Способ получения производных пиридина или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой

 

Способ получения производных пиридш1а обацкй фортулы t RJ C-COWti |1„ V V («) где RJ - С -С -алкил с прямой или , разветвленной цепью, С -С -алкенил :с прямой или разветвленной цепью; Кл иКа - 0 -04-алкип с прямой или разветвленной цепью или е -u «3 -2,6-диметилпипе ридил, или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой, отличающий с я тем, что пиридилацетонитрил формулы IZ а N ; V подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III X-fCHjjx-N «3 ; где R2 и ЕЗ имеют указанные значения , X - атом галогена, и полученное соединение алкилируют соединением общей формулы R,x, где R-I и X имеют указанный значения, полученный нитрил.гидррлизуют и целевой продукт вьщёляют в свободном ввде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

аа al) ЯОМВ У Н3 СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ нием общей формулы III

В2 х-(сн ) -м 3 с-сочв®

М ЯВ

jCHg) g-И (21) 3328597/23-04 (62) 2996293/23-04 (22) 07.09.81 (23) 10.10 80 (31) 7925370 (32) 11. 10.79 (33) Фракция (46) 30.11.84. Бюл. У 44 (72) Анри Демарн, Клод Бернар (Франция) и Жаклин Лансен (Бельгия) (71) K.È.Эндюстри (Франция) (53) 547.821,.07(088.8)

:(56) 1. Вейганд - Хильгетаг.Методы зкснеримента в органической химии, М., 1968, с. 758.

2. Вюлер К, Пирсон Д. Органические синтезы. М., 1973 ч. 2, с. 393.

3. Патент СВА Ф 4065566, кл. 424;266, опубпик. 1977. (54.) СПОСОБ НОЛУЧЕНИЯ НУОИЗВОДЦЫХ

ПИРИДИВА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ФАУИЖЕВТИЧВСКИ ПРИЕИЛЕИОЙ КИСЛОТОЙ. (57) Способ получения производных пиридина общей формула I

ЗЩ) С 07 Р 213/56> 213/24// где К .— С -Сб-алкил с прямой нли разветвленйой цепью, С -С -алкенил с прямой или разветвленной цепью;.

Сф C anxmn c прямой разветвленной цепью или .т 2

-н

"2, 6-днметилпиперидил, или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой, о т л и ч а ющ и.й с я тем, что пиридилацетонитрил формулы II

О еН -с=

С2 подвергают взаимодействию с соедине- щ где RZ и R> имеют указанные значения, Х - атом галогана, и полученное соединение алкилируют соединением общей формулы

RtX где К1 и Х имеют указанньь значения, полученный нитрнл.гидррлизуют и целевой продукт выделяют в свободном,:фЪ виде или в виде соли с фармацевтичаски приемлемой кислотой.

1127$29

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридина, общей формулы I х-(сн,);н( из, л

С- СОЮН2 ! (снг)г-н яз

10 где R1 — С -С -алкил с прямой или

2 6 разветвленной цепью, С -С -алкенил с прямой или разветЯ 6 вленной цепью, К и R - С--С4-алкил с прямой или 15

2 . ) 2 разветвленной цепью g -2,6М-Н,, -диметилпиперидил, или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой, обладающих ценными фармацевтическими свойствами. Указанные соединения могут. найти применение в химикофармацевтической промышленности.

Известно алкилирование галоидными 25 алкилами нитрилов, имеющих подвижный водородный атом. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе в присутствии основания (1) .

Известен также гидролиз нитрилов 30 до амидов кислот. Реакцию проводят в присутствии гидрата окиси щелочного метала в водно-спиртовой среде при нагревании f2) .

Известны амиды пиридилалкилкарбо- 35 новых кислот, используемых в качестве лекарственных препаратов против болезни Паркинсона (3) ..

55

-! подвергают взаимодействию с соедине.нием общей формулы III

Цель изобретения — разработка на 40 основе известного метода способа получения новых производных пиридина или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой, обладающих антиаритмической и противотромбоцитной 45 активностью.

Поставленная цель достигается

- способом получения производных пиридина общей формулы I нли их солей с фармацевтически приемлемой кислотой,0 заключающимся в том, что пиридилацетонитрил, формулы II где значение Rg и R имеют указанные значения, Х вЂ” атом галогена, и полученное соединение алкилируют соединением общей формулы R1X, где R1 и Х имеют указанные значения, и полученный нитрил гидролизуют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Пример 1. 2-(2-Дииэопропиламиноэткл)-2-(2-пиридил)-4-метил-4-пентанамид (СМ 40348) СК

CHR

СН3. CH3 в,;в,= — сн сн, А) 4-диизопропиламино-2-(2-пирилил)бутаннитрил.

