Способ получения 9-окси-бензо( @ )-хинолинов

 

СВОЗ СОВЕТСНИХ

СОЩМЛИСТИЧЕСНИН

РЕСПУБЛИК (Я) 4 С 07 D 215/16 // А 61 К 31/47

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ф

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ / ": к пдткнтм,1„ /

H 0

rye Rz н Е-Ы имеют указанные зназ чения;

В - водород илн ацетил, подвергают ацетилированию.

R N

Bg (21) 3560646/23-04 (62) 2480912/23-04, 2664051/23-04 (22) 21.02.83 (23) 17.05.77, 18.09.78 (31) 753619 (32) 22.12.76 (33) US (46) 23.07.86. Бюл. 9 27 (71) Пфайзер, Инк. (US) (72) Майкл Росс Дл онсон (US) (53) 547.78 1.785.07(088.8) (56) Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. II. - И.: Мир, 1973, с ° 290. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ОКСИ-БЕН

30(С)-ХИНОЛИНОВ общей формулы.,З0„„1246894 А 3 где R - водород или ацетил, R - ацетил, R — водород или метил, R — водород или алкил с 1-4 атоЭ мами углерода, Š— алкиленокси с 1-7 атомами углерода.

W — водород или фенил, о т л и ч а ю щ и Й с я тем,что соединение общей формулы

1246894

1О

1!эобретение относится к способу получения новых 9-окси-бенэо(С)-хино

;и(нам общей формулы где R — водород или ацетил, ацетил, R, — водород или метил, водорсд или алкил с 1-4 атомами углерода", 7. — алкиленокси с 1-7 атомами уг. лерода;

4 — водород или фенил, пригодных для использования в качестве соединений, действуюших на центральную нервную систему (ЦНС), особенно в качестве аналы езирующих препаратов и транквилизаторов, в качестве препаратов, понижающих артериальное давление, препаратов для борьбы с глаукомой и в качестве диуретиков.

Цель изобретения — синтез новых соединений, облада((7щ(.-.с ценными свойствами, П р и и е р 1. d, f-5,6,6а, 7,10,10а-гексагидро-1-гидрокси-6ф-метил-3-(2--гептилокси)--бенэо(С)-хинолин-9(8Н)-он.

Суспензию d 7. — 5,6,6а,7-тетрагидрэ-1-гидрокси-6f-метил-3-(2-гептилоксz)--бензо(С)-хинолин-9(8Н)-она (1,0 -, 2,91 ммоль) в тетрагидрофуранэ (20 мл) го каплям добавля(от через дополнительную воронку в интенсивно и""=peìeii(èriàåìbré раствор лития (0,1 г) в жидком аммиаке (75 мл), перегнанн}}й через таблетки гидроокиси калия) .

Допо(1((итсльную воронку промывают тетрагидрофураном (10 мл) . Смесь пере(-(ешивают 10 мин и затем твердый хлористый аммоний добавляют для уничтожения синего цвета. Избьггочному количеству аммония дают вОэмОжнОсть Нс париться 61 остаток выгружают в воду (100 мл) и этилацетат (50 мл). Слой этилацетата выделяют и годную фазу экстрагируют этилацетатом (?х50 мл).

C(7eqiIIieII»bie экстракты промывают соляным раствором, сушат (NgS0<) и конценгрируют при пониженном давлении до получения коричневого полужидкого продукга (1,85 г), Тщательное растирание †.олутвердого продукта в смес» пентал/эфир (1:1) приводит к получению св тло-коричневого твердого ве щесrIIII (0,884 (), т. пл,. 130-138 С.

Вышеуказанную процедуру повторяют, используя 1.,84 г (5,36 ммоль) бе,—

=(7(C)-хинолин-9-он реагента, 0,184 г лития„ 140 мл жидкого аммония и

- 15 мл тетрагидрофурана. Остаток (2,1(г)., оставшиися после вь(паривания аммония„ растворяют в бензоле и вводят в хроматографическую колонку (3,8 х 61 см) с силикагелем (280 г).

Колонку промывают объемом дегазированного бензола„ равным объему колонки. и затем 1700 мл дегаэированной смеси CPH=(oë/ýô(p (9: 1) . П17о((алжение элюирования (1100 мл) приводит к получению ярко-красного элюента, который концентрируют p,о светло-пурпурного твердого соединения (580 мг)

JlpII пониженном давлении и растирании в смеси бензол/эфир (111, v. получают

370 мг твердого соединения, т.пл .154г

156 С. Его хранят в атмосфере азота и в темноте, Выделенное вещество представляет собой смесь цяс-- и транс-и=-омеров соединения, .yкаэанного в з;.главки. m/е — 345 (п(/, Н .»(1 1(TJ 1Ñ (1 \,}О ь11(1 ) О; ("-(э I»

