р- (D-а-трет-бутилоксикарбониламино-а - фенилацетиламино) -цефам-3-он-4 -кар боновой кислоты, прибавляют при 0 С избыточное количество раствора диазометана в диэтиловом эфире и перемешивают 15 мин, затем упаривают, Получают желтоватую пену, которую хроматографируют на 200 г силикагеля, Смесью из толуола и этилового эфира уксусной кислоты (3: 1) элюируют аморфный дифенилметиловый эфир 3-метокси-7р- (D-атрет - бутилоксикарбониламино- а - фенилацетиламино) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, тонкослойная хроматограмма (силикагель); Rr 0,22 (система толуол — этиловый эфир уксусной кислоты 3: 1).

Инфракрасный спектр поглощения (в метиленхлориде): характерные полосы при

2,94; 5,62; 5,85; 6,23 и 6,70 мк.

Пример 5. Раствор 25,7 r дифенилметилового эфира 3-метилен-7Р-(О-и-трет-бутилоксикарбониламино -а-фенилацетиламино) -цефам-4а-карбоновой кислоты в 2500 мл метиленхлорида охлаждают до — 60 С и обрабатывают в течение 110 мин потоком смеси кислорода и озона, содержащей

0,45 ммоль озона/мин. Затем в реакционную смесь прибавляют 8 мл диметилсульфида, перемешивают в течение 1 ч при — 70 С и

2 ч при комнатной температуре и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл метанола и раствор, который содержит дифенилметиловый эфир

7р- (D-сс - трет-бутилоксикарбониламино-афенилацетиламино)- цефам - 3-он-4 -карбоновой кислоты, прибавляют при 0 С в раствор диазометана и диэтилового эфира до остающегося пожелтения.

После 15-минутного перемешивания упаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на 1100 г силикаге6 ля. Дифенилметиловый эфир 3-метокси-7р(D-сн — трет-бутилоксикарбониламино - а-фенилацетиламино) -2- цефем-4сс - карбоновой кислоты элюируют диэтиловым эфиром и кристаллизуют из смеси метиленхлорида и пентана; т. пл. 166 †1 С; (а) = 178 t- 1 С (с = 0,771 в хлороформе).

Дальнейшим вымыванием диэтиловым эфиром получают аморфный дифенилметиловый эфир 3-метокси-7р- (D-а-трет-бутилоксикарбониламино - а - фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, который лиофилизуют из диоксана, тонкослойная хроматограмма (силикагель; проявлен с йодом); R< 0,33 (система диэтиловый эфир); (сс) „о = 1+ 1 (с = 0,98 в хлороформе).

Пример 6. К охлажденному до 0 С раствору 2,0 г дифенилметилового эфира

7Р-фенилацетиламиноцефам - 3-он-4 -карбоновой кислоты в 75 мл метанола прибавляют избыток раствора диазо-и-бутана в диэтиловом эфире. Перемешивают в течение

15 мин при 0 С и затем упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищают посредством препаративной тонкослойной хроматографии (пластинки из силикагеля 6+100 см; система толуол — этиловый эфир уксусной кислоты 3: 1).

Видимый под УФ-светом (Х 254 ммк) слой удаляют и элюнруют в каждом случае ацетоном. Эта зона дает (Ry-0,33) дифенилметиловый эфир 3-и-бутилокси-7Р-фе35 нилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты, который плавится после кристаллизации из смеси метиленхлорида и диэтилового эфира в виде бесцветных пластинок при

168 †1 С; (а) р = +55 +- 1 (с = 0,38 в

40 хлороформе).

Пример 7. К смеси 0,02 г дифенилметилового эфира 7 р- (D-а-трет-бутилоксикарбониламино-а - фенилацетиламино) -цефам3-он-4 -карбоновой кислоты и 2 мл ацетона

45 прибавляют 0,1 мл диметилсульфата и

0,005 r безводного карбоната калия и перемешивают в течение 16 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают при пониженном дав50 ленин, растворяют остаток в метиленхлориде, промывают насыщенным водным раствором соды, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают путем препара55 тивной тонкослойной хроматографии (силикагель) .

