Способ получения производных 2-пирролин-3-карбонитрила или их кислотно-аддитивных солей

 

Способ получения производных 2-пирролин-З-карбонитрила общей формулы Г). Ь: I R/t где R и R одинаковы и каждый из них-фенил или пиридил или один из них - диметиламинофенил, другой - пиридил; R - неразветвленный или разветвленный низпшй апкил; R - аминоапкильная группа общей формулы (CH V-wC где п 2 или 3; R и R одинаковы или различны и каждый из них - водород, неразветвленная или разветвленная низпая алкильная группа или вместе с атомом азота, с которым они связаны, пиперидин, морфолин или пирролидин, или их кислотноаддитивных солей,: о т л и ч а и и с я тем, что, :соединение общей формулы 1 R.4WCN н . СО где R ,, Rj и Rj имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы X-( /R5 Кб ю ел СХ) где R . R и п имеют указанные значе- - ь ния; X - атом галогена, или его гидрохлоридом в среде органического растворителя в присутствии сильного основания с последующим выделением целевого продукта в свободном гиде или в виде соли. см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5И 4 С 07 D 207/27

OllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

О З-R

Н где R,, Rð чения, подвергают нием общей и R имеют укаэанные знай взаимодействию с соединеформулы гR> х-(си -ъ н (CH) )p-м Н5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3737938/23-04 (22) 11.05.84 (31) P 33 17 653.1 (32) 14.05.83 (33) DE (46) 15.08.86. Бюл. У,30 (71) Гедеке АГ (Wa) (72) Губерт Барт, Иоганнес Гартенштейн, Герхард Затцингер, Эдгар Фричи, Фолькер Ганзер, Горст-Дитмар Таушель и Гюнтер Вольф (DE) (53) 547.747.07(088.8) (56) Rompps Chemic- . xikon., 6-е издание, т. III, 1966, с. 4849, и

7-е издание, т. III, 1973, с. 1588. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ПИРРОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛА ИЛИ ИХ

КИСЛОТНО-АДДИТИВНЬЖ СОЛЕЙ (57) Способ получения проиэводньж

2-пирролин-3-карбонитрила общей формулы 1

Π— 8

Rq где R1,и R одинаковы и кадьй иэ них-фенил или пиридил или один иэ них — диметиламинофенил, другой— пиридил;

R — нераэветвленный ипи раэз ветвленный низший алкил, R — аминоалкильная группа

1 общей формулы

ÄÄSUÄÄ 1251800 А 3 где п=2или 3;

R u R одинаковы или различны и каждый иэ них — водород, неразветвленная или разветвленная ниэпая алкильная группа или вместе с атомом азота, с которым они связаны, пиперидин, морфолин или пирролидин, или их кислотноаддитивных солей,.

l отличающийся тем, что, соединение общей формулы где R, R и и имеют укаэанные эначеьэ ния;

Х вЂ” атом галогена, или его гидрохлоридом в среде органического растворителя в присутствии сильного основания с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

R1 (N 2

О - з ! 4 где R, и R, одинаковы или различны и означают незамещенное или замещенное ароматичес кое кольцо; неразветвленная или разветвленная низшая углеводородная группа; аминоалкильная группа общей формулы

1 12

Изобретение относится к получению новых соединений пирролинового ряда, а именно производных 2-пирролин-3-карбонитрила общей формулы

51800 2

1О

20 эфиром и водой. Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия и затем смешивают с раствором хлористого водорода.

Выпавший осадок отсасывают и кристаллиэуют иэ изопропанола.

Выход составляет 10,5 r бесцвето ных кристаллов с т.пл. 210 С (разложение).

Аналогично получают следующие соединения: гидрохлорид 1-(2-диметиламиноэтил)-2-этилтио-5-оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-3-карбонитрила (соединение

No.2), выход 73Х, т.пл. 187 С (pasn.); гидрохлорид 2-этилтио-1-(3-диметиламинопропил)-5-оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-3-карбонитрила (соедииение

No. 3 ), выход 46Х, т. пл. 188 С (раэл.), 2-этилтио-1-(3-диметиламиноэтип)-5-оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-З-карбонитрил (соединение No.4), выход

55 где и означает числа 2 или 3, а

R и Р одинаковы или различны и кажЬ & дый иэ них — водород, неразветвленная или разветвленная низшая алкильная группа или вместе с атомом азота, с которым они связаны, кольцо, которое может содержать дальнейшие гетероатомы, а также их кислотноаддитивных солей, которые проявляют тормозящее агрегацию тромбоцитон действие, антивоспалительное, антиперитическое, антисеккреторное и противоязвенное действия °

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими улучшенными свойствами.

Пример l. Гидрохлорид 2-этнлтио-5-оксо-4,4-дифенил-l-(2-пиперидиноэтил) -2-пирролин-3-карбонитрила (соединение No.l).