С1;3

7 49 (-(, II(pем. Он),. 5 67., 5 85

5, 93 (д,. Г = 2Н Z, 2Н полн. ароматич, водороды в смеси цис!транс 0,,90

ЗН р конпе(зь(е CH ), 1,, 2. "4, - 13 (м, остальвь е Н), (1 р и и = p 2. cg 596 6а,.7,10,—

10а.--Гексагидро-1-ацетокси-Ç-(2-гепт»(.-,окси) -бензо(С)-хинолин-9-(ЗН) -0H

Раствор (1}1-5,6,6п,7-тетрагидро-1-окси-"-(2-гептилокси)-бензо(С) -хинолин-9(8Н)-она (9,0 г) в тетрагицрофуране (1(00 мл) добавляют по каплям к бьстро перемешиваемому раствору лития (0„1 г) в жидком аммиаке (75С мл). Во время прикапыванив добавляют дополнительно 0,1 " лития по

:астям для сохранения синего цвета.

Сме=ь переме}(ивают 10 мин, и затем

cHTI HI< об ecbIB i}i}iii(IIT ., добав ((яя и з быток хлористого а((мония, Избыточному ам6(они(0 дают воэможность испариться, з остато помещают в смесь воды и этилацегата, Органический слой отделяют (I вод(гую фазу дважць(зкстрагир ую г 3 T (I» I 6(I1 ß:7 аг о м, С О еди н е н II 61c. э к с тра к"."61 пр!7мбп3(1ит вОдой, солевым IpGcT.3 1 246 вором, сушат (MgSOg) и выпаривают до получения 8,45 r сырого продукта в виде коричневого твердого соединения

Неочищенный продукт (8,0 г) суспендируют в хлористом метилене (48 мл) при 0 С и обрабатывают N,N-диметил-4-аминопиридином (3,24 r) и триэтиламином (3,72 мл). Затем добавляют уксусный ангидрид (2,52 мл) и полученную смесь перемешивают 10

30 мин при О С. Ее разбавляют хлористым метиленам (300 мл) и выделяют слой хлористого метилена, промывают водой (3 х 150 мп), насыщенным бикарбонатом натрия (1 х 100 мл), солевым раствором (1 х 100 мл) и сушат (MgSO< ), После выпаривания хлористого метилена получают 13,7 темного масла, которое очищают на хроматографической колонне с силикагелем (480 г). Колонку промывают последовательно смесью эфир/гексан (1:1), эфир/гексан (2:1) и эфиром.

Собирают фракции по 18 мл. Фракции

176-224 соединяют и концентрируют до масла, которое перекристаллизовывают из гексана, и получают 3,24 г (32X), Выход трансизомера, указанного в названии соединения, в виде кристаллов светло-желтого цвета,т.пл.б3,568 С, m/å .= 373(ш ).

ИК (KBr); 5,82 (кетон С = О), 5, 75 (сложный эфир С = О), 2,95 (NH)p. .Фракции 246-290 соединяют и концентрируют до получения 0,56 r (5X) сырого цис-изомера соединения, указанного в названии, в виде масла. В дальнейшем его очищают на хроматографической колонке как описано выше, и получают чистый цис-изомер в виде масла. !и/е — 373(m ).

ИК (СНС Й ): 5, 82 (кето, С = О), 5,67 (слон. эфир С О), 2,92 (NH)P.

Вычислено, Х: С 70,75, Н 3,37, N 3,75.

С,! Н,„04М

Найдено, 7.: С 70 90; Н 8 54;

N 3,69. й, 1-Фракции 226-245 соединяют и выпаривают до получения 2,69 r (26K) смеси цис- и транс-изомеров, которые ,выделяют по методике, описанной ранее °

Из d,2-5,6,6à,7-тетрагидро-1-окси-3-(5-фенил-2-пентилокси)-бензо(С)—

-хинолин-9(8Н)-она таким же образом получают следующие соединения.

d, 7-транс-5,6,6а,у,7, 10, 10ан;Гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пен894 4 т волокся) -бенза (С) -хинолин-9 (8а) -он в виде масла, m/е — 421 (m ) .

Вычислено, Ж: С 74,08; Н 7,41;

N 3,32.

Наидено, X: С 74, 16, Н 7, 59, N 3,20:

d, 3-цис-5 „б. бa 11, 7, 10, 10ар-Гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)-бензо(C)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла, ш/е — 421 (ш ) .

Вычислено, 7: С 74 08, Н 7 41, N 3,32.

С26Н „04И

Найдено, 7: С 74 04; Н 7,49;

N 8,54.

d,3-5,б,6a,7-Тетрагидро-1-окси-бi-л!етил-3-(5-фенил -2-пентил-окси)—

-бензо(С) -хинолин-9(8Н)-он превращают в d, ;транс-5,6,6а -7,10,10а .-гек сагидро- t-ацетокси-6К-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)-бензо(С)-хинолин-9(8H)-он, и . d, L-цис-5,6,6ар, 7, 10, 10ар-гексагидро-1-ацетокси-бк-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) -бензо(С)—

-хинолин-9(8Н)-он.

