Способ получения производных пиррола

Авторы патента:

C07D207/27 - с замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомом азота кольца

Способ получения производных пиррола обвдей формулы д 2 S;i-CH-iCH2)n- Ri CGNH2 где R - водород или низший алкил, независимо друг от друга низший глкил или циклогек- К, R, 2 3 сил или группа N / N - морК , фолинил, 2,6-диметил-пиперидинкл или .радикал w n 2 или 3. шш их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы СН .,-C-NH-C-(CHj)-N (И) COOCjllj где п, И, и Rj «меют ука9ан ые значения , омьшяют в щелочной среде, затем нагревают в кислой среде, образующееся соединение общей формулы NH,,) -N .2 Ч ь (III) соон R, Х х (1) где п, Rj и Rj имеют указанные значения , этерифицируют, затем переводят в амид с помощью аммиака и образующееся соединение общей RJ H,N-CH-(CH,,),-N ) 1 CONH, R, (IV) где п, RJ и Rj имеют указанные значеtaisA К Oi оэ ния. подвергают взаимодействшо с соединением выбранным из декетона общей формулы hO 00 R -С-СН,СН -C-R, f II 2 2 ,, t (V) О II О где имеет указанные значения, или 2,5-диметокситетрагидрофурана, .при нагревании до и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

СООЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (5р 4 С 07 Р 207/27 фз ),,у г 2

NH -СН-(СН ) -N г 1, г г

СООН э (пх) R С СН СН С К

О О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3248452/23-04 (22) 19.02.81 (46) 23.08.86. Бюл. h 31 (71) Санофи (РК) (72) Клод Бернар, Жан-Пьер Ганьол и Патрик Готье (ГК) (53) 547,741.07(088.8) (56} Jones R.À., Rean G.P. The Chemistry of Pyrroles. Academic Press, London, 1977, рр. 77.

Resenitz P.Ñ., Moiler G..M.-J.Med, Chem., 1979, v. 22, р. 1142. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных пиррола общей формулы 82

СН ((H2)1 ЖГ (1) где R вЂ” водород или низший алкил, К и R, вЂ” независимо друг от друга низший елкил или циклогекК сил или группа М вЂ” мор К з фолинил, 2,6-диметил-пиперидинил или,радикал и 2 или 3. или их солей, о т л и ч а ю щ и йвЂ” с я тем, что соединение общей формулы,SU„„ЫЬЗЫВ М

0 СООС Н н 2

СН -С-Нн-С-(СН ) -Ы э ! г „

СООС Н где и, R и К имеют укаэанные значения, омыляют в щелочной среде, затеи нагревают в кислой среде, образующееся соединение общей формулы где и, К, и К имеют указанные значения, этерифицируют, затем переводят в амид с помощью аммиака и образующееся соединение общей формулы ,/ 2

Н N-СН-(СН }, -И ()

Суй э где и, К, и R имеют указанные значения> подвергают взаимодействию с соединениеи выбранным иэ декетона общей формулы где К, - имеет указанные значения, или 2 5-диметокситетрагидрофурана, 3 о при нагревании до 100 С и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

1 12534

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных пиррола .общей формулы I

1 И вЂ” СН вЂ” СН1 И 2

CGNH где R.„ - водород или низший алкил, Р, и R " независимо друг от друга низший алкил или циклогексил или группа N 2 вЂ” морфолинил, з

2,6-диметил-пиперидинил или Радикал

\l и 2 или 3, или их солей, которые обладают антиаритмической и антитромбоцитной активностью.

Целью изобретения вЂ” разработка на основе известного метода способа получения новых соединений пиррольного ряда, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 2-(2,5-ДиметилЗО

1-пирролил)-4-диизопропиламинобутирамид (1о) °

Стадия 1. 2-Амико-4-диизопропиламиномасляная кислота.

В течение 3 ч нагревают смесь

17,.3 г 2-(2-диизопропиламиноэтил)ацетамидомалонатэтила и 4,4 г соды в 300 мл воды и 150 мл этанола при

96, Выпаривают досуха и разбавляют осадок в 200 мл 2Н соляной кислоты, кипятят в течение 5 ч.

