Способ получения гидрохлорида или кислого фумарата 1,1-ди(н- пропил)-н-бутиламина

 

Изобретение касается алифатических аминов, в частности гидрОхлорида (Г) или кислого.фумарата(I1 ) 1,1- ди(н-пропил)-н-бутйламина, которые могут быть использованы в медицине. Для выявления соединений с повышенной активностью и низкой токсичностью получены новые I или II. Их синтез осуществляют обработкой 1,I-ди(н-пропил)-н-бутилизоцианата или N-формил- 1,1-ди(н-пропил)-бутиламина HCI при 95-100 С и полученный Т выделяют или последовательно обрабатьгеают гидроокисью щелочного металла и фумаромой кислотой для выделения Г Т. Выход I - 64-90%, Т.пл. 220°С. Выход П - 100%, Т.пл. - 216 С. Испытания I и II показывают , что они оказывают общее подавляющее действие на кататонию, вызванную резерпином и нейролептическими средствами, при дозе, которая в 2 и 3,3 раза менее токсична по сравнению с амантадином. I табл. I ОТ D СО го о сь о см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

2 66 А3

OQ (И) l3 „

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

CIRAi> .

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3567049/23-04 (62 } 213ь502/04 (22) 25.03.83 (23) !9.05.75 (3I) 815273 (32) 20.05.74 (33) BE (46) 23.02.87. Бюл. !! 7 (7l) Санофи (FR) (72) Шарль Пижероль, Пьер Эймар, Яан-Клад Вернье и Жан-Пьер Вебенек (гв) (53) 547.233.07 (088.8) (56 ) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч.I, M. Мир, 1973, с. 497.

Schwab R. S., England A. С., Poskanzer D.С., Тороп R.R.

lJ. Amer. Med, Ass. 1969, 208, 1168. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА

ИЛИ КИСЛОГО ФУМАРАТА 1,1 — ДИ(Н-ПРОПИЛ) — Н-БУТИЛАМИНА (51)4 С 07 С 87/127 // А 61 К 31/13 (57) Изобретение касается алифатических аминов, в частности гидрОхлорида (1) или кислого фумарата(11) 1,!в ди(н-пропил)-н-бутиламина, которые могут быть использованы в медицине.

Для выявления соединений с повышенной активностью и низкой токсичностью получены новые 1 или fl. Их синтез осуществляют обработкой l,l-ди(н-пропил)-н-бутилизоцианата или N-формилl,1-ди(н-пропил)-бутиламина НС! при

95-100 С и полученный 5 выделяют или последовательно обрабатывают гидроокисью щелочного металла и фумаромой кислотой для выделения TT. Выход T

64-90Х, Т.пл. 220 С. Выход I I — 1007, Т.пл. — 216 С. Испытания T и !1 показывают, что они оказывают общее подавляющее действие на кататонию, вызванную резерпином и нейролептическими средствами, при дозе, которая в

2 и 3,3 раза менее токсична по сравнению с амантадином. 1 табл.

1292666

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений гидрохлорида кли кислого фумарята 1,)-ди(н-пропил)-н-буткпямкна

1рормульг 5 (СН СК Сk ) С вЂ” ЛН обладающих антипярккнсон>з.->еским дeF:.= ствием и ингибирующих резерпиновую и нейролепткческую кататонии.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений в ряду алкфаткческих аминов, содержащих аминогруппу у треткч>1(>го

1,5 атома, углерода, с улучшенным фармакологическим действием.

Пример 1. Получение )>1 — ди. (н-пропил)-н-бутилкзоцианятa..

В двухлитровую трехгор>1ую колбу, снабженную водяным холодильником, механической мешалкой, те,-.>мометром и капельной воронкой, помещают )44 г гидроксида натрия в виде ".аблеток и 1200 мл воды. Раствор охлаждают 25 до 5 С и при перемешиванки медле:111o о доба>зляют 48 мл брома. Добавление брома осуществляют в течe>Ièå 2 ч, (> а за 1>ем при 0 С к желтова" — зеле>1о"Iy раствору добавляют ) ) 1 г 2,,2-ди)н- -,tg пропил)-валерамида. Перемешквяние смеси продолжают в течение 4 ч прк о.

0 С. Маслянистую фазу затем экстрагируют тремя порциями диэтилового эфира (по ЗОО мл каждая) к эфирную фазу дважды промывают )00 мл воды, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное таким образом желтое масло отгоняют при пониженном давлении в > мм рт.ст.,)0

Таким образом, получают 105 г бесцветного 1,1-ди(н-пропил)-н-бутилиэоцианата. (>

Температура кипения 78 -79 С при давлении 5 мм рт.ст., выход 95%

Получение гидрохлорида I,)-ди(нпропил)-н-бутиламина.