Изомерные продукты переводят в их соли хлористоводородной кислоты по способу, описанному в общей методике получения солей.

Характеристики полученных солей приведены в табл.

П р и и е р 3. d,(!-транс-5,6,6л, P

7,8,9, 10,10а -Октагидро-1,9-диацетокси-6 -метил-3-(2-гептилокси)-бензо(С)-хинолин.

1,2 г нехроматографированного продукта восстановления 4,М-транс-5,6,бай-7, 10, 10а!!;Гексагидро-1-ацетокси-6Р-метил -3-(2-гептилокси)-бен3o(С)-хинолин-9(8Н)-она перемешивают с избытком уксусного ангидрида и пиридина в течение ночи при комнатной температуре, Смесь выпивают в ледяную воду, водную смесь экстрагируют эфиром (3 х 100 мл), соединенные экстракты промывают водой, солевым раствором и затем сушат (MgSO ) и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке (40 г силикагеля, смесь бензол/эфир (9:1) в качестве элюирующего растворителя и получают 680 мг нужного d, f-транс-5,6а,7,8,9, 1О, 10а!!октагидро-1,9-диацетокси-бф-метил-3-(2-гепгилоксн)-бензо(С)-хинолина, который кристаллизуют из дополнительногс количества гексана F! этилацетата, т. пл. 86-87 С, !и/е

431(m") .

Ь 12468 !

1К(КВг) — 5,73р (карбонилы rложноro фира),, Н ЯИГ (60 мгГц)" —,— (r. на млн).

СЛС, 5,88 (бс, Н2. Н„-2Н) „2,28 и 2,05 (2 синглета от трех протонов, СН> -С) =

О(-) и Î, 8-5, О (мультиплет, остальные протоны) .

Вычислено, %: С 69, 57, Н 8, 64, N 3,?5.

ГЯ5 НЭ7

Найдено, %; С 69,51, Н 8„54, N 3,14.

После аналогичной обработки 60 мг

d, F-транс-5,6,6а, 7,8,9, 10, 10ak-октагидр о-1-ацетокси-9J -окси-5р--метил-315

-(4-фенилбутилокси)-бензо(С)-хинолина в пиридине (1 мл) и уксусном ангидриде (1 мп) в течение 1 ч при комнатной температуре получают нужный

d,2-транс-5,6,6ав,7,8,9,1О,1Оаь -октагидро-1.9j -диацетокси-6 -метил-3-(4-фенилбутилокси)-бензо(С)-хинолин; о т,пл. 146-147 С после перекрисгаллизации из смеси этилацетат/гексан (1 ) / 462 (4.)

Вычислено, %: С 72, 23 Н 7, 58, N 3,01.

С„Н О,Ы

Найдено,. %; С 72, 15",,, Н 7,61 9

N 3,0B, В резуль-.-:à.òå повторения этой процедуры, используя эквивалентные количества хлористого ацетила вместо хлористого бензоила, и соответствующий бензо(С)-хинолин, получают следующее соединение: d, Г-транс-5,6,6,b

7, 10,10а<-гексагидро-1-ацетокси-3-(2-verrTH.rroKaè)-5 — ацетил-69-метилбензо((:) — хинолин-9(BН)-он, v, e — 433(и )

Пример 4. d k-транс-5,6,6a, 1б

7, 10,, 10а <-гек сагидро-1-ацетокси-5-метил-6й-метил — 3- (2-гептилокси) -бензо (Г) -хиналин-9 (BH) -он.

К перемешиваемому раствору 387 мг

d,1 -транс-5,6,6а-7,1С,10аМгексагидро--1--,|Jåòîêñè-б,й-метил-(2-гептилок— ск) — бензо(С)-хкнолин — 9(BH)-она в

3 мл ацетонитрила, охлажденному до

15 С, добавляют 0,5 мл 3?%-ного Формаль1-,егида, а затем 100 мг цканоборгидрида. Уксусную кислоту добавляют для поддержания рН до завершения реакции, что контролируют по исчезновению кс,oäHîão материала на тонкослойной хрсматограмме. Продукт выде— ляют сэедуюпщм образом.

