Способ получения производных /3 а @ ,4 @ ,5 @ ,6 @ /гексагидро-5-окси-4-оксиметил-2 @ -циклопента/ @ /фуран-2- она

 

. СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (ie)SU(aa) 32 627

CD) 4 С 07 D 307/93

О ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ о- (0

С5

У0

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (89) 2! 1527 (21) 7771393/23-04 (22) 24.09.80 (46) 23.01.86. Бюл. ¹ 3, (71) Высока Школа хемицко-технологицка (CS) (72) Палечек Ярослав, Стибор Иван, Станек Ян, Веселы Иван, Чапек

Карел, Кубелка Владислав, Дедек

Вацлав, Яры Иржи и Мостецки Иржи (cs) (53) 547.314.07(088.8) (56) патент ГДР Р,s 129652, кл. С 07 D 407/14, 1978. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (За<, 4р, 5ос, 6а м,) ГЕКСА—

ГИДРО-5-ОКСИ- 4-OKCHMETKTI — 2Н ЦИКЛОПЕНТАЯФУРАН-2-ОНА общей формулы где Z — водород, тетрагидропиранил, 2-метокси-2-пропил, метоксиэтоксиметил, трет .-бутилдиметилсилилгруппа, У вЂ” водород или RC0-группа,где

R — алкил, содержащий 1-2 атома углерода, или

С Н,С6Н -rpyn a, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, С, -С алкилэфир 5-хлор (бром) -2-оксо-бицикло (— 2,2, 1) гептан-7-карб новой кислоты подвергают взаимодействию с этанолом или 1,2-этандиолом в присутствии р-толуолсульфоновой кислоты в бензоле с удалением реакционной воды азеотропной перегонкой, полученный при этом соответствующий кеталь восстанавливают

1,5-2,5-кратным стехиометрическому количеству литийалюмогидридом при температуре от -30 до 5 С с последующей декетализацией гидроксикеталя действием смеси водного раствора галогенводородной кислоты при кипении реакционной смеси, в образовавшемся 7-гидроксиметил-5-хлор (бром) бицикло (2, 2, 1) гептан-2 — оне защищают первичную гидроксильную группу путем обработки дигидропираном или изопропенилметилэфиром в дихлорметане в присутствии р-толуолсульфоновой кислоты или метоксиэтоксиметилтриэтиламмонийхлоридом в ацетонитриле, или 4-диметиламинопиридином в присутствии триэтиламин и трет .-бутилдиметилсилилхло— рида, после чего, действием м-хлорнадбензойной кислоты в присутствии кислого углекислого натрия или калия получают лактон, который действием гидроокиси лития и перекиси

;,водорода переводят в целевой продукт .указанной общей формулы, где

У вЂ” водород, а в случае если У имеет другие указанные значения, соединение этой формулы, где У-Н обрабатывают ацетилхлоридом или р-фенилбензоилхлоридом в присутствии пиридина. oz, У0

ТНР

0 О 0 0 б

0 о о- о-

0ТНР

О

11 =

9 pBpCO 10

О о- он

II =

РВРСО 11

Изобретение относится к способам получения производных (За,4)3,5м,, бак)гексагидро-5-окси-4-оксиметил-2Н-циклопентаЯ-фуран-2-.она общей формулы где Š— водород, тетрагидропиранил, 2-метокси-2-пропил,метокси- этоксиметил или трет .-бутилдиметилсилилгруппа, У вЂ” водород или RCO-группа,где

R — - алкил, содержащий 1-2 атома углерода, или С Н С Н6 5 6 ф группа.

Указанные вещества общей формулы 1 являются ключевыми промежуточными продуктами при синтезе всех основных типов простагландинов, их производных и аналогов, модифицированных в альфа- и омега-цепи.