Растворяют 1,38 г натрия в 200 мл абсолютного этанола, добавляют 9,6 г

2-этилтио-5-оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-3-карбонитрила и нагревают с обратным холодильником в течение

30 мин. Затем каплями добавляют в течение 15 мин раствор 5,5 г гидрохлорнда N-(2-хлорэтил)-пиперндина в

60 мл этанола и кипятят в течение

2 ч. Затем сгущают реакционную смесь и остаток распределяют между простым

382, т. и. 128 С;

2-этилтио-1-(3-морфолинопропил)-5-оксо-4,4-диметил-2-пирролин-З-карбонитрил (соединение No.5), выход

537, т.пл. 97 С.

Пример 2. 2-Иэопропилтио-1-(3-диметиламинопропил)-5-оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-3-карбоиитрил (соединение No.8).

Суспенэию 10,0 r 2-иэопропилтио-5-оксо-4,4-лифенил-2-пирролин-3-карбонитрила и 0,9 г гидрида натрия (80K) кипятят в 150 мл диоксана в течение 1 ч при перемешивании. Затем смешивают с 0,9 г гидрида натрия и 5,2 r гидрохлорида диметиламинопропилхлорида и смесь кипятят 30 ч.

Реакционную смесь фильтруют, фильтрат сгущают досуха и остаток хроматографируют на силикагеле хлороформом и метанолом 10+1. Получают

3, 7 r бесцветных кристаллов с т.пл.

92 С.

Пример 3. 1-(2-Диметиламиноэтил)-5-оксо-4,4-дифенил-2-пропилтио-2-пирролин-3-карбонитрил (соединение No.9).

Суспенэию 10,0 г 5-оксо-4,4-дифенил-2-пропилтио-2-пирролин-3-карбонитрила и 0,9 г гидрата натрия (80 ) в 200 мл пиоксана нагревают с обрат- ным холодильником в течение 1 ч. Затем каплями добавляют раствор 5,8 r диметиламиноэтнлхлорида в 20 мл диоксана и кипятят с обратным холодильником 6 ч. Фильтруют реакционную смесь, фильтрат сгущают досуха и ос125! таток кристаллиэуют из изопроланола.

Выход составляет 8,6 г бесцветных кристаллов с т.пл. 55 С.

Аналогично получают следующие соединения: 5

1-(2-диметиламинопропил)-2-метилтио-5-оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-З-карбойитрил (соединение Nn,6), выход

76Х, т.пл, 106 С;

1-(2-диэтиламиноэтил)-2-метилтио-5- 10

-оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-З-карбонитрил (соединение Nn.7), выход 507,, т.пл. 86 "С;

1-(2-диэтиламиноэтил)-2-изопропилтио-5-оксо-4,4-дифенил"2-пирролин-3-кар- !5 бонитрил (соединение No,10), выход

567, т.пл. 66"С;

2-метилтио-1-(3-морфолинопропил)-5-оксо-4,4-дифенич-2-пирролин-З-карбонитрил (соединение No.ll), выход 457., 2п т.пл. !39 С;

2-метилтио-5-оксо-4,4-дифенил-l-(3-пиперидинопропил)-2-пирролин-3-карбонитрила (соединение 12), выход 50Х, т.пл. 124 С; 25

2-метилтио-5-оксо-4, 4-дифе нил-1- (2-пирролидиноэтип ) -2-пирролин-3-карбонитрила (соединение No.13) выход 43Х, т. пл. 97 С;

I-(2-диизопропиламиноэтил)-2-метилтио-5-оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-3--карбонитрил (соединение No.14), выход 407., т.пл. 98 С; оксалат 2-этилтио-5-оксо-4,4-дифенил-1-(3-пиперидинопропил)-2-пирролин35

-3-карбонитрила (соединение 15), выход 60%, т.пл. 199 С (разл.); гидрохлорид 1-(3-диэтиламинопропил)-2-этилтио-5-оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-3-карбонитрила (соединение 16),40 выход 497, т.пл, 197 С (разл.): гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-5-оксо-4,4-дифенил-2-пропилтио-2-пирролин-3-карбонитрила (соединение

No.I7), выход 28Х, т.пл. 178 С (разл.); гидрохлорид 1-(3-аминопропил )-2-этилтио-5-оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-З-карбонитрила (соединение Мг.18), выход 38,57., т.пл, 184 С.

Пример 4. 2-Этилтио-5-оксо-1-(2-пиперидиноэтил)-4,4-бис(2-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил (соединение Nr.19).

Растворяют 2,1 г натрия в 250 мл абсолютного этанола, добавляют 14,1 r

2-этилтио-5-оксо-4,4-бис(2-пиридил)—

8п0 4 — 2-ппрролин — 3-карбонитрила и нагре вают с обра гным холодильником в течение 10 мин. Добавляют каплями раст вор 8,3 г гидрохлорида N-(2-хлорэтил)-пиперидина в 80 мп этанола и кипятят 1 ч. Реакционную смест сгущают и распределяют остаток между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу сгущают досуха и осадок кристаллизуют из этанола. Выход составляет 9,9 г бесцветных кристаллов, т.пл. 139 С.

Аналогично получают следующие соединения: !