К реакционной смеси добавляют воду к прог:той . фир, эфирный слой ныделяют, а воднып еще раэ экстрагиру. ют эфиром. Зфирные экстракты соединяют, сущат и выпаривают цо получен я нужного d, g — транс-5,6,6аР,7,10, 10ай-гексагидро-1-ацетокси-5-метил-б -метил-3-(2-гептклокси)-бензо(С)— — хинолин-9(BH) -она в виде масла

Н ЯМР (60 мгГц) (СДСI,) демонстрируют характеристическое поглощение на 2,35 (ч, на млн) для >. N-СН

Аналогичным образом получают из соответствующих реагентов следующие соединения, d., f-транс-5,6,6аР,7,1О,10аК-Гексагидро-1-ацетокси-5-метил-3-(2-гептилокск) -бензо(С)-хинолин-9(BН)-он в виде масла„

d,, P--транс-5,6, 6аУ, 7,8,9, 10, 10a

-Октагидро-1,9-диацетокси-5-метил-6 Р-метип-3-(?-гептилокси)-бензо(С)-хинолин в виде масла, m/е — 445(m ) °

Кроме того, аналогичным образом получают следующие соединения компоненть которых приведены в табл. 2.

П р и и p p 5. d (-транс-5,6, ба,7„6,9, 10, 10ૠ— Октагидро- 1-ацетокси-9-экси-5-метил-3-(5-фенил-2-пентипокси)-бензо(С) — хинолин °

Формальдегид (1, 1 мл, 57% водного раствора) добавляют к раствору d, Я-транс-5,6,6a),7, 10,10а -гексагидро-1-ацетокси-3-(5-вменил-2 — пентилокси).

-бензо(С)-хинолин-9(BН)-она в ацетонктрипе.

Вычислено, %". С 74,11, Н 8,06;

Ы 3,20.

С.H 0,, Найцено. %, С 73,56, Н 7,86;

N 3,21.

Аналогично d, P-транс-5,6,6а, 7, 10,, 10ad-гексагидро-1-ацетокси-3-(2-гептилокси) -бензо(С) -хинолин-9(BH) -он обрабатывают цканоборгидркдом натрия, в результате чего получают d, F-транс-5,6,6ag,7,10,10а -гексагкдро-1-ацетэкск-"-метил-3-(2-гелтилокск)-бенэо(С)-хкно"THH-9(8Н)-он в ниде масла.

m/e — 337 (m ). ИК (CH((): 5,80 (ке1246894 тон С = О), 5,65 (С = О в сложном эфире).

Вычислена, %: С 71,29, Н 3,53;

N 3,61.

Найдено, %: С 70, 78; Н 8, 71, N 3,27.

d, t-транс-5, 6, ба, 7, 8, 9, 10, 10а ЫОктагидро-1-ацетокси-9р-гидрокси-5f0

-метил-3-(2-гептилокси)-бензо(С)-хинолин в виде масла. m/е — 389 (m ), ИК (СНС ): 2,80 (О-Н), 5,70 (C=O, сложный эфир).

Вычислено, %: С 70,92, Н 9,05;

N 3,60.

С„Н„О4И

Найдено, %: С 70,56, Н 8,95;

N 3,56, и d, p-транс-5,6,ба, 7, 10, 10а«-гексагидро-1-ацетокси-6f -метил-3-(6-фенил-2-пентилокси)-бензо(С)-хинолин-9(8Н)-он превращают в d, f-транс-5,6,6ар,7, 10,10а«-гексагидро-1-ацетокси-5-метил-6Р-метил-3-(5-фенил-225

-пентилокси)-бензо(С)-хинолин-9(8Н) -он, й, &-транс-5,6,6аР, 7,8,9, 10, 10a-.

-октагидро-1-ацетакси-9Р -гидрокси-5-метил-бф-метил-3-(5-фенил-2-пентил30 окси)-бензо(С)-хинолин, который выделяют в виде хлоргидрата, т.пл.163165 С, m/е — 451(m ) .

Пример 6. d, f-транс-5,б,бар, 7,8,9, 10, 10а «-Октагидро-1-ацетокси-9-гидракси-5-изобутирил-3- (фенил-2-пентилокси) -бензо (С) -хинолин. ,Воргидрид натрия (38 мг, 1,0 MMoJ1b) медленно добавляют к раствору d "

-транс-5,6,ба),7, 10, 10а -гексагидро-1-ацетакси-5-изобутирил-3-(5-фенилl

-2-пентилокси) -бензо (С) -хинолин-9 8Н)-она (260 мг, 0,529 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) и темпера. о туре 5-10 С в атмосфере азота. Реак45 ционную смесь перемешивают 1 ч и затем подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Этанол удаляют концентрированием при пониженном давлении. Добавляют 10 мл воды к оставшемуся раствору, который затем экстрагируют

50 этилацетатом (2 х 50 мл). Экстракты соединяют, промывают солевым раствором и затем сушат (MgSO< ) . После концентрирования в вакууме получают соединение, указанное в заглавии, в виде твердого аморфного вещества (213 мг), которое используют без дальнейшей очистки.

Пример 7, d,f транс 5,6,6a1f,.

7, 8, 9, 1 О, 10а «-Октагидро-1, 9Р-диа цетокси-5-изобутирил-3-(5-фенил-2-пентилакси)-бензо(С)-хиналин.