Простагландины как тканевые гормоны показывают широкую и незаменимую

3 кипение с хлористоводородной кислотой, 1 ч, 4 окисление 3-хлорнадбензойной кислотой, 5 этилхлорформиат, триэтиламин в эфире, 1206276 1 биологическую активность. В последние годы они применяются в медицине в акушерстве и гинекологии, при лечении заболеваний обмена крови, 5 желудочных заболеваний и в других областях. В ветеринарной медицине они нашли широкое применение при управлении течкой сельскохозяйственных животных и родов у свинома1О. ток.

Известен способ, согласно которому 5-хлор-2-оксибицикло(2,2,1) гептан-7-карбоновую кислоту путем окисления м -хлорнадбензойной кислотой переводят в соответствующий о -лактон, который под воздействием хлормуравьиноэтилового эфира образует смешанный ангидрид. При восстановлении этого ангидрида натрийборгидридом первоначальная карбоксильная группа восстанавливается в гидроксил, который защищается в форме

ТГП-производного. Полученный 8 -лак2 тон воздействует гидроокиси натрия и перекиси водорода переводится в -лактон, а из него — в спирт Кори.

Схема синтеза включает следующие реакции:

6 натрийборгидрид в этаноле при

-20 С, 7 дигидропиран в присутствии р-толуолсульфоновой кислоты, 8 водный раствор гидроокиси натрия, перекись водорода, 2062 76 41 последующей реакцией с гидроокисью натрия получают -лактонкислоту.

Эту кислоту воздействием р-бромфенацилспирта переводят в сложный эфир, далее защищают второй гидроксил в форме р-фенилбензоилпроизводного, на следующей ступени вьщеляют воздействием цинка из уксусной кислоты опять кислоту и осуществляют ее восстановление дибораном.

Схема синтеза: но,с

Н

3 со н

Qp

0 о-, 5

Q, -„

Н0

4 о н

АсО

0 о-

СОу

М

РВисо и

15 НО

0, 8 — 3р.

0 С02Н

lt я

РВРСО 18 Р

R= — СН2СОСБН В Р

1 аэеотропная бромистоводородная кислота и уксусная кислота, 2 надуксусная кислота, 3 бромистоводородная кислота и уксусная кислота, 4 водный раствор гидроокиси натрия, 5 р-бромфенацилалкоголь, 6 р-фенилбензоилхлорид в пиридине, 7 цинк в уксусной кислоте, 8 восстановление дибораном.

Однако оба известных метода обладают некоторыми недостатками для промьппленного внедрения синтеза спирта Кори. В обоих случаях невыгодно восстановление карбоксильной группы. Синтез осуществляется с относительно дорогостоящими и вредными для здоровья химикатами

{хлормуравьиноэтиловый эфир, диборан, р-бромфенацилалкоголь) .

Кроме того, в ряде ступеней из реакционной среды трудно выделить требуемый продукт — часто при этом необходим хроматографический метод.

3

9 р-фенилбенэоилхлорид в пиридине, 10 смесь тетрагидрофуран-вода-уксусная кислота.

Альтернативным синтезом по способу 2 переводят 5-бром-2-оксобицикло(2,2,1)гептан-7-карбоновую кислоту путем воздействия перуксусной кислоты в S -лактон, из которого посредством двух расщеплений — воздействием бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте и

0 оК

COR он

ll ==

ВРСО 19

Предлагаемый способ получения соединения общей формулы 1 состоит в том, что на алкилэфир 5-галоген-2-кетобицикло (2, 2, 1) гелтан — 7 — кар—

40 боновой кислоть1 общей формулы где R —, -С -алкил

2 6

У А — хлор или бром, 50 действуют спиртом в присутствии кислоты и органического растворителя (например, бензола, толуола и хлорированных алканов), а возникшую при реакции воду отгоняют азеотропно или удаляют высушиванием над неорганическим соединением, после окончания реакции кислоту удаляют из реакционной смеси преиму1206276 (v) О

