Способ получения (-)-2- @ 1-(2,6-дихлорфенокси)этил @ -1,3- диазациклопентена-2 или его гидрохлорида

 

Способ получения (-) -(2,6-дихлорфенокси),3-диазациклопентена-2 формулы N СНз 0-снЧ С1 нили его гидрохлорида, заключающийся в том, что С -Cij-алкиловый эфир (-) -2-оксипропионовой кислоты обрабатьшают хлористым тионилом в присутствии каталитических количеств диметилформамида при кипячении, полученный при обращении конфигура- . дии ,-алкиловый эфир ( + )-2-хлорпропионовой кислоты подвергают взаимодействию с 2,6-дихлорфенолом в среде бутанона в присутствии метилата калия при кипячении, образованный с обращением конфигура151и киловый эфир (-)-2-(2,6-дихлорфенокси)пропионовой кислоты обрабатывают 1,2-диаминоэтаном при комнатной температуре , образующийся К-(2-аминоэтил)амид (-)-2-(2,6-дихлорфенокси) пропионо вой кислоты циклизуют в присутствии комплекса четыреххлористый титан - тетрагидрофуран в среде абсолютного хлороформа в присутствии 4-диметш1аминопиридина при 0-30 С и полученный целевой продукт выделяют хроматографически в свободном виде или в виде, гидро - . и го 4 СО 00 СО см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTY

gqy(AV ; lg

И, ЯЯИ1й ьЫА

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРеТений и ОткРытий (21 ) 3521885/23-04 (22) 09,12.82 (31) P 3! 49 009.3 (32) 10.12.81 (33) 1И (46) 30,06.86. Бюл. N- 24 (71) А. Наттерманн унд Ко, ГмбХ (DE) (72) Юрген Бидерманн, Геррит Прок, Илле-Штефание Доппельфельд (DE) (53) 547.781/.785(088.8) (56) Патент ФРГ N - 1795843, кл. С 07 D 233/22, опублик. 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (-)-2- b-(2,6-ДИХЛОРФЕНОКСИ)ЭТИЛ)-1,3-ДИАЗАЦИКЛОПЕНТЕНА-2 ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА (57} Способ получения (-)-2- (1-(2,6-дихлорфенокси)этил)-1,3-диазациклопентена-2 формулы ст сн,„

I о-сн-(или его гидрохлорида, заключающийся в том, что С -С4-алкиловый эфир (-) .,SU „„1241989 А 3 (59 4 С 07 D 233/22//А 61 К 31/415

-2-оксипропионовой кислоты обрабатывают хлористым тионилом в присутствии каталитнческих количеств диметилформамида при кипячении, полученный при обращении конфигура. ции С,1-С4-алкиловый эфир (+)-2-хлорпропионовой кислоты подвергают взаимодействию с 2,6-дихлорфенолом в среде бутанона в присутствии метилата калия при кипячении, образованный с обращением конфигурации С,1-С4-алкиловый эфир (-)-2-(2,6-дихлорфенокси)пропионовой кислоты обрабатывают

1,2-диаминоэтаном при комнатной температуре, образующийся N-(2-аминоэтил)амид (-)-2-(2,6-дихлорфенокси) нропионовой кислоты циклизуют в присутствии комплекса четыреххлористый титан — тетрагидрофуран в среде абсолютного хлороформа в присутствии о

4-диметиламинопиридина при 0-30 С и полученный целевой продукт выделяют хроматографически в свободном виде или в виде, гидро— хларида.

1 1

Изобретение относится к синтетической органической химии, а именно к способу получения (-)-2-fl (2,6-дихлорфенокси)-этил)-1,3-диазацик лопентена-2 формулы

241989. 2 этана. После обработки реакционной смеси получают 38,0 r N-(2-аминоэтил)амида (†)-2-(2,6-дихлорфенокси) пропионовои кислоты, С,1,! !! С1 !1 0 (277,2), в виде вязкого маслообраз 20 о ного вещества, 1.< !!! =-5,8 (с=1 (этиловый спирт)). (-)-2-!1-(2,6-Дихлорфенокси)этил1-1,3-диазациклопентен-2. или его гидрохлорида, обладающего ярко выраженной и сохраняющей продолжительное время способностью понижать давление крови.

Цель изобретения - получение ссединения формулы, обладающего ценным фармакологическим действием.

Пример 1. Синтез гидрохло.рида (-) -2- (l — 2, 6-дихло!5фенокси) этил) -1,3-диазациклопентена-2.

Метиловый эфир (+) -2-хлорпропионовой кислоты, 250 r (2,119 моль) этилового эфира (-)-2-оксипропио20 о новой кислоты (f <)g=-11,0 (неразбавленный) ) хлорируют с применением

264,0 г (2,218 моль) хлористого тио.нила в присутствии 1,5 мл диметилформамида при температуре кипения реакционной смеси. В результате получают 93,0 г этилового эфира (+)-2-хлорпропионовой кислоты С !!чС10х (13брб) с т.кип. 143 С(<),.> =+19,8 (неразбавленный).

Этиловый эфир (-)-2-(2,6-дихлорфенокси}пропионовой кислоты.

65,5 r (0,402 моль) 2,б-дихлорфенола в 300 мл бутанона нагревают при перемешивании в течение 48 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником с

38,0 г (0,542 моль) метилата калия и 76,0 r (0,556 моль) этилового эфира (+)-2-хлорпропионовой кислоты.

После обработки реакционной смеси получают 62,0 r этилового эфира (-)-2-(2,б-дихлорфенокси)пропионовой кислоты C„ H„ Clz 0 (263 1), .т.кип. 0,3:1!5-117оС; (1 р =-37,1 (неразбавленный). ь

N-(2-аминоэтил)амид (— )-2-(2,6-дихлорфенокси)пропионовой кислоты.