После охлаждения нейтрализуют до рН 7 добавлением раствора соды. Bbrпаривают досуха и помещают осадок в хлороформ. Отфильтровывают нерастворившийся хлорид натрия, сушат раствор сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Осадок в виде твердого коричневатого вещества (11,3 г) используют в таком виде в дальнейшем.

Стадия 2. 2-Амино-4-диизопропиламинометилбутират.

K 30 мл метанола добавляют 22 r тионилхлорида, охлаждая так, чтобы 55 поддерживать температуру ниже -5 С, потом добавляют порциями 37,7 г равЂ” нее полученной кислоты, все время

28 2 поддерживая температуру ниже -S С.

IIo окончании добавления нагревают до комнатной температуры; затеи греют в течение 2 ч при 40 С. Метанол выпаривают и разбавляют осадок в небольшом количестве воды. Добавляют

500 мл эфира и при перемешивании насыщают водную фазу карбонатом калия.

Отделяют эфирную фазу и вновь экстрагируют водную фазу эфиром. Соединяют эфирные экстракты, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Получают желтую жидкость (13 r), используемую в таком виде в дальнейших операциях.

Стадия 3. 2-Амино-4-диизопропиламинобутирамид, В автоклав, охлажденный на ледяной бане, помещают раствор 3 г предыдущего эфира в 20 мл абсолютного этанола и барботируют потоком аммиака в течение 1 ч. Закрывают автоклав и нагревают при 150 С в течение 36 ч.

Выпаривают спирт и помещают осадок в воду и хлороформ. Отделяют органическую фазу и промывают водой.

Водные фазы выпаривают досуха и осадок экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстракты соединяют и сушат сульфатом натрия, затеи выпаривают досуха.

Получают окрашенную маслообразну1о жидкость (1,54 г), применяемую без очистки в дальнейших операциях.

Стадия 4. 2-(2 5-gvxетил-1-пирролил)-4-диизопропиламинобутирамид.

Растворяют полученное на стадии

3 масло (1,54 r) и 0,98 r 2,5-гександиона в 40 мл уксусной кислоты и нагревают при 100 С в течение 3 ч.

Растворитель выпаривают, затем создают щелочную среду при помощи разбавленной содь|. Экстрагируют эфиром, сушат эфирную фазу сульфатом натрия и выпаривают досуха. Получают липкую черноватую жидкость, которую исследуют хроматографическим методом на колонке с окисью алюминия в токе смеси гексанэтилацетат 7:3.

Получают твердое желтоватое вещество, которое перекристаллизовывают в изопропиловом эфире. Получают бесцветные кристаллы с т.пл. 7172 С, Растворяют 306 г основ--ния, полученного выше, в 700 мл изопропенола, прибавляют по каплям 94, 1 мл соляной: кислоты (d=1 18), выпавший осадок

Т пл., С (растворитель для кристаллизации) Соеди нение Н, I

n R, 3 4

IS Метил 2 Морфолинил

124-125 (этилацетат) 88-89 (изопропиловый эфир) 2 Этил

I 6 Метил

Водород 2 Изопропил Изопропил 68-69 (гексан) 2 Изопропил Изопропил

Тд Этил

Выделен в форме хлоргидрата, 122-124 (метилэтилкетон) 2 2,6-Диметилпиперидиннл

Метил

Выделен в форме толуолсульфонилата, ! 10-112 (изопропанол) 2 Циклогексил Изопропил

I с Метил

Выделен в форме фумарата, 165-166 (этанол) Выделен в форме хлоргидрата, 198-199 (изапропанол) I y Метил

2 Пропил

Пропил з 12 гидрохлорида отжимают, промывают в эфире, сушат при 50 С в вакууме

15 мм рт.ст. Получают 302,7 г гидрохлорида 2-(2,5-диметил-1-пирролил)-4-диизопропиламида с т.пл.228230 С (87,5X) .

Пример 2. 2-(1-Пирролил)-4диизопропиламинобутирамид (Ir).