R2 (1 II) ОЯ

О яО

2 А

ОЗ о, К

Р

Н0

5 А

О щественно кислым углекислым натрием, потом отгоняют растворители и возникший кеталь общей формулы где R — С -С -алкил или R +R вмес3 Ъ 3 .те означает (СН )„-группу, где и =2, переводят действием ком- плексного гидрида (молярное соотношение 1:0,5-2 ) при температуре о

0+30 С в соответствующий спирт общей формулы

Я 0 где R и А имеют указанное значение, а затем при кислом катализе удаляют защитную группу Н . Эту операцию осуществляют или смесью вода+вода смешиваемого органического растворителя в присутствии неорганической кислоты, или транскатализацией низшим кетоном в кислой среде сильной органической кислоты например, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой), или с помощью ионита при повышенной температуре.

Полученный данным методом кристаллический 5-галоген-7-окси-метилбицикло(2,2,1)гептан-2-он общей формулы где А имеет указанное значение, перед дальнейшими операциями защи10 щают на гидроксильной группе заместителем Е, где Е имеет указанное значение ° Защищенное таким образом производное кетона окисляют с помощью органической надкислоты (на15 пример, надуксусной, м-хлорнадбензойной) в присутствии слабощелочных веществ(например, кислого углекислого натрия, уксуснокислого натрия), а изолированный из реакцион20 ной смеси кристаллический 3 -лактон общей формулы где А и Z имеют указанное зйачение, действием смеси гидроокиси щелочного

30 металла и перекиси водорода переводят в требуемый продукт общей фор- мулы 1, где У вЂ” водород, а Л имеет указанное значение. Из этого вещества реакцией с соответствующим ацилхлоридом в присутствии третичного амина или замещенного фенилизоцианата получают продукт общей формулы 1, где У имеет указанное значение.

40 Схема синтеза и краткое описание условий реакции предлагаемого способа следующие:

7 л

1206276 он — ог

О о-, ог

1

1 алкоголь, р -толуолсульфоновая кислота, 2 комплексный гидрид, литийалюмогидрид, 3 ацетон, кислый катализ, вода, 4 защитный реактив, 5 надбензойная кислота †.м-хлор, или надуксусная кислота, 6 гидроокись лития или натрия, перекись водорода, 7 р -фенилбензоилхлорид, щелочная .среда, 8 реактив относительно заместителя Е, удаление защитной группы.

При синтезе по предлагаемому способу практически нет необходимости применять хроматографию для выделения и очистки отдельных промежуточных продуктов. Отдельные соединения очищаются простой кристаллизацией. Существенным преимуществом является относительно легкодоступное и дешевое сырье, а далее то, что синтез можно осуществлять в больших объемах на несложном оборудовании. Высокий выход продуктов на отдельных стадиях синтеза, зкономия электроэнергии и снижение трудоемкости делают выгодным предлагаемый способ и с экономической точки зрения.

Пример 1. Диэтилкеталь изопропилэфира 5-бром-2-кетобицикло (2,2,1)гептан-7-карбоновой кислоты формулы III (Б †(СН ) СН вЂ ; R — С Н,—

А=Вг).

К раствору бромкетоэфира формулы II (В =,(СН ) СН-, А=Вг)(44,5 г) и этилового эфира (40 мл) a 300 мл бензола добавляют 0,3 г р-толуолсульфоновой кислоты и после 8-часового кипения с применением азеотропной надставки отделяют рассчитанное количество реакционной воды. Потом смесь охлаждают, кислоту нейтрализуют твердым кислым углекислым натрием, твердые части отсасывают на воронке, бензольный слой промывают насыщенным раствором поваренной соли и сушат сульфатом магния. После отгонки растворителей получают 56,3 г кристаллического продукта с т.пл.

49-51 С, из которого после перекрисо таллизации из смеси изопропиловый спирт — вода получают чистое вещество формулы IIIj В масс-спектре обнаружены характеристические виды ионов с величиной т/Х 348/350, 333/335, 289/291, 268 и 209, в ИК-l спектре полоса при 1726 см подтверждает присутствие эфирной группы, а полосы 1365, 1385 см (деформационное колебание СН) подтверждает присутствие (СНз) СН-группировки.

