Способ получения @ -замещенных 3- циклоалкилсульфонилпирролидиндиона-2,5

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ЩШЮАЛКИЛСУЛЬФОНИШШРРОЛИДИНДИОНА - 2,5 общей формулы СП SOjA i, I R где А - циклопентил или циклогексил} R - этил, гексил, фенил, беНзил, толил, 4-метил-2-сульфофенш1, 3,4-метилендиоксифенил, 4-ме-. тил-3-карбоксифенил, 4-метип-2-оксиметилфен1ш или фенил, замещенный в положении 4 метил ьной, метокси-, аминосульфонил- , ацетил-, этоксикарбониламиносульфонилили сульфогруппой, в положении 2 - хлором, а в положении 3 - нитрогруппой, о, тличающййс я тем, что полиамид циклоалкилСульфонилянтарной кислоты общей формулы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

4(51) С 07 П 207/40

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

3О А

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТЗФ (21) 3322502/23-04 (62) 2953400/23-04 (22) 12.08.81 (23) 16.07.80 (31) С1-1951 (32) 17.07.79 (33) ВНР (46) 30.06.85. Бвл. В 24 (72) Ене Шереш, Эрика Варконьи, Шандор Вираг и Габор Кульчар (BHP) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Тремекек Дьяра PT (ВНР) (53) 547.745.07(088.8) (56) 1. Gazzetta,. Q3, 239 (1953), J4, 230 (1954) . (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 0-ЗАМЕЩЕНИЯХ 3-ЦИКЛОАЛКИЛСУЛЬФОНИППИРРОЛИДИНДИОНА — 2,5 общей формулы (Ц где А - циклопентил. или циклогексил, R — этил, гексил, фенил, бензил ° толил, 4-метил-2-сульфофенил, ÄÄSUÄÄ 1165231 А

3, 4-метилендиоксифенил, 4-ме-. тил-3-карбоксифенил, 4-метил-2-оксиметилфенил или фенил, замещенный в положении 4 метильной, метокси-, аминосульфонил-, ацетил-, зтоксикарбониламиносульфонил- или сульфогруппой, в положении 2 — хлором, а в положении

3 — нитрогруппой, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что нолиамид циклоалкилбульфонилянтарной кислоты общейформулы (11) где А имеет указанное значение

В и D — заместители один из ко-. торых — гидроксильная группа, а другой — группа - ЙН-R где R имеет указанные значения, подвергают де- © гидратации ангидридом уксусной кисло- Ю тм в присутствии безводного уксусно-.. Ю кислого натрия. фФ

231 2

20 где А — циклопентил или циклогексил 5

R — - этил, гексил, фенил, бенэил, топил, 4-метил-2-сульфофенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-метил-3-карбоксифенил, 4-метил- 30

-2-оксиметилфенил или фенил, замещенный в положении 4 метильной, метокси-, аминосульфонил-, ацетил-, этоксикарбониламиносульфоиил- или сульфогруппой, в положении 2 хлором,а э положении 3 нитрогруппой, полиамид циклоалкилсульфонилянтарной 40 кислоты общей формулы

50

1 1165

Изобретение относится к получению новых производных 3-циклоалкилсульфонилпирролидиндиона-2,5, проявляющих фунгицидную активность, Известно образование пирролидинди" 5

-2,5"онового цикла путем замыкания соответствующего полиамида при нагревании $1) .

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа 10 получения новых соединений, обладающих повьппенным фунгицидным действием.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 15

0-замещенных 3-циклоалкилсульфонилпирролидиндиона-2,5 общей формулы

8О,А о 3 0 (1) СН вЂ” СН вЂ” ЯО g,— А

О=С С=О

В 9 где А имеет указанное значение;

В и D — - заместители, один из которых — гидроксильная группа, а другой — группа — НН-К, где R имеет указанные значения, подвергают дегидратации ангидридом уксусной кислоты в присутствии безводного уксуснокислого натрия.

Соединения общей формулы (I), ко торые образуются во время реакции, вьделяются иэ реакционной смеси в осадок и могут быть отделены от реакционной смеси посредством фильтрования или центрифугирования или же они остаются в растворе ° В последнем случае реакционную смесь обычно обрабатывают таким образом, что посредством фильтрования отделяют присутствующие в некоторых случаях побочные продукты, затем реакционную смесь выливают, например, на лед, после чего производят отделение выделившегося в оеа:док продукта. В соответствии с другим способом из реакционной смеси удаляют посредством отгонки летучие компоненты и растворитель, и полу" ченный остаток подвергают очистке, O например, с помощью перекристаллизации.