В колбу помещают 8 г 2-пиридилацетонитрила, 8,81 г 1-хлор-2-диизопропиламиноэтана и 0,27 r триэтиламмоний бенэилхлорида. Реакционную смесь выдерживают при 35 С и добавляют к ней 35 мл гидрата окиси натрия (5OZ). Реакционную смесь нагревают в течение 5 ч при 35 С, после чего охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и отгоняют раствори. тель досуха. После разгонки остатка получают желтую жидкость 9,36 г (56,4X). Т. кип. при 0,6 мм рт.стг

132-134 С.

Б). 2-диизопропиламиноэтил-2-(2-пиридил)-4-метил-4-пентеннитрил.

В трехгорлую колбу загружают в атмосфере азота 1,5 r гидрида натрия (55-60Х-ная дисперсия в масле) и

60 мл диметилформамида. К полученной смеси добавляют по каплям 7,35 г полученного ранее нитрила, растворенного в 30 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют к ней 3 r 2-метил-3-хлорпропена, растворенного в 30 мл диметилформамида. Реакционную смесь вновь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после

1127529

С- CONH2

К R2

СК -CH2N

ИЗ

Таблица 1

Выход, X

107-8..сн бСН3 Г 1СН {изопропиловый

-сн;ся -м 3 эфир) СНЗ з

СНЗ

38,1

7857

Гидрохлорид

129-131 (нзопропанол) < СНЗ

СН 85-6 СН3 (изопропиловый

М (ан эфир)

СН снз

7641

M CH3

-СН Н3

20,3

3 чего отгоняют диметнлформамнд при пониженном давлении. Остаток извлекают водой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель досуха. Таким образом получают 10,2 г оранжевой жидкости, которую используют в последующих операцияз без дальнейшей обработки.

В) СИ 40348. 10

10,2 г полученного выпе соединения, 36 г гидрата окиси калия, 150 мл этанола (95X) н 200 мл воды нагревают нри кипении с обратным холодильником в течение 86 ч. Спирт отгоняют и эке- 15 рагируют остаток этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель досуха. Остаток хроматографируют на колонке, заполненной окисью алюминия, 2О используя в качестве элюента вначале смесь пентана с этилацетатом, а затем — чистый этилацетат. Таким образом получают 4,73 r (общий выход . 28,00X) твердого вещества белого цве-2З та, которое перекристаллизовывают иэ гексаиа. Т. пл. 92-93 С. П р н м е р 2. По методике примера tA, но заменяя хлорпроизводное, получают соответственно: 30

-4-дн-- Йор . бутиламино-2- (2-пиририл)-5-бутаноннтрил

Я, Я3-- СК- М2М3

I - НЗ г.кип. (0,1 мм рт.ст.) 120-125 С

-4- (2, 6-днметилпиперидино) -2- (2-пиридил)-5-бутанолнитрил

По методике примера 1Б исходя

Hs различных бутанонитрилов и варьируя использованные хлоралкилы после гидролиза нитрила по методике ! примера 1В получают соединения общей формулы ?, объединенные в табл.1..1127529, Продолжение табл. 1.

90 91 (изопропиловый эФир) 7827

93-4 (изопропиловый эфир) 7828

-СН,СН, 43,7

62-3

{96X-ньй этанол) 31,5

CH jcHj

- -СнйСНЗ .

7855

7927

87- 8 (изопропиловый эфир) 41

90-91 (изопропиловый эфир) 40,3

НЗС

СВр

-СН -СН-СН, 2

119-120 (изопропиловый эфир) 7974

35,9

НЗС

7976 щ

1 . -CHgCH CH- СНЗ

25,8

103-4 (изопропиловый эфир) 40023

36,2 Снз

Щ Г С ЗСНЗ 92-3

-К (изопропиловый

-СН Щ(- Н- H3 . > + ++3 ô„ð) 2 2 Сн CHgCH

40163

30,9

CH3 . из 3

7973

-СН СН СЯ СН -CHg

° С1НЗ

СН3 ск, Антиаритмиче ская активность. Исследовалась при модельном воспроизведении желудочковой аритмии у животных. Собакам-дворняжкам вводят CH3

108-9 Н3 (изопропиловый (ЯЗ эфир)

СН СКз возвратной катетеризацней металлическую спираль в область коронарного ложа. На спине животного закрепляют микромодулятор частоты с генера:1127529

Таблица 2

Доза, мг/кг

Соединение

СИ 7526

СИ 7641

СИ 7827

Улучшение 60-95Х от

2 ч 30 мин до 5 ч

СИ 7828

СМ 7855

50.