Пример 2. Этиленкеталь метилового эфира 5-хлор-2-кетобицикло (2,2,1)гептан-7-карбоновой кислоты формулы III (R =СЙ вЂ ; R +R =-(СН )

А=С1).

Из смеси соответствующего хлоркетоэфира формулы Ij (А=С1, Б =СН„) (88,5 r), этиленгликоля (27 мл ), 700 мл бензола и 0,58 r 1о-толуолсульфоновой кислоты на азеотропной надставке отгоняют реакционную воду (8 мл). После охлаждения реакционную смесь промывают раствором кислого углекислого натрия, насыщенным раствором поваренной соли, а органический слой сушат сульфатом магния.

После испарения растворителей остаток дистилляции закристаллизовывается. Перекристаллизацией из смеси вода — метиловый спирт получают

98,6 г (91,5%) продукта с т.пл.

64-66 С.

Вычислено, %: С 53,56, Н 6,13, Сl. 14,37

С, Н, С10 (246,7) 1206276

Найдено, %: С 53,42, Н 6,31, Cl !4,25

В HIC-спектре полоса при 1717 см подтверждает присутствие эфирной группы.

Hp и м е р 3. Диэтилкеталь 5-бром-7-оксометилбицикло(2,2,1)гептан-2-она формулы IV (В =С Н -,А=Вг).

К эфирному раствору кеталя бромкетоэфира формулы Ш (В =(СНз)з СН-, В.=С Н вЂ, A=Br) (34,9 г) в 600 мл абсолютного эфира при температуре от -30 до -10 С добавляют 276 мл о эфирного раствора литийалюмогидрида (0,36-молярный раствор), соответствующий 6,24 г, в течение

20 мин, После 2-часового перемешивания при данной температуре реак- " ционную смесь разлагают 20 мл этилового спирта и, наконец, 200 мл приблизительно 2н. бромистоводородной кислоты. Эфирный слой отделяют, сушат сульфатом магния, растворители отгоняют. Маслянистый остаток (28,6 r} содержит на основе газожидкостной хроматографии 97,8% соответствующего продукта формулы IV.

Вычислено, %: Hr 27,26

СгН,HrOq (293,2)

Найдено, %: Вг 26,94

В ИК-спектре полосы при 3610, 344О-3530 см подтверждают присутствие гидроксильной группы, а

10/8 см — эфирной группировки.

Пример 4. Этиленкеталь 7-оксиметил-5-хлорбицикло(2,2,1)гептан-2-она формулы IV (В,1+В = †(СН )

А=С1) .

К эфирному раствору хлоркетальэфира формулы Ill (80 г) в 1400 мл безводного эфира прикапывают при температуре от -15 до 5 С 456 мл о эфирного раствора литийал омогидрида (раствор содержит в общем 0,34 моль литийалюмогидрида), соответствующего 12,92 r. После 3-5-часовой реакции к реакционной смеси добавляют 37 мл этилового спирта и, наконец, 2н. соляную кислоту.. При об1работке согласно примеру 3 получают

/0,8 г маслянистого продукта, который закристаллизовывается. С помощью гBso)KHpKocTHQH хроматографии определяют, что чистота этого продукта 99,5%, Вычислено, %: Cl 16,12

С,оlI„C1Oq (218 7)

llайдено, %: C l 16, 31

В масс-спектре присутствие ионов с величиной ю/z 218/220, 183/185, 174/176, l38 и в ИК-спектре присутствие полос 3610, 3440-3540 см, соответствующих гидроксильной группе, находится в соответствии с предложенной структурой.

Пример 5. 5-Бром-7-оксиметилбицикло(2,2,1)гептан-2-он формулы U (A=Br).