2-этилтио-I-(3-диметиламинопропил)-5-оксо-4,4-бис(2-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил (соединение No.20), выход 587 т.пл. 101 С, фумарат 1-(2-диэтиламиноэтил )-2-этилтио-5-оксо-4,4-бис-(2-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрила (соединение Nr 21), выход 427, т.пл. 150 С.

Аналогично примерам 1-4 получают еще следующие соединения:

1-(3-аминопропил)-2-этилтио-5-оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-З-карбонитрил (соединение Nr.22), выход 482., т.пл. 185 С; гидрохлорид 1-(3-этиламинопропил)—

-2-э тилтио-5-оксо-4, 4-дифе нил-2-пирролин-3-карбонитрила (соединение

Nr.23), выход 427, т.пл. 173-!74 С (разл.);

4-(4-диметиламинофенил)-1-(3-диметиламинопропил)-2-метилтио-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил (соединение Nr.24), т.пл. 9091"С, выход 357, Нижеследующие опыты иллюстрируют преимущества соединений общей формулы (Т) перед известными сое динениями аналогичной структуры.

Исследование острой токсичности.

Метод.

Определение острой токсичности проводят на мьппах-самцах весом тела !

8-23 г. 20 ч до начала опыта прекрапгают кормление подопытных животных.

Воду дают в неограниченном количестве. Каждая группа состоит из 4 животных. Последовательность доз логарифмическая, Исследуемое вещество внутрижелудочно апплицируют в виде водного раствора или суспензни в

0,87.-ной метилцеллюлозе в количестве

20 мл/кг.

Результаты значения, ЛД после ) C

7-дневного наблюдения животных следующие:

1251800

Соединение

1600 I 600

1200

1400

I 600

700

0,15

1200

0,19

714

Фенилбутазон

0,27

650

Индометацин

0,22

0,15

0,14

0,06

24

0,16

1,14

Индометацин

Вызываемая коллагеном агрегация тромбоцитон (опыт н пробирке, крысы).

Опыт проводят по методу Бориа. В

25 качестве доноров крови служили крысы весом 200 г. Кровь брали при эфирном наркозе из ретрооббитального венозного сплетения. 9 ч крови смешивают с

1 об.ч. З,SX-ного по весу раствора

30 цитрата тринатрия. После центрифугирования с низким .числом оборотов смеси при комнатной температуре удаляют богатую тромбоцитами плазму и доводят до стандартной концентрации 400000/мкл.

В опытах по 700 мкл богатой тромбоци- З5 тами плазмы доводят до равновесного состояния н течение 5 мин при темпео ратуре 37 С и затем смешивают с

58 мкл раствора исследуемого вещества или 0,97-ным раствором хлористого

40 натрия (согласно нулевому значению) °

По истечении инкубационного периода

3 мин добавление 35 мкл суспензии коллагена вызывает агрегацию. В течение следующих 15 мин регистрируют

45 изменение трансмиссии. Самое большое изменение трансмиссии, нозникшее за зто время, обозначают как амплитуду (Амп) кривой агрегацин. Тормозящие агрегацию вещества вызывают уменьшение этой амплитуды; тормозящее действие (ТД) вещества рассчитывают по уравнению: х 100 (7)

Составляют кривые по дозе и дейстнию,при помощи которых можно было опредить значение К,„.значение К„ указывает на конечную концентрацию вещества, приводящую к понижению амплитуды на 507..

Результаты опытов сведены н табл. I °

Выэынаемая коллагеном агрегация тромбоцитов (опты н пробирке; крысы) .

Таблица

Соединение Количество Значение

ОпытОВ К „ ммОль/л

Исследование антивоспалительного действия на вызываемый каррагенином отек крысы.

Метод.

Опыт проводят на крысах-самцах весом 110-160 r, которым не давали корма 20 ч до начала опыта. Вода в распоряжении по желанию. После установления исходного объема правой задней лапы дают внутрижелудочно исследуемые вещества в виде суспензии в

0,87-ной метилцеллюлозе. Каждую дозу дают 10 животным.

Объем аппликации составляет

20 мл/кг веса тела. Объем лапы измеряют плетиэмометрически. По истечении 60 мин после внутрижелудочной аппликации исследуемого вещества впрыскивают в правую заднюю лапу

0,1 мп 1Х-ного раствора каррагенина.

Через I и 3 ч после впрыскивания каррагенина измеряют объем отечной" лапы. Увеличение объема лап у обработанных исследуемым веществом животных через 3 ч сраннивают с увеличением объема контрольных лап у контроль125 l 800

Соединение

125

22/45

37,5/75

125

15

150

Фенилбутаэон 160

Составитель И. Бочарова . Редактор И. Киштулинец Техред Корректор В.Синицкая

Закаэ 4429/60

Тирам 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Проиэводственно-полиграфическое предприятие, г. Укгород, ул. Проектная, 4 ных и рассчитывают процент тормокения отека лапы исследуемым веществом.

Результаты опыта сведены в табл. 2.

Антивоспалительное действие на вызываемой каррагенином отек у крыс.

Т а б л и ц а 2 оэа, мг/кг, Тормошение нутрижелу- отека, Х очно