Нагревают при кипении в течение

3 ч смесь 13,06 г 2-амино-4-диизопропиламинобутирамида, 17,16 г 2,5диметоксифурана, 260 мл абсолютного спирта, 130 мл уксусной кислоты.

Растворитель выпаривают досуха в ва53428

4 кууме и остаток обрабатывают насьпценным раствором поташа. Экстрагируют хлороформом, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворнтель. Остаток хроматографируют на силикагеле, получают масло. Перекристаллизовывают иэ гексана. Получено 5,7 r (35K) вещества с т.пл. 68-69"С.

1О В табл. 1 Представлены сведения о температурах плавления соединений

I полученных аналогично примеру 1.

В табл.2 представлены данные элементного анализа соединений I.

Таблица 1

1253428

Продолжение табл. 1

2, Вторбутил Вторбутил

Ig Иетил

3 Изопропил Изопропил

Хк Иетил

95-97 (пентан) 2 Циклогек- Циклогексил сил

Хл

Иетил

I Кетил 2

i 66-167

Таблица 2

Найдено, Х

Вычислено, 7

I f

С Н N С Н . N

3 4 5 6 7 8

Ха С„Н,N,О, НСХ 60в84 9 5? 131 30 60э64 9в51 13132

66,84 10 02 16 72 60 30 9 80 16 60

Хг у4 96 3

66,89 10,02 16,72 66,77 10,05 16,86

Х6 CHNO 63,37 8,74 15,84 63,30 8,65 15,80

67,07 9,27 18,40 66,89 9,19 18,43

CHN0

<7. 2Я 40

Хд C„H N О, НСХ, Н О 59,73 10,02 11,61 59,82 9,73 11,66 s з э

С Н М О, СН Оз8 62>17 8э04 9106 62е58 8 22 8э88

Хж СНNО, СНО 6083 794 851 6085 784 848

Is СНNО, НС1 6084, 957, 1330, 6064 960 1306

59,86 8,16 8,73 60,03 8,20 8,60

69,58 10,65 14,32 69,56 10,71 14,46

?Зв49 10ю37 11164 ?3 ° 79 10в31 11э73

Хл

Изучена биологическая активность соединений 55

1. Активность при нарушениях сердечного ритма, осложняющих течение инфаркта миокарда у собаки.

Соединение Брутто-формула

Выделен в форме фумарата, 147148 (ацетон) 80-81 (нзопропнловый эфир) Беспородных собак анестезируют, затем вводят методом ретроградной катетеризации в коронарный слой металлическую спираль, Одновременно микросчетчик-модулятор частоты укреп1253428

Продолжение табл.3

I T Х ляют на спине животного и соединяют с двумя . околосердечными электродами.

Животное, находящееся.в боксе, обнаруживает прогрессивный тромбоз передней внутрибрюшной артерии. Таким образом, развивается окализованный трансмуральный инфаркт миокарда, генератор ненормальной, но повторяющейся электрической активности: брюш- 10 ная тахикардия.

В таком состоянии вводят через рот (Р.0.) лекарства и телеметрическая система позволяет установить истинное время развития дисритмии, 15

Подсчет систопических синусоидальных комплексов и патологии постоянно осуществляют электронными методами.

Такая экспериментальная модель, 20 в соответствии с которой лекарства применяются через рот, может рассматриваться как весьма близкая в патоло- I гии человека, Данные испытаний представлены в 25 табл.3, Т а блица 3

2 3 4 в течение

40 мин

56 1 Восстановление синусного ритма в течение 4 ч

25 мин

1 Восстановление синусного ритма в течение 2 ч

10 мин

1 Восстановление синусного ритма в течение 2 ч

40 мин

1 Восстановление синусного ритма в течение 40 мин

50 1 Восстановление синусного ритма в течение 24 ч

Число живот

Сое- Доза дине мг/к ние

Результаты

ЗО

2. Изучение влияния в реальных условиях i in vivos. на внутрисердечную проводимость.