Смесь бромкеталкоголя формулы

IV (A=Br; R =С Н -) (2,93 г), 50 мл азеотропной бромистоводородной кислоты и 20 мл воды нагревают

15 4-6 ч при кипении. После отгонки бромистоводородной кислоты при пониженном давлении остаток дистилляции экстрагируют 2 раза 30 мл хлороформа, хлороформовый раствор

20 промывают 3 мл 2%-ного водного раствора кислого углекислого натрия, 5 мл насыщенного раствора поваренной соли и сушат сульфатом магния.

После испарения растворителей ма25 слянистый остаток закристаллизовы-. вается. Перекристаллизацией из смеси бензол — циклогексан получают

1,79 г кристаллического продукта с т.пл. 87-89 С. о

30 Вычислено, %: С 43, 86, Н 5, 06, Br 36, 48

СВН„ВгOz (219,1)

Найдено, %: С 43,52, Н 5,18, Hr 36,16

«/

В ИК-спектре полоса 1735 см подтверждает присутствие СО-группы, а полосы при 3605 и 3450-3540см соответствуют OII-группе.

Пример 6. 7-Оксиметил-540 — хлор 6 и цикл о (2,.2, 1) г епт ан-2- он формулы V (A=C1).

Смесь 1 г хлоркетоалкоголя формулы IV (A=C1, В +В =-(СНе) †), 16 мл ацетона и 30 мг р,-толуол45 сульфоновой кислоты нагревают в течение 20 мин при кипении, а после охлаждения кислоту нейтрализуют кислым углекислым натрием. Твердые части отсасывают на воронке, промы50 вают ацетоном и выпаривают растворители. При перекристаллизации остатка дистилляции из бензола получают 0,66 г продукта с.т.пл. 81—

82 С.

Вычислено, %: С 55,02, Н 6,35, С! 20,30

С8ННС10д (174,6) l 206276

Найдено, : С 55,13, Н 6,42, С! 20,05

В масс-спектре обнаружены виды ионов с величиной m /Z 174/176, 138, 120, 114, 112, 101, 96, 95, 93, 92, 81, 79, 77, 65.

В ИК-спектре полосы, соответствующие ОН-группе при 3600 и 34403540 см, и кетоны при 1738 см

-1 г

Пример 7. (la,2P,3,5P)8-Лактон (3-окси-5-хлор-2 ) тетрагид— ро-пир ан-2 — илок симетил (цикл опент-1-ил)уксусной кислоты формулы VI (А=С1, Z=THP).

К раствору 30 г хлоркетоалкоголя формулы V (А=С1) и 130 мг безводной р -толуолсульфоновой кислоты в 100 мл дихлорметана при перемешивании и внешнем охлаждении льдом и.водой добавляют по каплям 31,4 мл дигидропирана. Спустя 45 мин реакцию прекращают добавлением насыщенного водного раствора кислого угле- . кислого натрия, водный слой отделяют, а органический слой сушат сульфатом магния, растворители испаряют. Маслянистый продукт (48,2 г) растворяют в 680 мл дихлорметана и при внешнем охлаждении льдом и водой постепенно добавляют 48 г и-хлорнадбензойной кислоты и 36 г кислого углекислого натрия, Эту реакционную смесь спустя 12 ч разлагают избытком кислого углекислого натрия, органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором сульфата натрия (отрицательная реакция на йод-крахмальный бумажный индикатор}. Потом органический слой сушат сульфатом магния, растворители отгоняют, а остаток после перекристаллизации из смеси бензол-циклогексан составляет 39 г кристаллического продукта с т.пл.

46-50 С.

Вычислено, : C! 12,91

С, Н! С10 (274,8)

Найдено, %: Сl 13,07

Масс-спектр содержит виды ионов при tn/ Z 274/276, 219, 173/175, 137, 129, 109, 101, 93, 85, а в

ИК-спектре полоса при 1745 см cof ответствует 3 -лактоновой группировке, Пример 8. (1,IP,3,5p)

3- Лактон 5-бром-3-окси)2-метоксипроп-2-илоксиметил(циклопент-1-ил)уксусной кислоты формулы Vl (А=В.; Е=МРО).