В атмосфере азота раствор d, C-транс-5, б, баВ, 7, 8, 9, 10, 10а«-октагидро-1-ацетакси-9Р-гидракси-5-изобутирил.-3-(5-фенил-2-пентилокси)-бенза(С)-хинолина (213 мг, 0,432 ммоль) в тетрагидрафуране (5 мл) добавляют к взвеси литийалюминийгидрида,(100 мг, 2,6 ммоль) в тетрагидрафуране (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи и затем добавляют воду (О, 1 мл), 15%-ный раствор гидроокиси натрия (О, l мл) и воду (0,3 мл). Затем его отфильтровывают в атмосФере азота и оставшийся фильтрат промывают тетрагидрофуранам (2 х 5 мл). Соединенный фильтрат и промывочный раствор концентрируют до красноватого масла (О, 174 r) Масло растворяют в атмосфере азота в пиридине (1 мл) и полученный раствор охлаждают до О С.

Добавляют уксусный ангидрид (1 мл) при перемешивании к пиридиновому раствору и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 C.

Затем ее выпивают в воду (25 мл) и экстрагируют этилацетатам (Зх25 мл).

Экстракты соединяют, промывают солевым раствором, сушат (М8$04) и концентрируют до коричневого масла (184 мг). Масло быстро промывают азотам и хроматографируют на силикагеле (40 г), используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензал/эфир (6:1), Собираю фракции по 10 мл каждая. Фракцию 2-10 соединяют и концентрируют до масла (109 мг). m/å

521(ш ) .

Вычислено, %: С 73,67; Н 8.31;

N 2,68.

С„Н4 OyN

Найдено, %: С 74 33; Н 8,":9;

N 2,23.

1 TMC

Н ЯМР (60 мгГц) (ч на

СДС ь, мин): 7, 22 (С, 5Н, араматика), 6. 05 (д, 1Н, ароматика), 5,90 (Д, 1Н, араматика), 4,90 (бс, 1Ч), 4, 30 (бс, 1H)

8 10 (д, 2Н, Х-СН,), 2,90 (д, 2Н, N-СН ); 2,70 (бс, 2H); 2,40 н 2, 15 (с, 6Н, 2-СН> -СОО-), 1,85 (бс, 2Н, Н и Н ), 1, 15 (м) 1,05 (д,бН . ), СН„

1, 0-3, 0 (перем, остальные протоны) .

Х МВЭ-тестовое время-контрольное время х 100, время отсечки — контрольное время

9 124

Данные о полученных соединениях сведены в табл. 3.

Анальгезирующие свойства предлагаемых соединений определялись по тестам термического ноцицептивного раздражения, например прнжигания хвоста у мьппей, или по химическому ноцицептивному раздражению, например измерению способности соединений подавлять болевой синдром у мышей, индуцированный с помощью фенилбензозинового ирританта. Методика тестовых испытаний приводится ниже.

Тесты с применением термического ноцицептивного раздражения.

Испытание анальгезирующего действия на мьппей с помощью горячей пластины.

К лапкам мышей прикладывают алюми. ниевую пластину толщиной 1/8 (3, 1 мм), являющуюся регулируемьм источником тепла. Инфракрасный рефлектор (250 Вт) помещают снизу алюминиевой пластины. Терморегулятор в виде термистера, расположенного на поверхности пластины, регулирует нагрев лампы таким образом, чтобы поддерживать постоянную температуру пластины

57 С. Каждую кышь помещают и стеклянный цилиндр (6 1/2" /155 мм) в диаметре, основанием которого служит алюминиевая пластина, и отсчет времени начинают с того момента, когда лапки мьппи прикасаются к пластине.

Спустя 5 и 2 ч после обработки тестовым соединением наблюдают за первыми конвульсивными движениями одной илн обеих задних лапок н до установления интервала в 10 с между этими движениями. Доза морфина составляет

МРЕ, 4-4,5 мг/кг, РЕ ИВО = максимальный возможный эффект, Испытание анальгезирующего действия на мишей по взмахам хвостов. Иетод хвостовых конвульсивных: движений модифицирован и использует регулируе.мую подачу интенсивного тепла на мышиный хвост. Каждую мьппь помещают в удобно подогнанный металлический циВ табл. 4 анальгезирующая активность выражена в единицах МВЭ, т.е.

pose, при которой в данном испытании достигают половины возможного максимального эффекта.

Соединения предлагаемого изобретения являются активными анальгеэирую6894 10 лнндр так, чтобы ее хвост высовывался из одного конца цилиндра. Этот цилиндр устанавливают таким образом, чтобы хвост плоско лежал над экранированной лампой, являющейся источником тепла, В начале испытания удаляют алюминиевый экран над лампой, позволяя пучку света проходить через цель и фокусируя его на кончике хвоста. Одновременно включают таймер. .Определяют время возникновения конвульсивного движения хвоста. Мьппн, не подвергнувшиеся предварительной обработке, обычно реагируют спустя

3-4 с после экспозиции света лампы.

