Способ получения алкиловых @ - @ эфиров 4- @ - @ - алкоксиацетоуксусной кислоты

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) (5и 4 С 07 С 69/72 67/29

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3495517/23-04 (22) 30. 09.82 (31) 6320/81 (32) 01. 10. 81 (33) СН (46) 07. 03. 86. Бюл. У 9 (71) Лонца АГ (СН) (72) Клавдио Абекерли .(СН) (53) 547. 484.34. 07 (088.8) (56) Kato Т. et al. Stadies on Keten and Its Derivatives. Part 89.

Ethyl 4 — Substituted Acetoacetates

Synthesis and Reaction with DiketenJ. 0rg Chem.Perkin Trans I, 1979, р.529-538.

Патент Швейцарии 562191, кл. С 07 С 69/72, опублик. 30.05.75 ° (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С»-С4-АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-С <-С, -АЛКОКСИАЦЕТО

УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ путем взаимодействия эфиров 4-хлор-или 4-бромацетоуксусной кислоты с алкоголятом щелочного металла в среде апротонного растворителя при молярном соотношении эфира 4-хлор- или 4-бромацетоуксусной кислоты и алкоголята щелочного металла 1: 1,6 — 10, о т л и ч аю шийся тем, что, с целью повышения производительности процесса, о последний ведут при 50-100 С с использованием в качестве апротонного растворителя вещества, выбранного из группы: ацетонитрил, пропионит- рил, тетрагидрофуран, изобутиронитрил.

1217251

Изобретение относится к способу полу.;ения алкиловых c* -С, эфиров

4-С,-С, -алкоксиацетоуксусной кисло-18 ты, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для получения лекарств, Цель изобретения — повышение производительностити проце сса, Пример 1, 77,4 г (1,43 моль) метилата натрия (97%-ного ) взвешивают в 100 г ацетонитрила при комнатной темпе ратуре, Б э ту тщательно перемешиваемую суспензию через капельную воронку со счетчиком капель в течение 5-6 мин по каплям добавляют в атмосфере N 101,9 (0,67 моль)

97,5-% кого метилового эфира 4-хлорацетоуксусной-кислоты (молярное соотношение эфир: алкоголят 1:2,13), Температура поднимается, ее выдерживают путем охлаждения в диапазоне

68 — 70 С. Как только прекращается выделение тепла, подачу охлаждающей

BoDbi отключают и подают горячую воду

70 С с целью подогрева. Эту кашицу 2 цвета горчицы перемешивают дальше о, при 70 С в течение 24-25 мин и затем медленно добавляют с перемешиванием в охлаждаемый ледяной баней раствор из 6 r ледяной уксусной кис30 лоты и 215 r воды. Одновременно с помощью бюретки по каплям добавляют 37,4%-»óþ соляную кислоту, рН при этом выдерживают с помощью стеклянного электрода в пределах 4,5-8.

К концу процесса нейтрализации рН устанавливается в пределах 6,1 0,1.

Для нейтрализации требуется 56,4 мл соляной кислоты (37,4%-ной), Во время нейтрализации температуру выдерсо 4О живают в пределах 30-35 С. Смесь помещают в разделительную воронку, после небольшого срока слои отделяют.

Водный слой един ожды экстрагируют

200 мл ацетонитрила и затем дважды по l 00 мл ацетонитрила. Соединенные орга45 нические фазы упаривают в выпарном ротационном аппарате при 30-35 С и б давлений 20 торр до постоянного веса, Выпаренный растворитель регенерируют и применяют для следующей порции, Сырьевой продукт перегоняют при 0,51,5 торр/90 С, получая метиловый эфир 4-галогенацетоуксусной кислоты.

Выход 89,8 г, что равно 91,7% в пересчете на используемый сложный эфир, Содержание продукта составляет 98,8%.

Производительность при общей длитель-l ности реакции около 30 мин — i 83 моль/ч.

II p и м е р 2. 103,6 r (1,52 моль) метилата натрия взвешивают в 143 г ацетонитрила при комнатной температуре, В эту взвесь В атмосфере N2 в течение 6-7 мин по каплям добавляют 108, 6 г (О, 66 моль) э типового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята i 2, 3), Температура слегка поднимается и ее выцерживают в течение 26-30 мин при 66-71 С.

При обработке аналогично примеру

1 получают 103,9 г (90,4%) эфира

4-этоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 98,5%.