К раствору 2,19 r бромкетоалкогопя формулы V (A=Br) и 10 мг р -толуолсульфоновой кислоты в 50 мл дихлорметана при перемешивании и охлаждении добавляют 1,1 г изопропенилметилэфира в течение 5 мин.

После обычной обработки смеси согласно примеру 7 получают 3,05 r маслянистой жидкости, которую раст-!

О воряют в 50 мл дихлорметана и при внешнем охлаждении водой к этому раствору постепенно добавляют

2,8 г и -хлорнадбензойной кислоты и 2,3 г кислого углекислого натрия, 1 и, наконец, перемешивают в течение 10 ч при комнатной температуре, После обработки согласно примеру 7. получают 1,95 r 97,57.-ного по данным ГЖХ маслообразного продук20 та, Вычислено, 7: Br 26,01

С,К(ВгО (307,2)

Найдено, 7.: Br 26,45

Молекулярный вид иона с m/Z

306/307 относительной интенсивности

1,2/1,2 Е.и присутствие полосы

-1

1738 см в ИК-спектре подтверждает структуру вещества.

Пример 9, (За@,4P,5ы,бай)—

-Гексагидро-5-окси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илоксиметнл)-2Н-циклопента (bj фуран-2-он формулы (У=Н;

Z=THP) .

K раствору 150 мг 8 -лактона в

5 мл тетрагидрофурана добавляют

3,5 мл концентрированной перекиси водорода, а после 20-минутного перемешивания добавляют 2,2 мг гидро— окиси лития в 3,5 мл воды. По исте40 чению одного часа реакционная смесь выливается в 60 мл этилацетата, а избыточное количество перекиси пол— ностью удаляют добавлением насыщенного раствора сульфита натрия (температура смеси 15+5 С), органический слой отделяют и высушивают сульфатом магния. Затем на ротационном испарителе отгоняют растворители, а полученный маслянистый остаток (,120 мг) на основании

50 данных газожидкостной хроматографии содержит 98,57. требуемого продукта.

Присутствие полосы 1785 см в ИКспектре и ионов с m/Z 240» 222, 139, 137, 121, 101 и 85 в масс-спектре находится в соответствии с предложенной структурой.

П р и м e p 10. (За,4р,5oL,6acC)-Гексагидро-5- (I,l-бифенил-4 †кар!

3 бонилокси)-4-оксиметил-2Н-циклопентаЯ фуран-2-он формулы 1 (У=

СЬН 5сьн4СО э Е=Н) .

К раствору 8,1 го -лактона формулы 1 (У=Н, Z=THP), растворенного в 50 мл сухого пиридина, добавляют 6,85 г р-фенилбензоилхлорида и после 2-6-часового перемешивания при комнатной температуре к реак. ционной смеси добавляют 1 мл воды и перемешивают еще 30+10 мин. После отгонки пиридина на "вакуумном ротационном испарителе к остатку дистилляции добавляют 100 мл хлороформа и отделяют водный слой, органический слой промывают насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия, водой, сушат сульфатом натрия и отгоняют органические растворители. Маслянистый остаток дистилляции (13,5 г) растворяют в

l60 мл ацетона и после добавления

10-15 мл 1 М соляной кислоты выдерживают при комнатной температуре еще 4-10 ч. Потом нейтрализуют кислоту перемешиванием с твердым углекислым натрием, твердые частицы отсасывают, промывают ацетоном и из соединенных ацетоновых растворов отгоняют ацетон на ротационном вакуумном испарителе. Остаток дистилляции экстрагируют хлороформом (в общем 300 мл), экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Кристаллизацией из смеси дихлорметана и петролейного эфира (2:1 ) получают 6,79 г (61 ) вещества формулы 1 с т.пл. 124!

