Способ получения @ -замещенных 3- циклоалкилсульфонилпирролидиндионов-2,5

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ЦИКЛОАЛКИЛСУЛЬФОНИЛПИРРОЛИДИНДИОНОВ-2 ,5 общей формулы 80гА I R где А - циклопентил или циклогексил; R - этил, гексил, фенил, бензил, толил, 4-метил-2-сульфофенил, 3,4-метилендио1ссифенил, 4-метил-3-кapбcкcифeнI Лj 4 -м& кл2-окси-метштфенш1 или фенил, замещенный в положении 4 метильной , метокси-, аминосульфонил- , ацетил-, этоксикарбониламиносульфонил- -или сульфогруппами , в положении 2 хлором , в положении 3 - нитрогруппой , отличающийся тем, что, N-замещенный 3-галоген-пирролидиндион-2 ,5 общей формулы .X § СО R где X - галоген; R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с сульфина .том щелочного металла общей формулы Мао - SO - А СП где Me - атом щелочного металла; О А - имеет указанные значения, еж в среде инертного полярного апротон ного растворителя. 4аь

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

+ б11 С 07 D 207/40

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ о ч о

БОгА

О 0

К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (62) 2953400/23-04 (21) 3317073/23-04 (22) 12.08.81 (23) 16.07.80 (31) С1-1951 (32) 17.07.79 (33) ВНР (46) 15.05.85. Бюл. Ф 18 (72) Ене Шереш, Эрика Варконьи, Шандор Вираг и Габор Кульчар (BHP) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (BliP) (53) 547.743.1.07(088.8) (56) 1. Bull. of the СЬев. Soc. of

Japan, 48/12/, 3675-3677 (1975) . (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАИЕЩЕННЫХ 3-ЦИКЛОАЛКИЛСУЛЬФОНИЛПИРРОЛИДИНДИОНОВ-2,5 общей формулы где А — циклопентил или циклогекснл;

R — этил, гексил, фенил, бензил, толил, 4-метил-2-сульфофенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-ме„,SU ÄÄ 1156594 А тил-3-карбсксифейил, 4 -метйл2-окси-метилфенил или фенил, замещенный в положении 4 метильной, метокси-, аминосульфонил-, ацетил-, этоксикарбониламиносульфонил- или сульфогруппами, в положении 2— хлором, в положении 3 — нитрогруппой, отличающийся тем, что, N-замещенный 3-галоген-пирролидиндион-2,5 общей формулы где Х вЂ” галоген;

R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с сульфина.том щелочного металла общей формулы

Me0 — S0 — А где Me — атом щелочного металла;

А — имеет указанные значения, в среде инертного полярного апротонного растворителя.

1156594

Изобретение относится к получению новых производных пирролидинового ряда, обладающих фунгицидными свойствами, Эти соединения могут быть использованы для борьбы с грибковыми 5 заболеваниями.

Известно, что N-арилмалеинимиды и фенилсульфокислоты вступают в реакции присоединения Р13.

Целью изобретения является созда- !0 .ние способа получения новых соединений, обладающих фунгицидными свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения N-.ýàìåùeííûõ 15

3-циклоалкилсульфонилпирролидиндионов-2,5 общей формулы

SOFIA

О -N O

20 где A — циклопентил или циклогексил; 25

R — этил, гексил, фенил, бензил, толил, 4-метил-2-сульфофенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-метил-3-карбоксифенил, 4-метил-2-окси-.метилфенил зр или фенил, замещенный в положении 4 метильной, метокси-, аминосульфонил-, ацетил-, этоксикарбониламиносульфонилили сульфогруппами, в поло35 жении 2 — хлором, в положении 3 — нитрогруппой, заключающимся в том, что N замещенный З-галоген-пирролидиндион-2,5 общей формулы

Х о о

45 где Х - галоген;

R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с сульфинатом щелочного металла общей форму- SO

ЛЫ

MeO —, S0 — А, где Ме — атом. щелочного металла;

А — имеет указанные значения,, в среде инертного полярного аиротон- 55 ного растворителя.

Соединения, которые образуются во время реакции, выделяются иэ реакционной смеси в осадок и могут быть отделены от реакционной смеси посредством фильтрования или центрифугирования или же остаются в растворе.