Пример 1. 1-Фенил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5.

3,39 r (0,01 моль) 2-циклогексилсульфонил-4-фениламино-4-оксобутановой кислоты растворяют в смеси 20 мл ангидрида уксусной кислоты и 0,82 г (0,01 моль) безводного уксуснокислого натрия и реакционный раствор нагревают в течение 1 ч о при 100 С. Затем реакционную массу выливают на измельченный лед и выделившееся в осадок указанное соединение отделяют фильтрованием, после чего, промывая водой, удаляют из него кислоту. В результате получают 2,76 г (867) целевого соединения с т.пл. 149-151 С. После перекристаллизации иэ,метилового спирта продукт имеет т.пл. около

150-152 С.

Минимальная тормозящая концентрация в случае Trichophyton mentagrophytes 2,5 мкг/мп, в случае

Trichophyton fIoccosum1,0 мкг/мл.

Укаэанными способами также могут быть получены следующие соединения:

1-Этил-3-циклогексилсульфонилпир. ролидиндион-2,5, выход 47,6Х, т.пл. 118-120 С.

1 Н-Гексил-3-циклогексилсульфо" нилпирролидиндион-2,5, выход 39 8Х т. пл. 127-130 С.

1-(2-Хлорфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход

71,4Х, т.пл. 153-155 С.

1-(3-Нитрофенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход

927, т.пл. 145 -146 С.

1165231

1-(4-Ацетоксифенил)-3-циклогексилсульфонилпнрролидиндион-2,5, выход 79 1Х т.пл. 203-206 С.

1-(4-Сульфоаминофенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 71,8Х т.пл. 208-210 С.

1-(4"Метоксифеннл)-3-циклогексил. сульфонилпирролидинднон-2,5, выход

85 7Х т.пл. 139-140 С.

1- L4-(N-Зтоксикарбонилсульфониламино)-фенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 42,6Х, т.пл. 115-118 С.

1-Бензил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 84Х, т, пл. 160-162 С, 1-Фенил-3-циклопентилсульфонилпирролидиндион-2,S, выход 60 2Х т. пл. 158-159 С (из этилового спирта) ..

1-(tt-Толил)-3-циклопентилсульфониппирролидиндион-2,5, выход 86, 1Х, т.пл, 178-t80 С (после перекрнсталлизации из этилового снирта).

1-(h-Сульфофенил)-3-циклогекснлсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 56,2Х. т.пл. 230-236 С.

1-(4-Метил-2-сульфофенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 53,1Х, т.пл. 244-247 С.

1-(3, 4-Диоксифенил) -3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, вы. ход 91,8Х, т.пл. 186-188 С.

1-(4-Метил-3-карбоксифенил)-3-

-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 46,7Х, т.пл. 184-188 С.

1-(4-Метил-2-оксиметилфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 86,2Х, т.пл. 174-177 С..

П р и и е р 2. 1 (й-Толил)-3-циклогексилсульфонилпирролидин-2,5-дион.

2,82,г (8 моль) 2-циклогексилсульфонил-4-(и-толиламино)-4-оксомасляной кислоты в 10 мп диметилформами. да смешивают с 1,0 r пентаокиси фосфора, затем по каплям прибавляют 0,3 мп концентрированной серной кис1 лоты. Смесь нагревают до 70оС и 2 ч выдерживают при этой температуре..

Реакционную смесь выпаривают досуха и оставшееся густое масло разво» дят небольшим количеством метанола.

Получают 1,26 г (47X) 1-(4-толил)-3-циклогексилсульфонилпирролидин-2,5-диона. Т.пл. 170-171 С (кристаллизьванного as метанола).

П р и м e p 3. 1-(4-Этилфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидин-2,5-дион.

3,66 г (10 ммоль) 2-циклогексилсульфонил-4-(4-этилфениламино)-4-оксимасляной кислоты смешивают с 60 мл ксилола и при перемешизании прибавляют по каплям 3 мп треххлористого фосфора. Реакционную смесь

1р нагревают до Sfl С при перемешнвании о

20 мнн, затем фильтруют и фильтрат концентрируют под разрежением. Остаток переносят в эфир и отфильтровывают полученный белый кристаллический материал. Получают 2, 17 г (62X)

1-(4-этилфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидин-2,5-диона. T.пл.153о

156 (выкристаллизован as метанола) .