25 С, Вычислено, : С 71,58, Н 5,72

С„Н,.О, (352, 4)

Найдено, : С 71,34, Н 5,82.

- Масс-спектр содержит ионы с,e/ Z

352, 279, 256, 199, 198, 181, 167,, 139, а полоса в ИК-спектре 1785 см соответствует валентному колебанию

СО-группы в II -лактоне. 3595, 3420, 3535 и 1055 см соответствуют гидроксильной группе и находятся в соответствии с предложенной структурой.

Пример 11, (Ы,2 3,3,5P) 6-Лактон-3-гидрокси-5-хлор-2- метоксиэтоксиметилоксиметилциклопент-1†. ил) уксусной кислоты формулы Vl (A=Cl, =СН„ОСН СН ОСН,).

К раствору 1,75 r хлоркетоапкоголя Ч (А=С1) в 15 мл ацетонитрила

1206276 14 добавляют раствор 2,26 г метоксиэтоксиметилтриэтиламмонийхлорида в

15 мл того же растворителя при 20о

25 С (ход реакции наблюдают при помощи тонкослойной хроматографии).

По истечении 30 мин выделенный триэтиламингидрохлорид отсасывают растворители отпаривают на ротационном вакуумном испарителе температура ванны 40-45 С при давлении о

5-5,2 кПа) . К дистилляционному остатку добавляют 10 мл воды и производят экстрагирование 3 раза 10 мл .1,2-дихлорэтана. Соединенные экстракты высушивают сульфатом магния и после отпаривания растворителя получают 2,13 г маслянистого продукта, который растворяют в 30 мл того же растворителя и при внешнем охлаждении льдом и водой добавляют

2,4 г м -хлорнадбензойной кислоты и 1,8 r двууглекислого натрия. После 10-часового перемешивания при

20-25 С добавляют избыток двууглекислого натрия, органический слой отделяют и промывают 3 раза 3 мл насыщенного раствора сульфита натрия (до негативной реакции йодокрахмального раствора)..

После высушивания органического раствора сульфатом натрия отпаривают растворители и кристаллизацией остатка из смеси гексан-бензол получают 1,82 r воскообразного продукта общей формулы VI (A--Cl Z-=.

=СН5ОСН СН ОСН ), который на основанйи данных газожидкостной хроматографии содержит 95,5 требуемого продукта.

Вычислено, .: C l 13,.29

CQHi9C105 (266, 7)

Найдено, %: Cl !3,03

Виды ионов в/Х 226/228 (мо ezyлярный ион) и полоса 1735 см в

ИК-спектре подтверждают предложен45 ную структуру.

Пример 12. (1оь,213,3Ы,5)3)6-Лактон-3-гидрокси-5-бром-2-(тре! .— бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ил)уксусной кислоты формулы

VI (A=Br, Z=(CHg) C(CH ) Si).

К раствору 2,29 r бромкетоалкоголя формулы V (A=Br) и 1,65 r

Тре» .-бутилдиметилсилилхлорида в течение 10 мин прикапывают 1,21 г 5 триэтиламина и 50 г 4-диметиламинопиридина в 5 мл дихлорметана.

После часового перемешивания в атмосфере азота реакционную смесь про1 мывают 3 мл воды, 5 мл насыщенного раствора хлористого аммония и высушивают сульфатом магния. После отпаривания растворителей на ротационном вакуумном испарителе получают 3,08 г маслянистого продукта, который после растворения в 40 мл дихлорметана окисляется м-хлорнадбензойной кислотой при условиях,указанных в примере 7. После аналогичной обработки реакционной смеси по-. лучают 2,34 г маслянистого продукта, который на основании данных газожидкостной хроматографии содержит

96,3Х требуемого продукта.

Вычислено, Е: Br 22,87

C Í гОэ (349,4)

Найдено, Х: Вг 22,12

В масс-спектре ионы с m/Z 348/350, 268, 217/219, 203/205, )31, 145 и полоса при 1741 см в ИК-спектре соответствуют СО-группе в -лактоне и находятся в соответствии с предложенной структурой.

