Производные 2-аминоадамантана, проявляющие антикаталептическую активность

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сотов Советских

Сээциепистических

Уеспубпик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (64) Йополнительиое и авт. свид-вуФ (И) Заивлено 260374 (23) 2008929/28-13

2 (51) hL Кл.

А 61 К 31/035 с присоединением затэвки Я— (23) Приоритет(43) Опубликовано 25,1177.,Бтолле тень М 43

ГЭЭ1ДЙЭЭТ! ЭКЭЫЭ КЭИЭТЭТ

Фэээтэ Мээкэтрээ ВФВР ээ Оээв кээ1ртэкк1 к Этцпэпй (53) УДК 615.787 (088.8) (45) Дата опубликования описания 3011.77 (72) Авторы изобретения

A.Ï. Скалдинов, Ю.И.Вихляев, Н.В.Климова, N.È.ØMàðüÿí, О.В.Ульянова и Л.Н.Лаврова

Научно-исследовательский институт фармакологии ANH СССР (71) Заявитель (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АИИНОАДАИАНТАНА ПРОЯВЛЯЮЩИЕ

АНТИКАТАЛЕПТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к медицине и кас ется новых соединений, проявля ющих аитикаталептическую активность.

Известно, что 1-аминоауамантан об.ладает антикаталептической активностью Я . Однако она недостаточно высока. .Целью изобретения является получение новых соединений, проявляющих высокую аитиката".ептическую активность.

Производные 2-аминоадамантана, проявляющие антикаталептическую актив.ность., представляю собой соединения общей формулы

1 где ТТ и к — водород, алкил или ацил или могут быть также вместе с хб азотом частями морфолиновой или пипи> ридиновой циклических систем..Предлагаемые соединения получают реакцией адамантанана в муравьиной кислоте с соответствующими аминами, ациламины получают ацилированием со ответствующих аминов.

Пример 1. Смесь 0,02 г.моля адамантан-2-она, 0,04 г.моля 984-ной муравьиной кислоты и 0,04 r.ìîëÿ основания соответствующего амина кипятят 5 час (температура бани 130150 С). К охлажденной смеси прибавля0 ют 10 мп концентрированной соляной, кислоты и смесь кипятят 1 час, после охлаждения экстрагируют эФиром непрореагировавший кетон, водный слой подщелачивают„ продукт реакции экстрагируют эфиром.

П р и и е р 2. K 7,2 r формамнда прибавляют по каплям раствор 6 г адамантан-2-она в 9 мл 85%-ной муравьиной кислоты и нагревают смесь 2 часа, постепенно поднимая температуру бани до 180 С. Охлажденную реакционную смесь подкисляют до рН 2-3 соляной кислотой, экстрагируют эфиром, через высушенный эфирный экстракт пропускаf ют хлористый водород, осадок отфильтровывают, фильтрат .упаривают досуха и получают соединение 9 (см.таблицу) .

Hp имер 3. Краствору 2,5 г

2-амидоадамантана в 15 мл толуола прибавляют по каплям раствор хлористо580864

ro ацетила (2 r) в 5 мл толуола, кипятят 3 часа и отфильтровывают 2-(N-ацетиламино)адамантан. Аналогично получают 2"(М-бензоиламино)адамантан ! при действии хлористого бензоила на амин .

Пр имер 4 °:Краствору 3 r

2-аминоадамантана в 20 мл этанола при бавляют по каплям 4,3 г этилового эфира хлоругольной кислоты при 15200 С. После прибавления половины эфира начинают прибаь. ять одновременно с ним по каплям раствор 2 г соды в

10 мл воды, перемешивают 30 мин и осадок отфильтровывают. 1б

Получают 1- (2-адамантил) уретан ° физиологическую активность производных 2-аминоадамантана определяют в эксперименте на мышах и крысах по. их способности устранять эксперимен- 20 тальную каталепсию (акинато-ригидный синдром). Экспериментальную каталепсию воспроизводят внутрибрюшинным введением нейролептика трифтазина и синтетического аналога резер- 25 пина-тетрабеназина.

Изучение антикаталептической активности 2-аминоадамантана и его производных проводят в сравнении с 1-ами- З@ ноадамантаном.

После введения трифтазина в дозе, вызывающей каталепсию у 95% животных (1,5 мг/кг), развитие каталепсии у 36 мышей и крыс достигает максимума реэ 4 часа и стойко сохраняется длительное время. Критерием наличия каталепсии является сохранение животным неудобного положения на протяже- 40 нии 2 минут. Для определения интенсивности антикаталептического действий и активности соединений используют ме-, тод параллельных стенок °

Исследуемые препараты вводят внутрибрюшинно эа 30 мин до введения три .фтазина в нарастающей градации доз.

Антикаталептическое действие веществ оценивают через 0,5> I I 2у Зу 4 и 5 часов после введения трифтазина. Антикаталвптическое действие препаратов учитывают в альтернативной форме с вычислением 50%-ных эффективных доэ по методу Литчфилда и Уилкоксона (дозы, устраняющей каталепсию у 50":5 животных). ЛД рассчитывают на 4-х часовой интервал.