СМ 7857

50

СИ 40023

СМ 40156

50 тором, связанный с двумя электродами, расположеннвии в предсердечной области. Животных помещают в боксы и вызывают у них прогрессирующий тромбоз входной желудочковой артерии. 5

Таким образом достигается локализованный чересстенный инфаркт миокарда при использовании периодически воздействующего электрического .генератора активности, что соответству10 ет желудочковой тахикардии.

Собакам в этом состоянии. вводят перорально соответствукицие соединения. Телеметрическая система позво.ляет осуществлять непрерывное наблюдение за развитием аритмии. Электроиньии устройствами проводят непрерывный подсчет синусоидальных и патологических систологических сигналов на ЭКГ. Таким образом достигается количественная оценка активности и продолжительности воздействия продуктов.

В случае соединения согласно примеру 1 достигнуты следующие результаты: нри дозе 50 мг/кг, вводимой перорально {опыт проводят для серии из 3 животных), наблюдается улучшение положения от 50 до 100Х в течение 1-2 ч 45 мии. (в отношении желудочковой тахикардни). Указанная активность в отношении желудочковой тахикардия может быть установлена по восстановлению синусридального ритма либо по заметному улучшению соотношения число анормальных зубцов

ЭКГ/число нормальных зубцов ЭКГ.

Введение человеку примерно 50 мг укаэанного соединения приводит к восстановлению синусоидального ритма, Результаты, полученные при испытании данных соединений, приведены в табл. 2.

Количество Действие на желудочковую животных тахикардию

Ритм синусной или улучшение íà 90Х эа время от

3 ч 15 мин до более

4 ч 30 мин

Ритм синусный или улучшение между 70-90Х от

1 ч 45 мнн до 6 ч

Улучшение на 75Х в течение 4 ч

Ритм сннусный или улучшение íà 80Х эа время от

30миндо 3 ч

Ритм синусный или улучшение на 8SX за время от

3 ч до более 4 ч 30 мин

Улучшение 50-100X sa время от 1 ч до 2 ч 45 мин

Улучшение на 50Х за время

1-2 ч

1127529

40 кардии. В этих условиях при дизопи9

Противотромбопитная активность.

Противоагрегационная активность определяется при экспериментах in

vitro u ez vivo согласно турбидиметрическому способу Бориа. Опыты 5

ia vitro проводят с использованием плазмы, обогащенной тромбоцитами (человека). Испытуемый продукт растворяют непосредственно перед употреблением в изотоническом растворе хло- 10 ристого натрия. Продукт выдерживают

s течение 5 мин при 37бС в присутствии плазмы крови, обогащенный тромбоцитами, после чего добавляют к ней агент агрегацни. 15

Опыты ех vivo проводят на бабуинах, которых выдерживают на водной диете накануне испытания. Испытуемое соединение вводят перорально в дозе

50 мг/кг. Анализ крови на агрегацню 20 тромбоцитов проводят перед введением продукта, а также спустя 1,2,3,4 и

24 ч после введения. Результаты выражены в виде процентного соотношения ингибирования агрегации, рассчитан- 25 ного по отношению к контрольньи животным (соответствует 100Х агрегации в данных условиях).

Опыты in vitro, проведенные при использовании плазмы крови, обогащен-30 ной тромбоцитами (человека), показали, что СМ 7857 (соединение общей формулы I,ãäå

Соединения общей формулы I могут использоваться в терапевтических целях в качестве средств против заболеваний миокарда (для коррекции нарушеHHH желудочкового ритма, имеющих ншемическое происхождение), а также для борьбы с нарушениями, вызываемыми агрегацией тромбоцитов.

Продукты могут использоваться в виде геленовых форм для перорального приема (таблетки, пилюли и т.д.) и для парентерального введения (ампулы для инъекций).

Доза, необходимая для проявления тромбоцитной активности или для восстановления синусоидального ритма сокращений сердца у человека, 400—

800 мг при пероральном введении (в сутки).

Сравнительное фармакологическое исследование дизопирамида и соединений общей формулы I.

Действие соединений на пароксизмальную тахикардню, вызванную уабаином у анестезированной собаки. Паследовательным введением уабаина в веноэное русло анестезированной собаки вызывают появление аритмии типа пароксизмальной тахикардии.

Противоаритмическое действие соединений изучено при выявлении дозы, вводимбй в венозное русло, необходимой для установления длительного синусного ритма. Кроме того, при этом определяют время, в течение которого синусный ритм устанавливается перед тем, как снова восстанавливаются желудочковые эктонические комплексы, характерные для тахиобладает способностью противостоять агрегации тромбоцитов, вызываемой коллагеном. Концентрация активного вещества, необходимая для 50Х-ного ингибирования агрегации тромбоцитов, 45 составляет примерно 80 мкм.