Обе видимые зоны при ультрафиолетовом свете (Х 254 ммк) изолируют.

Получают дифенилметиловый эфир 3-мет60 окси-7y- (D-а - трет-бутилоксикарбониламино-а - фенилацетиламино)-2-цефем-4а-карбоновой кислоты; Ry 0,61; т. пл. 166—

168 С после кристаллизации из смеси метиленхлорида и пентана; эфир и дифенилме55 тиловый эфир 3-метокси-7P- (D-а-трет-бу677662

7 тилоксикарбониламино-Ix - фенилацетиламино) -3-цефем-4-карбоновой кислоты; Rf— 0,31.

Пример 8. Раствор 1,59 г дифенилметилового эфира 7р- (5-бензоиламино-5-дифснилметоксикарбонилвалериламино) -3 - метилен-цефам-4-карбоновой кислоты в 150 мл метиленхлорида охлаждают до — 70 С и при сильном перемешивании в течение

12 мин пропускают смесь озона и кислорода, содержащую 0,2 ммоль озона/мин, затем обрабатывают 1 мл диметилсульфида.

Перемешивают в течение 5 мин при — 70 и в течение 30 мин при комнатной температуре и упаривают при пониженном давлении.

Остаток, который содержит дифенилметиловый эфир 7Р- (5-бензоиламино-5-дифенилметоксикарбониловалериламино) -цефам — 3он-4F„-карбоновой кислоты, растворяют в

40 мл метанола, охлаждают в ледяной бане и прибавляют до прекращения изменения окраски в желтый цвет раствор диазометана в диэтилового эфире. Реакционную

20 смесь упаривают йри пониженном давлении и остаток хроматографируют на 100 г силн- 25 кагеля. Сложный дифенилметиловый эфир

7I1- (5-бензоиламино - 5-дифенилметоксикарбонилвалериламино) -3 - метокси-3 - цефем4-карбоновой кислоты элюируют смесью

1: 1 толуола и этилового эфира уксусной 30 кислоты и получают его в виде аморфного продукта, тонкослойпая хроматография (силикагель); Rp 0,45 (система толуол— этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1), УФ-спектр полгощения (в 95О/о-ном вод- 35 ном этаноле): Х,„;, 258 ммк (Е 7450);

264 ммк (Е 7050) и 268 ммк (Е 6700).

Пр и м е р 9. В охлажденный до — 10 С раствор 0,61 г сырого дифснилметилового эфира 7р- (D-сс-трет-бутилоксикарбонилами- 40 но-n - фенилацетилам ино) - цефам - 3-он-4якарбоповой кислоты (который можно получить, например, по способу примера 4) в

30 мл абсолютного хлористого метилена прибавляют 0,12 мл диизопропилэтиламина 45 и 0,192 г триметилоксонийтетрафторобората и перемешивают в течснис 30 мпн в BTMQсфере азота при — 10 С. При этом соль оксония постепенно растворяется. Реакционную смесь выливают на смесь из льда и насыщенного водного раствора хлорида натрия; водную смесь два раза экстрагируют по 100 мл метиленхлоридом и органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и упарпвают при пониженном давлении. Остаток очищают посредством препаративной слойной хроматографии (силикагель в системе диэтиловый эфир).

Видимую в УФ-свете (Х 254 ммк) хроматографически однородную зону изолируют 50 и перемешивают с 20 мл диэтилового эфира, после перемешивания в течение 16 ч получают дифенилметиловый эфир 7P-(D,-а трет - бутплокси; зрбопиламино - - фенилацетиламино) -3-метокси-3-цефем - 4-карбо- 65 новой кислоты в мелкокристаллическом виде; т. пл. 118 — 120 С.

Пример 10. К раствору 0,1 г дифенилмстилового эфира 7р- (D-а-трет-бутилоксикарбопиламино-а - фенилацетиламино)-цефам-3-4 -карбоновой кислоты (который можно получить, например, по способу примера 4) в 5 мл метиленхлорида прибавляют

0,045 мл диизопропилэтиламина и 0,03 мл метилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и перемешивают в течение

30 мин в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают по описанному в примере 9 способу, очищают путем препаративной слоевой хроматографии, причем получают сложный дифснилметиловый эфир 7р- (D-а-трет-бутилоксикарбониламино-а - фепилацетиламино)-3-мстокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 118 †1 С.