При помощи регистрации электрокардиограммы сердца перед и после внутривенного введения исследуемого продукта получены следующие результаты:

Дизоиирамид: при дозе 5 мг/кг замедление составляет 39Х для верхней проводимости и 12Ж для нижней проводимости сердечного ритма.

Соединение Xa. при дозе 5 мг/кг замедление составляет 10Х для rrposoдимости верхних и нижних составляющих сердечного ритма.

2 неудачи

2 раза вЂ” восста4 новление синусного ритма в течение 30 мин .

Дизо-пирамид 50 б раз вЂ” восстановление синусного ритма в течение 1 ч 30 мин

5ч 30мин

50 1 Восстановление синусного ритма

Составитель В.Теренин

Техред В.Кадар Корректор С.Черни

Редактор А.Коэориз

Заказ 4636/60 Тираж 379 Подписное

BHHHIGf Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения 5-алкил- @ -карбэтоксиметил-2-пирролидонов // 1245573

Способ получения производных пиррола // 1200849

Способ получения амидов лактам- @ -уксусных кислот // 1093245

Способ получения производных пирролидина // 984407

Способ получения 1,3-двузамещенных (2-тио)-мочевин // 936810

1-фенил-4-анилинопирролидон-2, проявляющий противовоспалительную активность // 826695

Пирролидон-2нитробензолсульфокислота или ее хлорангидрид в качестве промежуточных продуктов для синтеза фунгицидов // 788644

Способ получения - -карбокси -1-гексил-5-/3 -ацетокси-1- октен (е)- ил/-2-пирролидинона // 715019

Способ получения производных простагландина // 676162

Замещенные гетероциклические соединения, способы их получения, промежуточные соединения, способ борьбы с нежелательными растениями // 2125050

Агент для лечения состояния тревоги // 2142274

Изобретение относится к области медицины, а именно к применению (S)-(-)--этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида формулы в качестве активного начала лекарственного средства, предназначенного для лечения беспокойства (тревоги)

Ингибиторы процессов, связанных с dр-iv // 2156237

Изобретение относится к ингибиторам процессов, опосредованных действием DP-IV, которые характеризуются общей формулой: A-B (Группы I и II) или где В представляет собой n = 1 или 2; m = 0, 1 или 2; NH или NR, где R = низший алкил(C-C); A прикрепляется к Y; -Y = -N, -CH или C (когда -CO группа в A замещена группой CH= или CF=), R=H, CN, CHO, B(ОН)2, CC-R7 или CH=N-R8; R7=H, F, низший алкил(C1-C6), CN, NO2, OR9, CO2R9 или COR9; R8=Ph, ОН, OR9, OCOR9 или OBn; R9 = низший алкил (C1-C6); и либо один , либо оба могут отсутствовать

Новые производные гидроксамовой кислоты, полезные для лечения заболеваний, связанных с дегенерацией соединительной ткани // 2168497

Изобретение относится к производным гидроксамовой кислоты формулы I, где X означает -CH2-, -NR5-, -C(O); Y означает -CH2-, -NR5, при условии, что если X является -NR5-, то Y означает -CH2-; R1 означает H, C1-C20 алкил, -(CH2)j арил, -(CH2)j циклоалкил и др.; R2 означает H, C1-C20-алкил, -(CH2)j -R8, -(CH2)j -NR6R7, -(CH2)j -NR5-; -C(O)R5 и др.; R3 означает H, C1-C6алкил, -(CH2)j-арил, -(CH2)j - C3-6-циклоалкил и др., R5 означает H, C1-C6алкил, возможно замещенный 1 - 3 галогенами и др.; R6 и R7, одинаковые или различные, и означают H, C1-C6алкил и др., R8 означает -S-R8 и др., R9-галоген, C1-C6 алкил и др., R10 - H; арил - фенил, возможно замещенный, Het - пиридинил, тиенил и др., i - 1 - 6, j - 0 - 4

1-(4-нитрофенил)-4-n-x-аминопирролидоны-2, проявляющие рострегулирующую и антистрессовую активность, и способ их получения // 2195447