Производительность при общей длительности реакции около . 35 мин

1,55 моль/ч.

Пример 3. 84,6 г (1,60 моль)

О метилата натрия взвешивают при 15 С в 180 мл ацетонитрила. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение 5-6 мин 101,9 r (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:2,38). Температура слегка повышается и ее выдерживают

0 в течение 23-26 мин при 60 С. При обработке аналогично примеру 1 получают 86,2 г (88,0%) эфира 4-метоксиаце то уксусной кисло ты с содержанием основного вещества 98,9%. Производительность при общей длительности реакции около 30 мин 1, 76 моль/ч.

Пример 4. 77,4 г (1,43 моль) метилата натрия взвешивают при комнатной температуре в 100 r ацетонитрила. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение

5-6 мин 101,9 r (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кисло ты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1: 2, 13) . Температура слегка повышается и ее выдерживают в течение 24-25 мин при 80 С. При о обработке аналогично примеру 1 получают 82,15 г (83,9%) эфира 4-метоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 98,9%.

Производительность при общей длитель ности реакции около 30 мин 1, 70 моль/ч.

П р им e p 5. 77,4 г (1,43 моль) метилата натрия при комнатной температуре взвешивают в 117 г пропионитрила. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение

5-6 мин 101,9 г (0,67 моль) MPTHJIo ного эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (малярное соотношение эфира и

21 72 5! 4 з 1 алкоголята 1: 2,13) . Температура слег ка повышается и ее выдерживают в течение 24 — 25 мин при 70 С. При обработке аналогично примеру 1 получают

88,4 г (90,37) эфира 4-метоксиацето уксусной кислоты с содержанием основного вещества 99,17. Производительность при общей длительности реакции около 30 мин I,80 моль/ч.

Пример 6. 77,4 (1,43 моль) метилата натрия взвешивают при комнатной температуре в 116 r изобутиронитрила. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5-6 мин

101,9 r (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:2,13). Температура слегка повышается и ее выдерживают в течение 24-25 мин при 100 С. При обработке аналогично примеру 1 получают 77,0 г (78,7/) эфира 4-метоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 97,67. Производительность при общей длительности реакции около 30 мин 1,57 моль/ч.

Пример 7. 86,4 (1,60 моль) метилата натрия взвешивают в 150 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение

5-6 мин 101,9 г (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1: 2,31). Температура слегка повышается и ее выдерживают в течение 26-29 мин при 62-65 С. При обработке аналогично примеру 1 получают 81,2 г (83/) эфира 4-метоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 99/. Производительность при общей длительности реакции около 35 мин 1,51 моль/ч, Пример 8. 147 4 г (1 53 моль бутилата натрия взвешивают при комнатной температуре в 150 г ацетонитрила. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение

5-6 мин 130,0 (0,67 моль) бутилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1: 2,28). Температура слегка повышается и ее выдерживают в течение

30 мин при 69-71 С. При обработке аналогично примеру 1 получают 137,1 r (88,9Х) эфира 4-бутоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 97,8 . Производительность

55 при общей длительности реакции около

35 мин 1,52 моль/ч.

Пример 9. Аналогично приме— ру 1, 148, 7 г (О, 66 моль) метилового эфира 2-этил-4-бромацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с

163,4 г (2,33 моль) метипата калия (молярное соотношение эфира и алкого лята 1:3,5) в 250 мл пропионитрила в о течение 1,5 ч при 50 С. Получают метиловый эфир 2-этил-4-метоксиацетоуксусной кислоты с выходом 80,4 г, что соответствует 69,37. в пересчете на использованный метиповый эфир

2-зтил-4-бромацетоуксусной кислоты, Содержание основного вещества 94,6/.

Производительность при общей длительности реакции около 90 мин 0,46 моль/ч.

Пример 10. 1,761 г (14 ммоль) гексилата натрия с содержанием основного вещества 94,17 взвешивают в о

15 мл изобутиронитрила при 10 С.

В эту тщательно перемешиваемую взвесь в течение 2 мин по каплям добавляют в атмосфере аргона 1,346 г (6,98 ммоль) трет -бутилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1: 2) . Температура слегка повышается и ее выдеро, живают при 78 " с помощью соответствующего подогрева. Коричневую реакционную смесь 34 мин выдерживают при этой температуре и затем за счет введения раствора в таковой рассчитанного количества калийцигидрофосфата в 50 мл воды подвергают нейтрализации и перерабатывают аналогичным способом. Получают 1,275 г трет— бутилового эфира 4-гексилоксиацетоуксусной кислоты, что соответствует выходу 68,7Х в пересчете на использованный трет -бутиловый эфир 4-хлорацетоуксусной кислоты. Содержание продукта равняется 92,8X.. Производительность при общей длительности реакции около 35 мин 1,18 моль/ч.