Пример 13. (Заи,4,5,6аЫ)

Гексагидро-5-гидрокси-4-(метоксиэтоксиметилоксиметил)-2Н-циклопента (Ц фуран-2-он формулы 1, где У=Н, Е=СН ОСН СН ОСН .

К раствору 1,5 r 8 -лактона формулы VI (А=С1, Z=CH ОСН СН ОСН ) в

50 мл 1,2-дихлорэтана добавляют

35 мл концентрированной перекиси водорода и после 10-15-минутного перемешивания добавляют раствор

22 мг гидроокиси лития в 35 мл воды. После обработки реакционной смеси, как указано в примере 9, получают 1,05 r воскообразного продукта, который на основании данных газожидкостной хроматографии содержит 94,2Х требуемого продукта..

В ИК-спектре полосы 1783 см (колебание СО в (-лактоновой группировке), 3596, 3450-3500 и 1106 см (валентное и деформационное колебание гидроксильной группы), 1063 и

1085 см (колебание С-О-С) находится в соответствии с предложенной структурой.

Пример 14. (Зац(,4,5с,бао )

Гексагидро-5-гидрокси-4-(xрет .-бутилдиметилсилоксиметил)-2Н-циклопента(Я фуран-2-он формулы !, где У=Н, К=(СН ),С(СН,)

К раствору 500 мг 6 -лактона формулы VI (А=Вг Е=(СН ) С(СН ) Si) растворенного в 15 мл тетрагидро2062 76

16 фурана, добавляют 10 мл 307-ной перекиси водорода и после 15-минутного перемешивания добавляют 7,1 мг гидроокиси лития, растворенной в

10,5 мл воды. После обработки реакционной смеси, как указано в примере

9, получают 324 r маслообразного продукта, который на основании данных газожидкостной хроматографии содержит 96,57 требуемого продукта.

Наличие полосы 1785 см, соответствуннцей -лактоновой группировке, 3598 и 1095 см колебания гидрокснльной группы и молекулярный ион с

15 величиной m/ Å 286 подтверждают предложенную структуру.

Пример 15. (Заы,4р,5,баЫ)

Гексагидро-5-ацетилокси-4-гидроксиметил-2Н-циклопентаЯ фуран-220 -он формулы 1, где У=СН СО, Е =Н.

К раствору 350 мг соединения формулы 1, где У=Н, Z=(C Í ) С, растворенного в 3 мл пиридина, добавляют 210 мг ацетилхлорида и по25 сле 4-часового перемешивания к реак— ционной смеси добавляют О,1 мл воды и перемешивают еще 30 мин. Потом избыток пиридина отпаривают на ротационном вакуумном испарителе и

ЗО дистилляционный остаток экстрагируют 2 раза 3 мл хлороформа. Соединение органические фазы промывают насыщенным раствором кислого углекислого натрия, водой, высушивают сульфатом магния и отпаривают растворители. К маслянистому остатку добавляют 2,5 мл разбавленной уксусной кислоты (1:2), и после 6-часового перемешивания после комнатной температуры реакционную смесь частично нейтрализуют и, на— конец, экстрагируют 4 раза 5 мл хлороформа. Соединенные органические экстракты высушивают сульфатом

4> магния, растворители отпаривают и путем хроматографирования остатка на колонке силикагеля получают

156 Mr маслообразного продукта с

RF 0,42 в этилацетате и с R 0,61 а смеси атилалетат-метанол f6:1) на пластинке силикагеля.

Вычислено, Ж:. С 56 07, Н 6 59

СОН,,О (214,2)

Наццейо, Е: С 56,17, Н 6,72 Присутствие полосы 1780 см (-лактон) и видов ионов с m!Е ?14

Э

156, 154, 139, 60, 59 подтвержда— ет предложенную структуру.