Изобретение относится к новым химическим биологически активным соединениям из ряда 1-(4-нитрофенил)-4-N-Х-аминопирролидонов общей формулы (II); -NH-C4H9 (III); -NH2 (IV); -NH-C2H5 (V), обладающих рострегулирующей и антистрессовой активностью, и способу их получения

Пиперазин-циклодекстриновый комплекс и лекарственное средство, содержащее указанный комплекс // 2216549

Аналоги простагландинов, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая селективной агонистической активностью в отношении рецептора ep4 // 2288913

Изобретение относится к аналогам простагландина формулы I: гдеА означает -СН2-СН 2 или -СН=СН-,В отсутствует или означает фенил, Z означает -C(O)OR' или тетразол-5-ил, где R' означает водород или C1-С6алкил,m равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6,R1 означает C1-С 6алкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей трифторметил, галоген, -Y-Ra, -Y-ORa и -Y-C(O)Ra , где Y означает химическую связь или C1-С3 алкиленовую группу, a Ra означает C1-С 6алкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей C 1-С6алкил, C1-С6алкокси, трифторметил и галоген, при условии, что В означает фенил, a R3, R4, R5 и R6 одновременно не означают водород, или R1 означает незамещенный фенил или фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей трифторметил, галоген, -Y-R a, -Y-ORa и -Y-C(O)Ra, где Y означает химическую связь или C1-С3алкиленовую группу, a Ra означает C1-С6алкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей C1-С6алкил, C1-С6алкокси, трифторметил и галоген, при условии, что В отсутствует, a R3, R4, R 5 и R6 одновременно означают водород, R2 означает водород,R3, R4 , R5 и R6 каждый независимо друг от друга означают водород или C1-С6алкил, или его фармацевтически приемлемая соль, либо индивидуальный изомер

Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения // 2291860

Изобретение относится к новым производным 2-оксо-1-пирролидина формулы I или их фармацевтически приемлемым солям: где Х означает -CA1NR5 R6 или -CA1-R8; А1 и А2 независимо означает кислород; R1 означает Н, С1-20 алкил, С6-10 арил или -СН2-R 1a, где R1a означает С6-10 арил; R3 означает Н, NO2, нитроокси, C N, азидо, СООН, амидо, С1-20 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С6-10 арил, тиазолил, оксазолил, фурил, тиенил, пирролил, тетразолил, пиримидинил, триазолил, пиридинил, -COOR11, COR11, где R11 означает С1-12 алкил; R3a означает Н, С1-20 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил или С6-10 арил; R5 и R6 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, С1-6 алкил; и R8 означает -ОН; при этом каждый алкил может независимо быть замещенным от 1 до 5 заместителями, выбранными из галогена, изотиоцианата, -ОН, -NO2, CN, азидо, С3-6 циклоалкила и С6-10 арила, каждый С6-10 арил может независимо быть замещенным от 1 до 5 заместителями, выбранными из галогена, NH2, NO2, азидо, С1-6 алкокси, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила; каждый алкенил может независимо быть замещенным, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена и -ОН; при условии, что, по крайней мере один из R3 и R3a отличен от Н; и что, когда соединение представляет собой смесь всех возможных изомеров, Х означает -CONR5R6, А2 означает кислород и R1 означает Н, -СН3, -С 2Н5, -С3Н7; и что когда R1 и R3a каждый являются Н, А2 означает кислород и Х означает -CONR5R6 , тогда R3 отличен от -СООН, -СН3, -COOR11, амидо, нафтила, фенила, замещенных С1-6 алкокси или атомом галогена в пара положении нафтила, фенила

Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения // 2292336

Изобретение относится к новым производным 2-оксо-1-пирролидина общей формулы (А) и их фармацевтически приемлемым солям где Х означает -CONR5R 6, -COOR7 или -COR 8; R1 представляет собой Н, галоген, C1-С6алкил; R 2 и R4 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, галоген, C1 -С6алкил; R3 означает Н, галоген, C1-С6 алкил, замещенный одним или более галогеном C 2-C5 алкенил; R5 , R6, R7 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, C 1-C6 алкил; R8 означает -ОН, С1-С6 алкил