В этом случае посредством фильтрования отделяют побочные продукты, затем реакционную смесь выливают, например, на лед, после чего производят отделение выделившегося в осадск продукта. В соответствии с другим способом из реакционной смеси удаляют посредством отгонки летучие компоненты и растворитель и полученный остаток подвергают очистке, например, перекристаллизацией. Конечные продукты также могут быть выделены и подвергнуты очистке другими известными способами.

Пример . 1 — Фенил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5.

К раствору 2,54 r (0,01 ммоль)

1-фенил-3-бромпирролидиндиона-2 5 н 50 мл диметилформамида при 30 С и перемешивании прибавляли раствор

1, 7 г (0,01 моль) циклогексилсульфината натрия. Затем смесь дополнительно перемешивали при указанной температуре 2 ч. Непосредственно после этого реакционную смесь разбавляли водой до увеличения объема в десять раэ и выделившееся в осадок целевое соединение отделяли посредством фильтрования. После промывки и сушки получали 2,63 r (827) целевого соединения, т.пл. 148-151 С.

Указанным пособом также могут быть получены следующие соединения:

1-этил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 47,67., т.пл. 118-120 С;

1-н-гексил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 39,87., т. пл. 127-130 С;

1-(2-хлорфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 71,4Х, т.пл. 153-155 С;

1 †(3-нитрофенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 927., т.пл. 145-146"С;

1-(4-ацетилсифенил)-3-циклогекснлсульфонилпиррол3щиндион-2,5, выход

79,1;., т.пл. 203-206"С;

1-(4-аминосульфонилфенил)-3-цнклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 71,87, т.пл. 208-2!0 С;

1-(4-метоксифенил)-3 -циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 85,77, т.пл. 139- 140 С;

6594 4

1-(4-метил-2-оксиметилфенил)-3циклогексилсульфонилпирролидиндион2,5, выход 86,2Х, т.пл. 174-177 С, Установлено, что новые замещенные в положении 1 производные

:3-циклоалкилсульфонилпирролидиндиона-2,5, отвечающие общей формуле (1), проявляют противомикробную и, прежде всего, фунгицидную активность против таких штаммов микроорганизмов, которые устойчивы по отношению к обычным фунгициднын биологически активным веществам.

1282

562

433

12648

11326

31948

F-382

19646

F-362

10064

30338

50148

1. Saceharomyces cerevisiae

2. Candida albicanc

3. -"- tropicalis

4. Aspergillus niger

5. Aspergillus fumigatus

6. Aspergillus flairis

7. Penicillium digitatum

8 .:Penicillium digitatum

9. Penicillium chrysogenum

10. Penicillium chrysogenum

11. Microsporum gypseum. var. vinosum

12. Sporotrichum schenkii

13. Trichophyton rubrum

14. Trichophyton mentagrophytes

15. Epidermophyton floccosum

16. Fusarium graminorum

17. Fusarium oxysporum

18. Fusarium monili forme

19. Fusarium culmorum

20. Aspergillus niger

21. Candida krusei

22. Cryptococcus neoform

11802

11778

F-330

79/К47

78/К16

Использованные сокращения:

CBS — Gentralbureau voor Schimmelcultures, Берн, Нидерланды.

ССМ вЂ” Czechoslovak Collection of Microorganism, J.E. РугЕупе Па0гех sity Brno- ЧССР.

DSM — Deutsche Sammlung fur Mikroorganismen, Institution of Mycology

Берлин-Далем, ФРГ.

pKI — 0rszfgos К8ге йваай йап1 Inthzet, Будапешт, ВНР, г

3 t15

1-(4-Я-этоксикарбонилзминосульфо нилфенил 1-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 42,67, т.пл. 11"-118 С;

1-бенэил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндиан-2,5, выход 847., т.пл. 160-162 С;

1-фенил-3 -циклопентилсульфонил- пирропидиндион-2,5, выход 60,2Е, т.пл. 158-159 С (иэ этилового спирта);

1-(л-толил)-3-циклопентилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 86,17, т.пл. 178- 180 С (после перекристаллиэации из этилового спирта); 15

1-(> -сульфофенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 56,2X., т.пл. 230-236 С;

1-(4-метил-2-сульфофенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 53,1X., т.пл. 244-247 С;

1-(3,4-метилендиоксифенил)-3-циклогексилсульфонилпирролндиндион-2,5, s mop 91,8X, . wt. 186-188 С;

1-(4-метил-3-карбоксифенил) -3- д циклогексилсульфонилпирролидиндион2,5, выход 46,7Ж, т.пл. 184-188 С;

Фунгицидную активность новых соединений исследовали следующим образом.