Пример 11. Аналогично примеру 1 134,6 мг (0,698 ммоль)трет— бутилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с 399,7 мг (1,3 ммоль) калиевой соли стеарилового спирта (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:1,86) в 12 мл изобутиронитрила при 100 С в течение 26 мин. ПолуО, чают 0,19 г (34,1/) трет -бутилового эфира 4-октадецилоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 93,6Х Производительность

1217251

ВНИИПИ Заказ 1007/62

Тираж 379 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород,, ул. Проектная,,-4 при общей длительности реакции около 26 мин 0,80 моль/ч.

Пример 12 ° Аналогично примеру 1 181,3 r (0,68 моль) изопропилового 2-изопропил-4-бромацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию в 180 r ацетонитрила с 157,9 (1,92 моль) натрий изопропилата (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:2,82) при 91 С (продолжительность реакции 12 мин), Получают

133,0 r изопропилового эфира 2-изопропил-4-изопропилоксиацетоуксусной кислоты, что соответствует выходу

81,7/ в пересчете на использованный эфир. Содержание проду-кта 94/.

Производительность при общей длительности реакции около 12 мин

4,10 моль/ч, Пример 13, Аналогично примеру 1 1,570 r (7,2 ммоль) этилового эфира 2(3-метил-бут-3-ен-1-ил)

-4-хлорацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с 3,926 г (72,6 ммоль) этилата натрия (молярное соотношение эфира и алкоголята

1:10) в 445 г ацетонитрила при 80 С в течение 27 мин. Получают 1,279 r этилового эфира 2-(3-метил-бут-3-ен-1-ил)-4-этоксиацетоуксуаной кислоты, что соответствует выходу 78,8Х

Содержание продукта 97,6Х. Производительность при общей длительности реакции около 27 мин i 75 моль/ч.

Пример 14. Аналогично примеру 10 229,0 мг (0,965 ммоль) бутилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты обрабатывают 351,6 мг (1,566 ммоль) калиевой соли лаурилового спирта (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:1,6) в пропио0 нитриле при 97 С в течение 37 мин.

Выход 195,3 мг, что соответствует

59,1/ в пересчете на использованный сложный эфир. Содержание продукта

97,9 . Производительность при общей длительности реакции около 37 мин

1,00 моль/ч.

Пример 15. Аналогично примеру 1 21,53 r (0,067 моль) метилового эфира 2-доде цил-4-хлораце тоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с 35,661 r (0,66 моль) мети5 лата натрия (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:9,85) в 85 мл ацетонитрила при 50 С в течение

80 мин. Получают 15,8 г, что соответствует 74,7Х в пересчете на ис10 пользованный сложный эфир метилового эфира 2-додецил-4-метоксиацетоуксусной кислоты. Содержание продукта 98,1/. Производительность при общей длительности реакции около

80 мин 0,56 моль/ч.

Приме р 16, 774 г (1 43 моль) метилата натрия взвешивают в 100 г ацетонитрила при комнатной температуре. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение

5-6 мин 107,65 r (0,715 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение алкоголята и эфира 2,0:1). Температура слегка повышается и ее выдерживают при 70 С в течение 26-28 мин, При о, обработке аналогично примеру 1 получают 78,8 г (75,4/) 4-метоксиацетоуксусного эфира с содержанием основного вещества 97, 6Х. Производительность при общей длительности реакции около 32 мин 1,41 моль/ч.

Пример 17. 54,03 (1,0 моль) метилата натрия взвешивают в 80 г ацетонитрила при комнатной температуре, В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение

5-6 мин 15, 06 г (О, 1 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение алкоголята и сложного эфира 10:1), Температура слегка повышается и ее выдерживают при 70 С в течение 20-24 мин. о

При обработке аналогично примеру 1 получают 9,4 г (64,3Х) 4-метоксиацетоуксусного эфира с содержанием основного продукта 96,7Х.. Производительность при общей длительности реакции около 27 мин 1,43 моль/ч.