Максимальный срок для защиты составляет 10 с. Каждую мышь подвергают испытанию спустя 0,5 и 2 ч после обработки морфином и тестовым соединением. Доза морфина составляет МВЭ

=- 3,2-5 6 мг/кг.

Тесты химического концептивного раздражения. Подавление болевого синдрома, вызванного фенилбенэохиноном.

Группу из 5 мышей (Carworth Targe

CF-1) нредварительно обрабатывают путем подкожного или орааьного введения с физиологическим раствором мор, фина, кодеина или тестового соединения. Спустя 20 мин (при подкожном введении) или 50 мин (при оральном введении) каждую группу подвергают внутрибркнпинной инъекции фенилбенэохинона, который вызывает абдоминальные сокращения. Спустя 5 мин после инъекции возбудителя кышей наблюдают

5 мнн на предмет наличия или отсутствия конвульсивных сокращений. Определяют действие предварительно вве40 деннсго препарата в дозе МВЭ íà подавление конвульсивных сокращений.

Результаты описанных тестов выражают в процентах максимально возможного эффекта (7 ИВЭ). Х ИВЭ для каж4 1 дой группы статистически cocòaâëÿþò с Х ИВЭ контрольного и предварительно обработанного животного. Х МВЭ вычисляется следующим образом: щами средствами как при оральном, так и прн парэнтеральном введении, н их вводят обычно в составе компози Зз ций. Такие композиции включают фармацевтические носители, выбранные исходя из способа приема и на основании общепринятой фармацевтической

ll 1 практики. Например, их можно вводить в виде таблеток, пилюль, порошков ил гранул, содержащих такие добавки как крахмал, молочный сахар, некоторые сорта глины и т,д. Их можно вводить в виде капсул в смеси с такими же или эквивалентными добавками, Их можно также вводить в виде суспензий, растворов, эмульсий, сиропов для орального введения и эликсиров„. которые могут содержать отдушки и окрашивающие агенты, Для орального введения терапевтических агентов предлагаемого изобретения для применений пригодны таблетки и капсулы, содержащие около 0,01 †1 Mr.

Доктор должен назначить дозу, которая наиболее подходяща для конкретного пациента, и она зависит От возраста, веса и восприимчивости кон. кретного больного и от способа приема. Обычно начальная анальгезирующая доза для взрослых находится в ин тервале 0,01-500 мг в день для разо" вого приема, или разделенная на части. Во многих случаях нет необходимости превышать дозу 100 мг в день.

Наиболее подходящей является доза в пределах 0,01-300 мг/день, и предпочтительной дозой является доза в пределах О, 10-50 Mr/день. Наиболее подходящей при парэнтеральном введении является доза 0,01-100 мг/день, и наиболее предпочтительной является доза 0 01""20 мг/день, С помощью ьписанных методов определены анальгезирующие активности некоторых соединений предлагаемого изобретения и некоторых известных ранее соединений (табл. 4, где приня. ты следующие сокращения: РВО-фенилбензохинон — возбудитель болевого синхрома, TF — метод конвульсии хвос. та, HP — метод горячей пластины).

246894 !?

Ингибированные дей ствия H-äèãèäu роморфина на рецептуры, чувствительные к наркотикам„ бензо(С) -хинолинами при ",îíöåíòðàöêè 10 И приведена в табл. 5, где приняты следующие обозначения: а = Z-И = OCH(CH )(СН

Э

СН6-, Ъ = Z-N=-0(СН) -СН с

9 1 4 6

Z-V = О(СН2 3 -С6Нс а„=диастеро изомер А, Z-1" = А; а =диастереоизоlð мер В, Z-4 = а.

Данные по острой токсичности получены только для двух соединений по предлагаемому изобретению. Первым продуктом является Д-транс-5 6 ба 4

У 9 f

15 7,8,9, 10,!Оа -октагидро-1-ацетокси

-9p — Окси-6 -метил-3-(5-фенил-2-пен;тилокси)-бенэо(С)-хинолин. Он соответствует соединению по примеру 7.

Вторым соединением, для которого р имеются данные по Острой токсичности, является левовращающий энантиомер выше названного соединения.

В табл. 6 для каждого из этих двух соединений приведены значения

25 ЕВ (летальной дозы), которые определены на мышах и крысах.

50 мнОГО вьш1е чем эффективные дозировки, .при которых указанные соединения используются в качестве анальгетиков в экспериментах на мышах и крыс.ах, Для мышей максимальный возможный эффект при подкожном введении первого соединения достигается при дозировке 0,4 мг/кг, для

35 крыс — при 1,0 мг/кr. Для второго соединения при подкожном введении соответствующие значения равны О, 1 и 0,3 Mr/кг. Максимально возможный эффект в процентах интерпретируется как средняя "тепень Обезболивающего действия. Таким образом, дозировки, с которыми эти соединения используются в качестве анальгетиксв, существенно нике величин ЛЯ о.