Питательную почву инокулировали с применением 1О /мл микробов и проросшие грибки исследовали через 24, 48, 72, 144 и 288 ч, после чего определяли минимальную тормозящую хопцентрацию.

Полученные результаты представлены в табл. 1 и 2.

В тестах были исследованы следующие организмы:

0KI

CBS.

CBS.

CBS.

CBS.

CBS.

CBS.

ССМ.

CBS.

ССМ.

CBS.

CBS.

CBS.

CBS.

ОК1/1V

DSM.

DSM.

DSM.

DSM.

ССМ.

1156594!

Таблица!

Ф

Минимальная тормозящая концентрация, мкгlмп, через ч

Иикроорганизмы

4 48 72 144 288 24 48 72 144 288

-Фенвл-3-циклогексилсульфо- 1-(н-Топил)-3-цмклогексилнлпирролидиндион-2,5 сульфонилпирропидиндион-2, 5

50 50 25 25

75 100

25 50

100 150

150 t50

75 150 150

50 150 150

100 200 250

10 25 25

75 75

50 100 150

250

f0 10

1О

25 50 75

25 75

50 75 75

75 75

150 f 50

75 200 200

75!

1О 1О!

;5 25

10 25

1О

50

При внутрибрюшинном введении значение Щ, N-фенил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндиона-2,5, определенное на самках мьш ей, состав ляет 382 мг/кг, на самцах мышей—

461 мг/кг.

При применении per os соединения не проявляют токсичности.

В табл. 3 приведены минимальные 10 тормозящие концентрации 1-(n -толил)3-циклогексилсульфонилпирролидиндиона-2,5 в 1 мкг/мл среды спустя 24 и 48 ч наблюдения за важнейшими патогенными грибками. 15

Укаэанные минимальные тормозящие концентрации полностью тормозят развитие микроорганизмов. В качестве питательной почвы применяли Sabourodпитательную почву. 26

1-(n-толил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 и 1-фенилциклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 также обладают активностью против следующих фитопатогенных грибков: 25

Botrytis cinerea, ascochyta pisi.

Carcospora beticola, Taphrina defor

mans Рhytophtora infestans Sclегоtinia sclегоtiorum, Verticil1ium

alsoatrum, Verticillium dahliae,,Venturià.

) Наиболее предпочтительным целевым соединением по предложенному способу является 1-р-толил-. 3-(циклогексилсульфонил)пирролидин-2,5-дион (соединение 4).

Для сравнения были взяты следующие соединения: хлортримазол 1((2-хлорфенил)-дифенил-метил)-1Н-имидазол (соединение 6); толнафтат р-íàôòèëoâûé эфир ы-метил (H-м-толил)— тиокарбаминовой кислоты (соединение C).

Результаты сравнительных опытов приведены в таб .. 4.

Как видно из приведенньи данных, соединения формулы (1) обладают более высокой эффективностью против грибков, вызывающих большую часть грибковых заболеваний, чем известные фунгициды.

l 156594

Продолжение табл. 1

Э

1 I

Минимальная тормозящая концентрация, мкг!мп, через ч

Микроорганизмы

24 48 72 144 288

10

14

10

2,5

100 100

16

75

17

150 150

100

50 100

20

150 200 250 —, — 100 150 250

Продолжение табл.1

Минимальная тормозящая концентрация, мкг/мл, через ч

Микроорганизмы

2-(n-Фторфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5

10 25

10 25

75 75

50 50

75 75

75 150 150 — — 25 50 75

200

50 150

75 150 ..10 . 25

10 50

200

50 — — 10 10 10

50 75 150

75 150 200

1О 25 25

24 48 72 144 ?88

1-Фенил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5

1-(h-Толил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5

2,5 5 5

2,5 2,5 5

5 5 5

50 50 50

150 200 200

100 150 150

75 150 150

1-(4-хлорфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5

1156594

Продолжение табл.) 12

50 75 100

25 25

2,5 2,5

25

25255

1 5 5

1 2,5

17

10 75

75 150 200

75 150 150

21

10 . 10

25 25

Иякроорганиз

Мининальнал ториозкщая концентрацил, мкг/мл, через ч

24 48 . 72 144 288 24 48 72 144 288

2-(л "Фторфенил)-3-цикло- 1-(n-хлорфеиил)-Э-циклогексилгексилсульфонилпирроли- сульфоиилпирролидиндион-2, 5 диндион-2, 5

2,5 10

2,5 10

l 156594!