Пример 4. 1-(И-Толил)-. 3-

2б -циклогексилсульфонилпирролидин-2,5-дион.

3,53 г (10 ммоль) 2-циклогексипсульфонил-4-. (й-толиламино) -4-оксимасляной кислоты в 30 мп безводного

2S дихлорметана охлаждают.при перемешио вании до 0 С. При перемешивании и температуре 0-5 С по каплям прибаво ляют 1,19 г (tt ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Темпе3Q ратуру медленно повышают до 30 С и реакционную смесь при этой темпера. туре медленно перемешивают еще

30 мин. Выделившийся продукт отфиль-. тровывают, фипьтрат выпаривают досуха. Получают 1,72 (51Х) 1-(Ю-толил)-3-циклогексилсульфонюпиирролидин-2,5-диона. Т. пл. 170-171 С (выкристаллнзован из метанола).

Новые замещекиые в положении K производные 3"циклоалкилсульфонилпшрролидинднона-2,5, соответствующие общей формуле (t), вследствие наличия .у них сильно выраженной фунгицндной активности могут быть применены в ка. ,честве биологически активных веществ .в фунгицидных препаратах. о

Фунгицидную активность новых сое" р динений общей формулы исследуют следующим образом.

Питательную почву инокулируют с, применением 10 мл микробов и пророс»

5 шие грибки исследуют через 24, 48, 72, 144 и 288 ч,. после чего определяют минимальную тормозящую концентрацию. Полученные результаты представлены в табл. 1 и 2.

11652

112 и

"3"

"4" 10

"20"

"5"

15 нби

CBS.24765

СВ$.31948

8 " 20

"9"

"10"

2,5

"12"

"13"

CBS.30338

"15 "35

DSM.11802

РБИ.10975

DSM.11778

Э$И.11425

В тестах были исследованы следующие организмы:

Saccharomyces

cerevisiae OKI 1282 "1"

Candida

albicans, CBS.562

Candida

tropicalis CBS.433

АврйгрЯ11цв

niger ÑÂS.12648

Aspergillus пщег ССИ Г"330

Aspergillus

fumigatus CBS.11326

Aspergi1lus

flairis

Penicillиип

digitatum и7и

Penicillium

digitatum CCN. Г-382

Penicill шш

chrysogehum СВ$. 19646

Penicillium

chrysogehum ССМ.F-362

Иъсгоэрогцш

@урвеиш

var vinosum CBS.10064

Sporotrichum

schenfii CBS.34033

Trichephyton

rubrum

Trichophyton

mentagrophy tea СВ$. 50148 "14"

Kpidermophyton

floccosum OKI/IV

Fusarinm

graminorum "16"

Fusarium ойуsporum м17н

Pusarium

40 шопil Иогше "18"

Pusarium

culmorum н19н

Cand ida

krusei 79/К47 "21 4

Cryptococcus

neoform 78/K16 "22"

В табл. 1 и 2 вместо названий микроорганизмов приведены номера„ находящиеся рядом с названиями. 50

Со сращения, использованные в названиях микроорганизмов: CBS.

Centra1bureau коог Schimme1cu1tures, Берн, Нидерланды, CCM. Czichoslovak

Collecticnof Microorganism, I.Å.Pyr- y

kyne University, ЧССР, Brno, DSM, 31 6

Deutsche Sammlung .fur Mikroorganismen, Institution of Mycology БерлинДалем, Федеративная Республика Германия; OK1.: Orszages KBzegdszzeрйап1

Intizet, Будапешт.

При внутрнбрюшинном введении значение LD И-фенил-3-циклогексилсуль50 фонилпирролидиндиона-2,5, определенное на самках мышек, составляет

382 мг/кг, а определенное на самцах мьппей — 61 мг/кг.

При применении per os соединения не проявляют токсичность.

В табл. 3 приведены минимальные тормозящие концентрации 1-(11-толил)

-3-циклогексилсульфонилпирролидин диона-2,5, мкг/мл среды, спустя

24 и 48 ч„наблюдения эа важнейшими патогенными грибками.

Указанные минимальные тормозящие концентрации полностью тормозят развитие микроорганизмов. В качестве питательной почвы применяли Sabourod.