1246894

Таблица 1

i lL

Элементный аналиэ

f транс 101-110 цис 94-102

435 О, 74 63,92 7, 17

435 0 72 68 74 6 93

2,86

3,12

Тонкослойная хроматография, смесь бензол/эфир (1:1).

"" Рассчитано для С Н ON НС1: С 68,7 1, Н 7,26; К 2,96.

Таблица 2

m/å, (m ) СН„ Fl 94-97 С

-о-сн-(СН,), С, Я, Сн, СН

СК, н Масло

СН, Н 102-103 С

-0-СН-(СН ) С„Н .--0-(СН,), С, Н, 449

435

СН

Изомер Соль НС Р, та/е, а" т пл. С (ш) 1) - Вычислено, 7: С 69,19, Н 7,47, И 2,88.

С Н 0 НС1

Найдено, Ж: С 68, 72; Н 7, 18;

N 2974 °

2) Вычислено, Х: С 74,80; Н 7,35;

N 3,12.

Найдено„Y: С 74,66; Н 8,05;

N 2,66.

69-75 С„

3) Вычислено, Е: С 74,45, Н 7,64

ЛУ 3,22.

С у Н 10 1 1 в

Найдено,, _#_: С 73,89; H 7,51, И 3,04.

1246894

CO (Ч

Й

СЧ м л ь л л

Оа аа л (Ч

О1

СЧ л м

Ch л

СЧ ь

° а

СЧ

Оа

00 л

СЧ

СЧ л л л

Оа

Оа л л ь

СЧ л

СО аО

СаЪ

ФЧ

00 л м л н О л

Ch а3 л м л сО л

СЧ

СЧ л

Ch аО

° Ь

00 аО у1

О л л

МЪ ь

° Ь м л л

СЧ и

ill л

СЧ

CV л

4Ч аО л

СЧ л л аО ь

О1 л л

С"1 м л

Оа

Оъ л

Ю и л

00 ь

СЧ л л л л ь л

СЧ

Ch л ь л а а аа

Фа а Ь

v к

4 х и мф х и

Ъ аа

Оа (Ч I аО

CV м х о ъ. Ьв х ла ф хо о х и ь д аа х и

С1

О м

СЧ

1 м м (Ч

Ф а и х

И ьа аl 0 ч хо о ма х.о

CO

1 ал н х и

4е х

° а Ф жо о х

ы Ца х ч и

tV х о ц

СО

СЧ

CV

1 л

СЧ

СЧ х о

A ф хо о х

4 х ° и

Г

° \ х о Ф

Оа ь

CV

I л ь (Ч в м х и .г 4 г Ж с ° хо о х х о аа х и с

"a ь а/

CV

OО

° ф

СЧ х и

° аа х

° аа хо и х л

Г аа х о ааа х р хо и х

И м х и

° х х ч

v o х о ь ааа х и ь и

Г а х и с, (n . х

4Ю Ф

CO И и

Й3

)246894

<Г

<4)

<»)

Г4) <:)

СЧ

СО

<) <:) 1!

О»

Г ) O

СОс

I л

СО

Сг»

«)

СО

«4

< г

О» ! г

О» а1

Э г

<О

«.4 (Ч

Ю

)«

СО

m (Ч

I«4» !

»О

<:)

4.

СО

СО сг»

< с с, »1 г) t

«г (Ч

СО с )»

< )

СО

СО

<< ) (ч

° 1 г

<«

«4

<О

Ю

<.) СО

CO

41

С:)

С« с

), «,<

m . 4

< 1 (ч

41

С 1

<"1

СЧ

<" 1 Ю сг» с

<ч

CD

<4) < )

< ) ;г

Н ) )

° 1

1() <ч

4»

<Р а) Я>

<г1

I г«« г

:г

4» .г г г..б б г-л

«4

) «

4Ч х» о

44

4»

1)

« 4 о

4 1 х

<)

Ъ6

Д

О с С< ()

I са х о

4» х

4 )

<»Ъ х о

r< х о

4 („) II

N х ()

<)

Ж

<() а

1-4

<)

Ig

Р»

Е»» р

С3 с)

C) х о

С) х

4 4

4 ) х

<-) о

4 х

< ) х

< ) х г) х

I) ()

<»)

E" !

М I

1 х ()

tn

4)»

4 » 4 х ) ) („) х

<.)

< )

O)»

Ч)!

СО

Ч) »

<.) 4» " Х

44) .ф х и (.) б х (.) <:) 44)

»4 х

<.)

4.4» -, х

44) <Д х (.) (З х

<) о

4 х

С)

<4» .«х а х <) ) х

4.4 х ) <с» х

<.) ) х (.) с) 1 () «» х

4 ) () <) О

<.) О

<..)