I" ! -

1

-! 3

1 ссЪ

1 ч i

„"I ссЪ

В

Ч сч

4 ссЪ

Ф сч р

Э ОЮО ссЪ и

Р I

Х 1

1:4 иЪ

Е сч с !

ФФЪ

Ф с4 сСЪ ю о

О сЪ

1 Гч

О сЪ о сч о

Ю сЪ ссъ ч

О О

О ссъ сч ссъ съ

v л

1 I 1

ii

-1Ь

Ю сЪ

cV ф(!! Й

Г !5

О

Ъ

Ю

a/Ъ с/Ъ л

О О ссъ ссЪ р о ссЪ

О сЪ

an л а о ссЪ

° сЪ an

Ф о ч ссЪ ссЪ

В Ф с! I4 о

an

Ю Ю съ съ

О сЪ

° съ сч

1 1 и к

4l ! о сЪ 1

an o

an! 1! 1 I

5 сСЪ О сч an

1 сс\

Я

Ц ь

О ис ! р о о а о an сСЪ СЧ

О ссъ ссЪ ссЪ ссЪ

an an сч л и к о

О сСЪ

1 о съ

an v ссЪ о о о и о о сСЪ Ю сЪ an сч сч

° 1 1 ( сЪ

an мЪ л

an О

О сЪ сч с

an л о

О сч

IIj х !,(4 !

ЛР!

) II 1! ссъ ссс

Сч Г сЪ О

Ч всЪ о ссЪ 1

an л !

° сЪ

k,I (в л сч °. !

Ф 1 а» 1

- — !

1 ф а т

В

Ф

1 о к

Ф

) х о

Ю

Ck к к х и к о

I"

I!

1 ф

1 х

aI к о !

Д 1

pl (I

° сnъ

Ю о съ

Сч ссЪ

Ю о

I 1

1 I ссъ ссъ л сч

О сЪ п сч о а

an сч

1 I

1 сЪ ! сч ! 1

В(1 о о

an ! 1

n an сСЪ

Ф аа э

O O .З сч сч сЧ сЪ

o o

an съ

1 I

=> э сЪ а

1 I

1 ! 1 I I

1 I 1 1 1 сч Ф л сч а ъ чс an

° »! 156. (94

14 о и(о и(сч и(<ч о и< сч о л

I 1 о и(и< о о сч <4

О Ю

<ч о

< и< (4

1 1 и(Ю сч an

an л

a

О о

1 1 1 1 (1

I 1

an o сч и(1 1

1 1

I 1

1 1 о о ч и(и(л о о о о и(и< и< и(Ю о

1 <ч

<с(° Ю сч о о и(1

1 1

О О

an и(и<

<ч. <ч и(. о

<ч

О о сч

О(О о я о о о о о о л

In .О с(и(an с л.

1 1

1 1 1 о и<

1 1 1

I 1 и(и< сч л

< и< л

I 1 1 1! 1

1 I

1 1

О О 0 О О и(an иъ а» ч» 9

1 1 а е» о g o о а

1 I.an и< О . и(O

1 1 й(Рп

1 1 1 (1 о

<ч л

1 I 1 1

О Ю и(и< и< с

<ч м r сч с -Э и<

1

an

t»

Ю сч м л с! <п ф и(1156594

Таблица3. Грибки

48

Candida benhamii

75

Candida guill iermondil

Nandida humicola

Candida krusei (79/К47) 2,5

Candida lipolytic

Candida parapsi1osis

50 °

Candida pseudotropic.2,5

10

Таблица4

Иинимальная тормозящая концентрация, г/мл

Соединение

ЗассЬагоаусев Candida albicans Candida йropicalis

cerevisiae CBS 562 CBS 433

0KI 1282

150

100

200

200

150

200

200

200

200

Составитель И.Бочарова

Редактор М.Циткина ТехредЖ.Кастелевич КорректоР В.Бутяга

Заказ 3202/57 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

Candida valida

Candida vini

Cryptococcus neotorm (78/K16) 25 25

75 150

200 150

Минимальная тормозящая концентрация спустя, ч