1 †(п — Толил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 и 1-фенилциклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 также обладают активностью против следующих фитопатогенных грибков: Botrytis cinerea, Ascochyta pisi, Carcospora beticola, Taphrina deformans, Phytophtera infestans, Sc1егоtinia Sc1orotiorum, Verticil1ium alsoatrum, Verticiliium

dahliae, Venturia.

Наиболее предпочтительным целевым соединением по предлагаемому спо» собу является 1-(р-толил)-3-циклогексилсульфонилпирролидин-2,5-дион (соединение А).

Для сравнения были взяты следующие соединения:

Хлортримазол: 1- ((2-хлорфенил)-дифенил-метил1-1Н-имидазол (соеди- нение В) .

Толнафтат: Р --нафтиловый эфир

N-метил(0-М-толил)-тиокарбаминовой кислоты (соединение С).

Результаты сравнительных опытов приведены в табл. 4.

Как видно из приведенных данных, представители соединений формулы (1) обладают более высокой эффективностью против грибков, вызывающих большую часть грибковых заболеваний, чем известные фунгициды..

))65231

Таблица

1

1-())-Толил) -3-диклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 4

Приме- 1-Фенил-3-циклогексилсульненный фонилпирролидиндион-2,5 в тесте микро; орга-. низм

Минимальная тормозящая концентрация, мкг/мп, спустя, ч

24 48 72 144 288 24 48 72 144 . 288

25 25

50 50

75 100

150 150

"2"

25 50

100 150

25 75 75

50 !50 150, 150. 150

И 41t

"5"

50 150 .

100 200

250

150 250

"6".

10 25 25

"7"

50 и8н

50

"9"

75 200 200

1О 10!

50

2,5 10 .25 5 5

2 5

50 100 100

50, 150

"!9" о

100 150 250

100 250 150

ll 20lt

"10"

° 11 1ВФ

"12"

"13"

"14"

"15"

"16" н1719

"18"

10 1О - 10. 25 25 75

50 75 - 75

75 150 150!

0 25 25

5.. !О .. 25

25 25 5

5 5 - 5

50 . 50 50

130 200 200 !

00 150 . 150

75 150 150

11б5231

Продолжение табл. 1 е» т Т

Приме" ненный в тесте микро организм

Минимальная тормозящая концентрация, мкг/мл, спустя, ч

24 48 72 .144 228 24 48 72 144 288 г

Il 1 ll

75 75

50 50

75 75

10 25

10 25

"2"

"3"

114 11

75 150 150

50 150 200

75 150 200

10 25 50

10 50 50

50 75 150 . 75 150 200

10 25 25

50 75 100

2,5 10 10

50

"5"

"7"

"8"

"9"

II 1 Plii

11 121!

5 25 25

1 2 5 2 5

2,5 2,5 5

2,5 5 5

"13"

2 5 10 25

"14"

"15"

1 25 10

1О 75 75

75 150 200

75 150 150

"17"

11 1 811

"20"

"21" 10 10

"22" 25 25

2- (бФторфенил) -3-цикло г е к- 1-(t1-Хлорфенил)-3-циклогексилсульсилсульфонилпирролидиндион-2,5 фонилпирролидиндион-2,5

l2 о о ь

I I

I . 1

1, I

I 1

1 о а

1 4

1 И

I X

1. ь сЛ

I I.

1 1

1

I

5

W о

X а о

iA h

1. I

1 I е

СЧ сЪ сЧ

5 $ с ъ g Д

D о

I в

1

1

I !

Ю

1/\ и сч

I 1 ж о

Яю

° 0

1 о ж э о а

Ю сч ю л

Ж 1

Ц о 1

IO Ж

1-а о е4 8

I Х 0

1 Х Ц

ы и о g

Э О

I X И

1 Эсч I

1 Г I 1 ох! жуо!

I 1 l g l

I Эсз Ц I

1 1 I! Ц 1 еo!

I ñ.4 Ж а 1

1 L !

I 1 Э 1

1, I ю0

1 1 о ! Jul о сч

1 Х 1

1 Э Ж

I 4 О о ж

r- 5 м Q

41 3 Q

В Ф

1 1

00 I сО

1 1

I — — 1

1., I сЧ

I л l

I! — — -I! Ф1

1

I 1

1 1

I сЧ 1

1 00 1

I 00 1

1 сч 1

I 1

I 1

I I ! 1

1 1

1 !