П р и м с р 11. Смесь 0,2 г дифенилметилового эфира 7Р-(В-а-трет-бутилоксикарбониламино - а -(2-тиенил)-ацетиламино)-3мстокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,5 мл холодного толуола и упаривают при понижен ом давлении. Остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и порошкообразный осадок фильтруют и высушивают.

Полученную таким образом соль 7р-(D-аамино-и-(2 - тиенил)-ацетиламино)-3- метоксн-3-цефем-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой растворяют в приблпзптелbно 6 мл воды, значение рН путем прибавления 2 и. соляной кислоты доводят до 1,5 и водный раствор промывают 20 мл этилового эфира уксусной кислоты, затем путем прибавления по каплям 20 -ного раствора триэтиламина в метаноле значение рН доводят до 5,0. Прибавляют 20 мл ацетона и смесь оставляют стоять в течение

16 ч при 0 С. Мелкий бесцветный и микрокристаллический порошок фильтруют, промывают ацетоном и высушивают. Получают 7р- (D-n-амино-и- (2-тиенил) -ацетиламино) -3-мстокси-3-цефем-4-карбоновой карбоновой кислоты в виде внутренней соли; т. пл. 140 С (с разложением).

Пример 12. Раствор 0,05 r дифенилметилового эфира 7I3-фенилацетиламино-цефам-3-оп-4;-карбоновой кислоты и 0,02 г

1-метил-3- (4-мстилфенил) -триазена в 5 мл бензола кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь упаривают при пониженном давлении и остаток очищают тонкослойной хроматографией (силикагель 1+20 см; система толуол — этилацетат 3: 1).

Видимую под ультрафиолетовым светом (i. 254 ммк) зону элюируют ацетоном и получают дифенилметиловый эфир 3-метокси7Р-фенилацетиламино-3-цефем — 4-карбоновой кислоты.

УФ-спектр поглощения (в этаноле):

Х.„,,<, — — 264 ммк (Е 6300).

ИК-спектр поглощения (в метиленхлори677662 о=с-к

- г

9 де): характерные полосы при 2,94; 5,63;

5,83; 5,94; 6,62; 6,68 ммк.

Пример 13. Охлажденный до — 70 С раствор 8,2 r дифенилметилового эфира

7р- (D-а-трет - бутилоксикарбониламино - афенилацетиламино) - 3- метиленцефем - 4акарбоновой кислоты в 800 мл метиленхлорида обрабатывают в течение 34 мин потоком кислорода озона (0,49 моль озона/мин), затем прибавляют 3,5 мл диметилсульфида и перемешивают 1 ч при — 70 С и 2 ч при комнатной температуре. После упаривания при пониженном давлении маслянистый остаток, содержащий дифенилметиловый эфир 7р- (D-а-трет-бутилоксикарбониламино-а - фенилацетиламино) -цефам - 3- îí-4$карбоновой кислоты, растворяют в 300 мл бензола, прибавляют 3,28 r 1-этил-3-(4-метплфенил)-триазена и кипятят в течение

1 ч в атмосфере азота с обратным холодильником, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле (360 г); аморфный дифенилметиловый эфир 3-этокси-7Р (О-а-трет-бутилоксикарбониламино-а — фенилацетиламино) -3-цефем-4-карбоновой кислоты элюируют смесью 4: 1 толуола и этилацетата, тонкослойная хроматография (силикагель);

К 0,28 (система толуол — этилацетат

3: 1).

УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле): Х„, 258 ммк (Е 7000) и

Хмдкс 264 (Е 6900). ИК-спектр поглощения (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,96; 5,64; 5,90; 6,28 и 6,73 ммк.