В трехгорлую колбу, обэрудованную механической мешалкой, капелькой E o ронкой, термометром и холодильником, помещают 200 >мл воды и 90 мл концентрированной хлористоводородной кислоты (Й = 1,19). Раствор кисло(> ты нагревают до 90 C и затем при сильном перемешивании медпенно прибавляют 105 г 1,1-ди(н-пропил)-нбутилизоцианата, полученного так, как было описано ранее. Операция добавления продолжается в течение ) ч, после чего;>еяк>1но:1ную (репу нагре—

1>яют в течение 1 ч при температуре в интервале от 95 до 100 С. Смесь

>ятем охлаждают цо температуры прибо

>1кзительно 0 С 11,>oJIó÷åFIHFEå таким образом крк(:тя:1лн oT() HJIF тровывают, высушив ня >oздухе, я зятем в эксикяторе Е> присутст»ик 1 идрокскда ка.лия, Таким образом, выделяют 99 г гкдрохлоридя 1,1-ди(н-пропил)-н-бутнлямк>1;1 в )виде. бело! О кристяллическсго порошка, Продукт н;.явитгя (с сублк>ацкей) о . при температуре более 220 С, выход

>гелевого продукта 90%.

Получение кислого фумарата 1,1— дг:(н-пропил I-н — бу-.илямкна, К раст>зо",>у 1 „. 16 г (0,0) моль) фумяровой кислоты в 20 мл ацетона медленно добавляют 1,57 .- (0,01 моль, г>

>, 1 — ди(н-пропил, -и — бутиламина (n — 1,4349), растворенного в 10 мл

ЯI ÅтОНа, ПРН-1ЕМ 3тат аМИН ГОтОВЯт кз полученного ранее гидрохлорида и

30%-ного водного раствора гкдрокскда натрия. Смес > пере;;ешивают в течение ч, а затем крис-..аллы, которые образуются, фильтруют Flop, пониженным давленкем, промьгвяют ацетоном и сушат в вакууме.

Таким обр".çoì, получают кислый фумарат 1,1-дк(в-пропил)-н-бутиламиня в виде белого порошка, Т,киг>. а

216 С (с сублимацией)„ выход )00%.

Пример 2. Получение 1, ) -ди(. -пропил) — н-бутанола.

В 250 мл трехгорлой колбе, оборудованной механической мешалкой, вводом азота, кяпельной воронкой и термометром,помещают в атмосфере азота

2,8 г,0,2 моль, пития в маль>х до( зях и ) 00 мл безводногo и очищенного тетрагкдрофурана. Суспензию лития в о, тетрагидрофуряне охлаждают до -20 С и затем прк перемешивании медленно добавляют смесь 22,8 г (0,2 моль) дя(н-пропил.)кетоня и 30 г (0,2 моль) плюс 10% избытка пропилбромкда. Стадия добавления длилась около 3 ч, во время ксторого поддерживают темо пературу — 20 С. Раствору дают отсгояться в течение приблизительно ч при комнатной температуре, а зятем концентрируют. Полученное таким образом масло помещают в воду, экстрагируют дкэтиловым эфиром, последний отгоняют при пониженном давлении.

1292666

Таким образом получают ?1 г I,I— ди(н-пропил)-н-оутанола в виде жидкости, которая имеет слегка желтовао тый цвет. Т.пл. 78 — 80 С при

0,15 мм рт.ст., выход 607. 5

Получение гидрохлорида l,l-ди(нпропил)-н-бутиламина.

В 250 мл трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, капельной воронкой, холодильником и погружным термометром, помещают

6,5 г (0,1 моль) сухого цианида калия в виде порошка, 14,4 г (0,083 моль) !,l-ди(н-пропил)-н-бутанола и 12 мл уксусной кислоты. Пе15 ремешивая медленно добавляют смесь

25 г концентрированной серной кислоты (й = 1,83) и 12 мл уксусной кислоты. Прибавление продолжают около

2 ч, в это время поддерживают темо пературу около 50 C. Реакционную о смесь и 1гревают до 70 С в течение

2 ч и потом медленно приливают к воде, охлажденной льдом. После этого

25 ее нейтрализуют 207.-ным водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфир упаривают и получают масло, включающее

11-формил-!,!-ди(н-.пропил )-н-бутиламин.

Продукт, полученный таким образом, подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч в среде

20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Во время охлаждения 35 гидрохлорид амина кристаллизуется.

его отфильтровывают и промывают ацетоном.

Таким образом получают ll г гидрохлорида 1,!-ди(н-пропил)-н-бутиламина в виде белого порошка. Выход

647. Температура плавления — 220 С (с сублимацией).

Изучение Фармакологических свойств получаемых соединений проводят следующим образом. !

Для исследования антипаркинсонического действия соединений, связанного с доламинэргическими свойствами, был использован стандартный тест.

Подавление кататонии у мышей, вызванной резерпином и нейролептиками.

Подавление кататонии, вызванной резерпином. 55

После введения крысе определенных доз резерпина наблюдают появление некоторых симптомов, в частности птоз (опущение верхнего века), кататонию и падение общей температуры.