44» х

) х и

<„) х

<)

<:) Ж

<ч

4l

CO л г

»» х

44 1 х (; () 1

» 1 х

<) )

<:) 1246894 го сО

О л

t4 о о

° - ° л о

СЧ

Ю

Ра

% ж

О л

6 а ю

О

CV

1.

° Ь О (3 о м

С4 а (3

Ф )

I Ю ь

CV

РЪ

1 еч г о о

ФЧ о

4"

Ю В и

4) O л

Э т» и1 о со

0А

Рч

О О

О о о

Ф Ф о о

О CJ Q tJ и М Ж Ж

Ю <Ю Ф Ф а а а а ь н м 3Ф

М I 24 Ж kO Ф 62 Й3 М Ф Ж Ж

ta М Нф м юе

Ж Ж Ж Ж Ж Ф3

o u o u v v o

Фаь, % > юИ м е

8 3 8 II h

u u ж u u ы и ж v v

И Ы

ы а ы ж и ж и ж ж

0C I

16 о

° ), Ю

Щ сО а 5 Ф

М Ы Х

Ф В3 3С и и о

ЪФ Ф еФ йй Ф Ж

Ю

00 и1 Г

° Ь о е с3" ж с3"

° Е м м

Ж »ь

° ЮЪ ф ж и

ФЧ н ж ж м

o v

6 и 4 й. o

Ж Ы э й3 ж и юъ 4

Ж 53

o ° и

1 Ю У> л

C) >:) сч г >

C> C>

СЧ

М м

С>

>У>

С> о

0>

C) о о

СО

C» > > 0 со о

O O O > > 00 О л 4 л ««> л л °

o o е л о о À

С) 00 о о с

U О О

0«ж

О) Ct) (ф

С4 С> С

E» E 6 о v ж ж х

q)

С> 9 Р

Е» 1 1"

>»> х и

i«>

< > х х

ov х и

««>

«

r е4

cg o о о с > O (>> Ъ «««« о х х о и и

М х аО

° «« «Ф>

4 х х х и х u v u х

° х v

u O 1 х х х х х х х х х х х х х

Ф Ъ

« Ъ х х и) х > х х х

«»«. «> ««) х х х х х и х u v u и и х «Ъ «1 э х х х

u o v ««>

О О О О

u u и и и о и ъ « ««С » х х х х х х и и и o u и

О О О О О о

_#_ u u v o v L u

«»> «1 х х

v и о о х х х х О х х и х е

v o

««> ««Ъ х х

o v х

Ф> . г х и

М

««> х

° « °

«Ф ю и х

«« г4 х и

1> х х Ф

v v х и 0

М)

С)

1 с4

М л о

«О л

И>

o o

"/ .

М ь ти е

1 о сч

С>

Ф х

М х и х и о

1 «

C.) ъ»

« н> х х

Г) м

«б

«> « м х х

»«е и и

° г Ч «» х х и и

1 1

6ъ л х

««>

u u Ч х и

«4 х и х

4ъ х

« Ъ и и л о о л

h л

СЧ О С0 о о СЧ л л л л л л ч е- ь о о о

Y" Y" о

I х х о х о

ФФ> л х х х и х х v х и о о

Ы и

Ф Э х

О о и х о о о

v v х

Ьъ о

\Cl х о х

Ф ) и х

v х о х

ТЭ х

v н х о / ч ои ч х о

Ф) х х х ю

° е

С4 х о е

Ьь и ъ.г х х О

CV х о х о в х х .О

t н й.

0х ао

I !

1246894

z-w

На поR„ давление,% р-он сн„, а-Н à НС1 р-он сосн, сн, J-Н à НС1

Р-он сн, а-Н а НС1 а НС1

20 снэ сн, а-Н р-он а-н а сн, а-Н

Ь НС1

Я-он сн, а-Н сн, а-он н сн, а-он сн

)-н

35 р -он

f -GH сн, и-с н а-н з т сн, и-Свн и-с н, а-он сн, а-Н сн, а-Н сн, а-ОН

СНЗ сн, 5-он сн

Р-он снэ а — Н

-он сн, а НС1

НС1

-он снз

-н

40 сн, сосн, -н

100 -он сосн з сосн, сосн, COCHэ сосн, сосн, сосн, сосн, сосн, сосн, сосн, .

Морфинсульфат

Левофенолтартрат

М -т

Концентрация равна 10 М.

081

Р N Z-W 5

Таблица 5 а НС1 а НС1 а НС1 а НС1 а НС1 а НС1 а НС1 а НС1 с нс1

1, 44894

Та блида 6

ЛД,-а, мг/кг

Подопыт ные

Соединение 1

Соединение 2

Перрорально Интраперитониально

1еррорально Интераперитониально

262

427

Не определено 147

347

210

231

Крысы

Не определено

Составитель Г.Жукова

Темред И. Попович Корректор В, Бутя га

Редактор Е. Папп

Зак а з 4029/59

Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4