Пример 14. Раствор 15 г дифенилметилового эфира 3-метилен-7ф- (D-а-трет-бутилоксикарбониламино - а - фенилацетиламино) -цефам-4а-карбоновой кислоты в

1500 мл метиленхлорида обрабатывают при — 65 С в течение 62 мин смесью кислорода и озона, содержащей 0,5 ммоль озона/мин, и затем прибавляют при — 70 С 8,7 мл диметилсульфида. Перемешивают в течение

1 ч при — 70 С в течение 2 ч при комнатной температуре и упаривают при пониженном давлении. Остаток, который содержит сырой дифенилметиловый эфир 7р- (D-атрет - бутилоксикарбониламино - а-фенилацетиламино)-цефам - 3-он — 4 - карбоновой кислоты, растворяют в 350 мл бензола и прибавляют 11 г 1-бензил-3- (4-метилфенил) -триазена, затем кипятят в течение 4 ч с обратным холодильником. После охлаждения промывают 100 мл 2 н. соляной кислоты и насыщенным раствором хлористого натрия; органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 650 r силикагеля толуолом, содержащим 15% этилацетата, элюируют аморфный дифенилметиловый эфир 3-бензилокси7р-(D-а - трет-бутилоксикарбониламино- ифенилацетиламино) -3-цефем - 4-карбоновой кислоты; тонкослойная хроматография (си5

10 ликагель, проявление иодом); Rr0,34 (система толуол — этилацетат); (а) = +7 &

1 1 (с = 0,97 в хлороформе).

Формула изобретения

1. Способ получения енольных производных 7 Р-амино-3-цефем-3-ол-4-карбоновых кислот формулы

А к -. в — о-Вз о о=с — к

2 где R представляет собой аминозащитную группу;

R в означает водород или ацильную группу, или R u RB вместе представляют собой бивалентную аминозащитную группу;

Кг означает оксигруппу или образует совместно с карбонильной группой защищенную карбоксильную группу;

R — замещенный углеводородный остаток или ацильная группа, или их солей, отличаю щи и с я тем, что цефам-3-он формулы или соответствующий енол переводят одним из известных способов в енольное производное с функционально модифицированной оксигруппой формулы — Π— R> в положении 3, и целевые продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли, или в полученном соединении формулы 1 защищенную карбоксилгруппу формулы — C(=O) — К," переводят в свободную или в другую защищенную карбоксильную группу.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединения формулы 1 получают взаимодействием соединения формулы II c диазосоединением формулы R> — N>, например диазометаном, фенилдиазометаном или дифенилдиазометаном.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединения формулы 1 получают обработкой исходного соединения формулы

II реакционноспособным сложным эфиром, спирта R> — ОН с сильной неорганической кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородной или йодистоводородной кислотой, серной илп галогенсерной кислотой, например фтористосерной кислотой, или сильной органической сульфокпс677662

Составитель А. Анисимов

Редактор Герасимова . Техред А. Камышникова Корректор Л. Брахнина

Заказ 2201/1 Изд. № 471 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова; 2 лотой, например метансульфоновой, трифторметансульфоновой и а-толуолсульфоновой кислотой, в присутствии конденсационного средства, например соли серебра, гидрокарбоната щелочного металла или органического основания.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы 1 получают обработкой исходного соединения формулы II солью оксония формулы (Ra) зО+А— (VI), например тетрафторборатом, гексафторфосфатом, гексафторантимонатом или гексахлорантимонатом.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединения формулы 1 получают обработкой исходного соединения формулы I I карбоновой кислотой формулы

Кз — ОН (Х) или реакционноспособным производным кислоты, например ангидридом кислоты.

6, Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы 1 получают обработкой исходного соединения формулы II 3-замещенным 1-R3-триазенсоединени5 ем (IХ), например 3-арилнизшим алкилтриазеном, 3-арил-1-низшим алкенилтриазеном или 3-арилфенилнизшим алкилтриазеном.

Приоритеты по пунктам и признакам:

10 29.06.72 — пп. 1, 2, 3 и 6.

22.12,72 — пп. 1, 4, 5.

23.02.73 — п. 6, где арил представляет собой фенил или алкил (низший) фенильный остаток.

15 Источи н ики и формации, принятые во внимание при экспертизе

1, Chemistry of cephalosporin antibiotics.

ХП. Deacetoxycephalosporins. Synthesis of

cephalexiu and some analogs. С. W. Ryan, 20 R. Z. Simon, Van Heyningen, М, Earle, J. Med. Chem., 1969, 310.