Эти симптомы вызываются истощением внутригрануляционного резервного пула биогенетических аминов в синаптических окончаниях.

Исследуемые соединения вводят перорально в виде водного раствора группе крыс из !О самцов линии ОРА весом приблизительно от 150 до

200 г. Тридцать минут спустя внутрибрюшинно вводят 5 мг/кг резерпина.

Три часа спустя после инъекции резерпина животное подвешивают за четыре лапки к горизонтально растянутой проволоке на расстоянии в 15 см от земли. Кататония была у тех животных, которые удерживали приданное им положение по крайней мере в течение 30 с. Каждое животное, которое удерживает приданное таким образом положение, получает отметку 1, а те, которые не удерживают указанной позиции, получают отметку О.

Максимальная отметка на группу, таким образом, составляет 10. Идентичные испытания предприняты с контрольными животными, которые получали только резерпин и ни одного из изучаемых соединений.

В таблице представлены результаты (1007. — ное подавление кататонии, вызванной резерпином).

Введенная доза, мг/KI

Соединение

Гидрохлорид

l,I-ди(н-пропил)-н-бутиламина (I) Кислый фумарат

I,l-ди (н-пропил)-н-бутиламина

Амантадин (структурный аналог) 100

Эти результаты показывают, что соединения u II так же активны, как и амантадин, но в дозах, которые в 20 и 33,3 раз меньше, чем доза амантадина.

Подавление кататонии, вызванной нейролептиками.

Блокирование допаминергических рецепторов нейролептиками в экстрапирамидной системе вызывает кататонию

1292666 регистрировали следующие результаты в сравнении с амантадином:

Соединение I.Р (мг/кг) г 100

Амантадин 1050

Результаты показывают, что соединения в соответствии с изобретением в общем более токсичны, чем амантадин.

Однако токсико-фармакологический

:vi) р коэффициент:--- --, где ЗД представЗДю ляет эффективную дозу, которая дает

100%-ное подавление кататонии, показывает следующее:

Соединение

II

Показатель

33,3

Лмантадин

Ф о р и у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения гидрохлорида или кислого фумарата !,1-ди(н-пропил)-нбутиламина формуль: (СН СН СН отличающийся тем, что, с целью разработки способа получения новых соединений в ряду алифатических аминов, содержащих аминогруппу у третичного атома углерода, с улучшечным фармакологическим действием, l,I-ди(н-пропил)-н-бутилизоцианат или N-формил-1,l-ди(н-пропил)-н-бутиламин обрабатывают соляной кислоо, той при 95-100 С и полученный гидрохлорид l,l-ди(н-пропил)-н-бутиламина выделяют илн последовательно обрабатывают гидроакиськ> щелочного металла и фумаровой кислотой.

Составитель IO. Кролов

Техред Л.Кравчук

Редактор Г. Волкова

Корректор Л. Пилипенко

Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 292/60

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 у крысы, Кататонию диффереицируют от седативных свойств посредством испытания, использованного выше для кататонии, вызванной реэерпином. В настоящем случае используют такую же систему отметок. Пероральную дозу изучаемого соединения в водном растворе вводят группам из 10 самцов крыс линии OFA весом от 150 до

200 r. Через тридцать минут внутрибрюшинно вводят дозу прохлорперазина

12,5 мг/кг. Через три часа после инъекции последнего соединения измеряют кататонию. Идентичные испытания проводят с контрольными животными, которые получают прохлорперазин, но ни одного из изучаемых соединений.

Полученные результаты с перечисленными выше соединениями в сравнении с амантадином полностью соответствуют, данным таблицы.

Зти результаты показывают, что соединения Г и II в 20 и 33,3 раз активнее амантадина. Более того, соединение 1 при такой небольшой дозе, как 1 мг/кг, приводит к 70%-ному подавлению кататонии, вызванной нейрслептиками.

Дополнительные испытания, проведенные с получаемыми солями 1,l-ди(н-пропил)-н-бутиламина показали, что такие соединения лучше, чем соответствующее свободное основание.

ЗД О 1, 1-pи(н-пропил ) — н-бутиламин в фсрме гидрохлорида и в форме свободного основания составляет

0,024 моль/кг и 0,030 ммоль/кг соответственно. Кислый фумарат l,l-ди (н-пропил)-н-бутиламина более ак .ивен, чем свободное основание или его гидрохлорид (на 20-40%).

Острая токсичность.

В испытании на острую токсичность

Юопределяют, на мышах путем перорального введения, используя метод

Личфилда и Уилкоксона. Соединение вводят в водном растворе и период наблюдения составляет 10 дней после введения изучаемого соединения. ЗаЗти цифры показывают, что соединения и II оказывают общее подавляющее действие на кататонию, вызванную резергином и нейролептическими

25 средствами, r..pè дозе, которая в 2 и

3,3 раза соответственно меньше токсичной дозы в случае с амантадином, т.е. являются более эффективными.