Опыты ех vivo проводят после перорального введения в виде одной дЬзы 50 мг/кг активного вещества се- 50 рии иэ 4 бабуинов. При использовании указанной дозы наблюдается 30Х-ное ингибирование агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ.

При испытании на человеке обнару- 55 жено, что при одной .дозе перорально

50 мг CM 7857 осложнения, связанные с агрегацией тромбоцитов, исчезают. рамиде (2 собаки) необходима доза в 4,5 мг/кг веса тела для установления синусного ритма в течение несколько больше 1 ч. При использовании соединения СМ 7857 (пример 1) исследования, проведенные на 3 со- баках, показали, что при дозе в

3 мг/кг получают восстановление синусного ритма в течение времени, irpeвышающего 3 ч. При использовании дозы в 4 мг/кг продолжительность действия .того же соединения превышает

5 ч.

Действие соединений на расстройства ритма, осложняющие инфаркт миокарда, у собак. В табл. 3 приведены ,результаты, полученные при нспользованиидизопирамида и других соединений.

1127529

Таблица 3

Соединение

Результат

50

СМ 7857

50

СИ 7526

50

СИ 7956

СИ 7976

Электрофизиологиче ское исследование, Предпринято с цепью выявления влияния соединений на внутрисердечное состояние, а также на потенции сердечного действия. Эти параметры очень часто изменяются в патологических состояниях, связанных с аритмиями. Именно поэтому желательно, чтобы соединения, используемые в качестве антиаритмических средств, лишь слабо влияли на эти параметры или вовсе не усиливали имевшие место 45 пржде изменения сердечной деятельности

Исследование in vivo: влияние соединений на внутрисердечные проводящие пути. Записывая электрокардио- 5О грамму человека до и после внутривенного введения изучаемого соединения, получают следующие результаты.

Дизопирамид. При дозе 2 .мг/кг наблюдают ослабление на 17Х сверхпрово- >5 димости пучка Гиса и инфрапроводимости пучка Гиса При дозе 5 мг/кг наблюдают ослабление Hà 39Х сверхпровоАнтиаритмического действия не наблюдают

1 неудача

3 раза восстановление синусного ритма в течение от 30 до 60 мин

Восстаноление синусного ритма в течение

90-180 мин

Восстановление синусного ритма в течение

120-360 мин

Восстановление синусного ритма в течение

210-270 мин

Восстановление сивушного ритма в течение

45-360 мин

Восстановление синусного ритма в течение

190-270 мин димости пучка Гиса и на 32Х инфрапроводимости пучка Гиса.

СИ 7858. При дозе 2 мг/кг не наблюдают никакога изменения этих параметров. При дозе 5 мг/кг наблюдают ослабление на 20Х сверхпроводимости пучка Гиса и инфрапроводимости пучка Гиса.

Исследование in vitro: регистрация потенциалов сердечной деятельности с помощью микроэлектрода. На сердце кролика (на аурикулярном уров не) СМ 7857, взятый в терапевтически активных дозах, не оказывает никакого изменения электрической активности синусно-предсердного узла или синусного узла (Киса-Флека). Напротив, при тех же условиях диэопирамид вызывает брадикардию, возникающую вследствие снижения наклона диастолической деполяризации и увеличения продолжительности потенциального действия синусного узла (Киса-Флека).

На сердце собаки (на желудочковом уровне) СМ 7857 снижает длительность

Составитель W.Сергеева

Техред О.Ващишина Корректор M.Ìàêñèìèùèíåö

Редактор О.Колесникова

Заказ 8764!46 Тирак 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, %-35, Раушская наб ., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г.укгород, ул.Проектная, 4

)3 1127529 !4 потенциального действия проводящих чение этого отрезка ОТ электрокардиоклеток (Parkinje) и сократнтельных грамма является показателем появлеклеток, тогда как дизопирамид вызы- ния ослоаненнй в мерцании и трепевает повьипение указанных характерис- танин желудочков сердца. тик. Этот результат подтвериден кли- 5 Сравнительные исследования данных ническими мееиедо аниями, которые соединений и известного препарата, доказ - и@СИ . 57 сникает отре- дизопирамнде выявили, что онн обла, зок э е т кар ограмию человека, Дают более. сильным н длитальньи про" тогда п увеличивает тнвоаритмическим действием как при веет урфффф .Иев етео, ето увели- 1в npnnenannn in vitro, тае in vivo. т 4 614®@