46,0 r (0,1748 моль) этилового . эфира (-)-2-(2,6-дихлорфенокси)пропионовой кислоты в течение 6 ч перемешивают при комнатной температуре с 212,0 г (3,527 моль) 1,2-диаминос 0

В табл. 1 представлены данные био 5 логических испытаний соединения 1

- 5()-лофексидин) в сравнении с данными для известного ранее рацемата

1 (!)-лофексидин J

f5

58,6 г (0,3089 моль) четыреххлористого титана при температуре О С растворяют в смеси, состоящей из

700 мл хлороформа (абс.) и 25 мл тетрагидрофурана, после чего раствор смешивают с 35,0 г (0,1263 моль)

N-(2-аминоэтил)амида (-)-2-(2,6-дихлорфенокси)пропионовой кислоты. о

После этого при температуре 0 С и перемешивании к смеси очень медленно прибавляют по каплям раствор

74,0 г (0,6056 моль) 4 †диметиламинопиридина, причем после завершения прибавления реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение

36 ч при комнатной температуре. После обработки реакционной смеси и очистки продукта с помощью хроматографии на колонке (колонка, заполненная сухим силикагелем, элюирующее средство: хлороформ/тетрагидрофуран

3:!, получают-21,0 r (-)-2-(1-(2,6-дихлорфенокси)этил)-1,3-диазациклопентена-2, С,, Haz Cl z N 0 (259,1), т.пл. 126-127 С, $a)z =-80,2 (с=l (этиловый спирт)). (-)-2-jl-(2,6-дихлорфенокси)этил) -1,3-диазациклопентен-2 гидрохлорид.

10,0 г (-}-2-11-(2,6-дихлорфенокси)зтил)-1,3-диазациклопентена-2 растворяют в 40 мл пропанола-2 и приготовленный раствор смешивают с 40 мл насыщенного раствора хлористого водорода в пропаноле-2. После соответствующей обработки реакционной смеси получают 7,8 г гидрохлорида (†)-2— (1-(2,6-дихлорфенокси)этил)-1,3-диазациклопентена-2, С.!,! Н С! И@Ox к НС1 (295,6), т.пл. 229-230 С, Ж) =- 33,2, (c -=1 (этиловый спирт ), 1О

А 1 1АР (мм рт.ст.) 0,316

Доза, р,г/кг

1,0

3,16

5;61

-22,6+7,1

-26,8+4,1 20

0,561

-13,8 1,9

1,0

-29,8+4,2

-37,6 3,6

3,16

-41, 618, 6

-53,0+4,3

-48,8+6,6

-54, 2+5, 7

5,61

10,0

Таблица 2

Соедине- ГипотенБради- Активкардичес- ность кая ак- давление зивная активность (ED -) тивность ния

{ ED qy ), { ED gp ) ()-лофексидин 3,0

12,5 (ye /кг) 40

1,2

0,561 (-)-лофексидин 1,5

-46 ;5

-97+12

1,0

0,7 5,0

3,16

-96 5

5,61

-134 >20

10,0

: 50

0,006

7,584

1,200

0,120

0,090

3 1241

Таблица 1

Эффект внутривенного назначения (-)-лофексидина и его рацемической формы при кровяном давлении крыс с умеренной анестезией. Вычислено максимальное падение при низком артериальном давлении (низкой

+ Я ЕМ, n=5) (+)-лофексидин (-)- лофексидин (соединение L)

Эффект внутривенного назначения (-)-лофексидина и его рацемической 30 формы при сердечном ритме крыс с умеренной анестезией. Вычислено максимальное падение при сердечном ритме (низкой + S ЕМ, n 5)

-52&

-83 6

-137 12

-132+9

-138 1 3

Таблица 3

Эффект внутривенного назначения (-)-лофексидина и его рацемической формы при низком артериальном кровяном давлении убитых посредством прокалывания спинного мозга крыс.

Вычислено максимальное повьппение

989 Ц кровяного давления после инъекции лекарства (низкой + SEM n=5-6) Доза, АМАР {мм рт.ст.)

pr/кг (+)-лофекси- (-)-лофекдин сидни

0176 666+14

12, 2,1 10,713,1

21,4+3,2 30,8 8,6 .

34,4 7,5 40,63,7

46,6t8,2 59,2+7,0

10,0 58,6+7,6 81,7,3

Таблица 4

Сердечно-сосудистая активность (-) —.

-лофексидина и его рацемической формы. Вычислены EDgg — величины (ЕРпь- — доза, которая дает на 257 снижение давления у крыс с умеренной анестезией), EDq - величины (ЕР1у — доза, которая дает на 15Х снижение сердечного ритма у крыс с умеренной анестезией) и EDgp— величины (EDgg — доза, которая дает на 60 мм рт.ст. повышение кровяного

) давления у крыс, убитых посредством прокалывания спинного мозга) Пример 3. Фармацевтическая форма соответствующего настоящему изобретению соединения.

Таблетки по 150 мг с содержанием биологически активного вещества

0 1 мг кг:

Гидрохлорид (†)-2 в D—

-(2,6-дихлорфенокси)-этил-1,3-диазациклопентена-2

Авицел

Лимонная кислота

Аэрозил

Стеарат магния

1241989 щие понижающим. кровяное давление действием.

Таким обраэом, предлагаемым способом получено соединение Х, обладаюСоставитель Н. Пивницкая

Редактор А. Лежнина Техред И.Попович Корректор T. Ko 6

Закаэ 3619/60 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Проиэводственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4