Тетрабеназин после его введения в дозе ЛД (6,0 мг/кг) внутрибрюшинно вызывает развитие стойкой каталепсии у животных уже через 30 мин с сохранением ее на протяжении 8 час.

Выраженность каталепсии и антикаталептической активности веществ определяют по бальной системе оценок. Максимальное проявление каталепсии у одного животного соответствует оценке в

3 балла и состоит из 4-х положительных проб. В опыте используют группы из 4-х животных. Максимальная выраженность каталепсии для группы из 4-х (крыс = 12 баллам. Антикаталептическую активность определяют по степени. редукции феномена в баллах.

Определение строй токсичности, вещества проводят в опытах на мышах при постоянной температуре окружающей среды с использованием однократного внутрибрюшинного введения веществ.

Экспериментальные. данные обрабатывают статистически с вычислением 50%-ных ()етальных доз (Лд,) по методу Литчфилда и уилкоксона.

Все производные 2-аминоадамантана в дозах, составляющих 1/5-1/20 от

ЛД (50%-ная смертельная доза), способны устранять проявление каталепсии у мышей, вызванной трифтаэином, что характеризует выраженную специфическую активность их по этому виду действия.

Аналогичные даиные быЛи получены в опытах на крысах ° При сопоставлении этих веществ с 1-аминоадамантаном по их 50%-ным эффективным дозам можно видеть, что по активности они не уступают ему, а многие из них обладают значительно большей активностью и имеют большую терапевтическую широту. Предлагаемые соединения обладают также способностью предупреждать развитие каталепсии, вызванной тетрабеназином.

В таблице приведены физико-химические свойства производных 2-аминоадамантана

5808á4

;о Р СО Ch CO Г.

Л О 4 СЧ 01 с с с с с

01 Л Ch СО еФ е 4 е о м е СO СО с с с о

° 4 е.4

00 IA (С"1 т е «4 IO »е с с с е-4 «4 64 Ch O е 4 е.4 е 4 о

Ф

Ц

g (Ч IA ЧР

CrI Ch 4Ч с

01 Ch ь

IP 3 СО

IA О1

Со r с с

С Ъ Ф

Г» t

Се) Ф» Ch

4 4i r с с с

4Ч О Г с0 со r»

О Г»

IA ОЪ с с ч!е IA

С0 Г

4 4Э О

° Се 01 4 с с с

О\ 01

Г» 1» СО о

2 х

Ig т т еч С4 «4 х х х 4

v v u оц В

М х ф

v v

С х о

»и

«е «е «е

СМ Г» CO чр С«) r» с с

Ф СО СО (Ь Ch СО IO СО с 1 4» Ф» IA Ое с ° с с

»4 O Ch Ch е-4 е-4 е|

O сО сО 4 4

Се4 Ч4е »4 Це »4 с с е

-4 «4 ГЧ Е О

«4 4 «4 »4

В О СО 4 СО, О

СО О с Ч> О СО с с с с с в о в с о

С» 1» 1" r CO

ID

CV OI с с

О СеЪ

Со 4»

Се4 ее4е

Ю .(» с с ео ° 4

СО

a r «4 Ch О СО 1 М с с .с ее

01 О е е.4 Ф

Г 3 СО СО!

IO а ч> с о о! о i с о

Ж (3 Е4 Ch

IA С«) r m w 4ч с с с с с с о о о о о о еу

4 4

«4 е 4 Се4 (Ъ л о, со

«4 Л

5 и о (4

С»

С«) !

IA с

1А

Р1

»Се IA IO «4

Ch П Р

° 4 СО ° 4 »4 ! ! !

<ее «4 СЧ IA

ОЪ CO IO ЕР »4

tV!

СЧ

СЧ о о

«Фе (Г) ! . 4»4

CO IA м

° е4е с

u> n 4 4 Сп л «4 л л r r IO

Г» Ф 4» И r» CÎ СО Со Л \О С0 Ф с х х х х х

4 х

V IA о х и х

v ! х х

v x

1 ж о х

v х х х и

CV х

«с4 М

° ° °

° 1 (Ч е» е ч е

4 Л а чi r co e o Ф о

ev со о м О с

СО л о е о

Ф ес М х х

° 4 т т

v u

L о

Х 44

v x и

«4 .х и о о

I« х х

r C4 т

u v

40 о о о о а и X м м х х х х м с т ° т

v u u v х и ее» х ч о х б î" v

580864

Формула изобретения

Составитель С .Малютина

Техред Н.Вабурка Корректор С.щекмар

Редактор Н.Козлова

Закаэ 4453/6 Тираж 677 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4

Производные 2-аминоадамантана обМей формулы

9 где В и.% - водород, алкил или .ацил или Ф и и могут быть также вмес те с азотом с частями морфолиновой или пипиридцновой циклических систем> проявляющие антикаталептическую активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе.

1.зсйиаЬ.Кя. Owens Ash наывой. Ass

94, с.85 1969.