1

1

1 сЧ I

l л1

1 00 1 сЧ

1 —: —

1 сч 1 л

1165231 о о о о о а

° » о о о ю сЧ о о о е сЧ

t I 1

1 и

Ю

I ь

1 о .о и М

О О е и о л о

Г I I л л о сч ю ГЪ л

И сЧ

МЪ л сЧ сЧ н а л а о л а о о л а о о а о ссъ О л о а а л

I о

В

I

1 о

I

I.

Ю I

Ъ

14

1165231 о а о

an a л сч сс

1 л л о о а

1 Ф

1 1

Г 1

I

1 сч

I I и о сч и

1 I

1 I I

I CO! CV

1 1 л о сч о о л а а l

1 л

1 л

I 1 1

I

I

I 1 1 о сч л

I 1! 1 1 о .н т» о сч о и о л о о о о л сч

CV

М л сч о к

О CI

Д Се

I I

1 сх) I

) 00 — 4

1

1 1

1 - 1

1 сч 1 (4

1 л

О I

В!

I сч л

5 1

6 3

K l о

Ф

2 1

Ф е1! л

11 —

D л

I 1

D о

I 1 о ю

1 о о

1 л о сч о о о о о о о о о о а о ь а о а сч сл сч а а о с4 сч о о о а а а о мз а сС1 CV СЧ

1 и сч A I

1 !

I

I р л и сч

1 ,1

1165231

11 л сч О

Ю л

О О л сч о е сч е

I СО I

cv 1

1

Г 1

I !

v an

)4 а в сч

4 1 1 ом!

Ж

5Р) в I сч л. I

I

1

i

1 сч 1 !

1 1

I 1

1 СО I

1 I ! I ! l

t l

1 I Ж I

Ю о сч л а л Ю

CV N о о

1Г е»

l I!. I а an сч 3 .

I I о о сч

1 1

I I

)» l

v 1 л 1 а».о о о е .an! I и an л ° Ь сч сч

1 I л

A о сч

I I ф сч

1 к! — I 13

)с сч

31 в! о

) в<

1 I !

° ! 1 1 е о сч an о an o е сч е и ю сч с

° о

an е I сч о

Р1

1 о

Ю

an О сч an

Q an an о

1 l

an . л Ь

1 ° о а

° . CV

I 1 е an

CV )

1 ! !

an o сч е

1 Ф

1 !

3 о

A Э

»

В СЧ 4"1 Э сс °

В

»

Я

» сч

»

»

1 )

Ц рф (. g сч

Х 1

ОЕ)

1 г-i О I 1 ф

Ц (— — — "

1 о

lf l ((I

LI в о1

3 3

3 42!

3Ы 4I

1 4) I

Щ л о о е о е сч

1:, 1 о о о о л о

Л сс Ю

1, I

17

ll6523l

Продолжение табл. 2

Примененный в тесте микроорганизм

»1»

112»

»41i

150 150

"7»

50

75

25

2,5

10

Таблица 3

Иинимальная тормозящая концентрация, мкг/мл, спустя

Грибки

48 ч

24 ч

Candida Benhamii

Candida guilliermondii

10

Candida humicola

Candida krusei (79/К47) 10

Candida lipolytic

Candida ратарвИов1в

50

Candida pseudotropic

Candida valida

Candida vini

Cryptococcus neoform (78/К16) 2,5

10

»12»

»13»

° 114»

»15»

1-(o-Нитрофейил)-3-циклогек- 1-(м-Нитрофенил)-циклогексилсульсилсульфонилпирролидиндион-2,5 фонилпирролидиндион-2,5

Иинимальная тормозящая концентрация, мкг/мл, спустя, ч

1TI Г(1 Г1

24 48 72 144 288 24 48 72 144 288

100, 200 75 75

75 150 - - — 50 100

150 200 200

25 50 50

10 50 50

50 50 75

75 150 150

75 100 150

20!

9!!6523!

Т а блица 4

Candida albicans

CBS 562.

tropical i

Candida

СВЗ 433

Соединение

Минимальная тормозящая концентрация, ч/мл

150

100

А.1 50

75

200

200

200

150. 200

Составитель И. Бочарова

Редактор М. Петрова Техред 3,Палий Корректор.0. Тигор

4.Заказ 4203/57 Тираг 384 Подписное.ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент" ° г. Укгород, ул. Проектная, 4

Saccharomyces

cerevisiae

0KI 1282

25 50

150 200