1. Способ получения производных изохинолина общей формулы где R -СНз HNCOlCH lnNRlR водород, низший алкил или галоген; R и R различны и обозначают водород или низший алкил, или R, и R вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, П 1 или 2, или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, отличающийся тем, что гидрохлорид хлорида общей формулы К (Л СНз . HNCO(CH2)nCl где Кип имеют указанные значения подвергают взаимодействию с амином общей формулы NHR, где Н, и Kg имеют указанные значения с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей. 2. Способ по п.1, отличающий с я тем, что взаимодействие проводят при температуре кипения реакционной .смеси. 3 . Способ поп.1и2, отли- Ч а ю щ и и с я тем, что взаимодействие проводят в инертном органическом растворителе предпочтительно в этаноле. го о 00 со со

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н rtATEHTY

-CH

НЕСО(СН, „С1

СИЗ

HNC0(CН2ЪЪВ1В2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3604150/23-04 (22) 03,06.83 (31) 1797/82; 1798/82; 1799/82 (32) 04.06.82 (33) HU (46) 23. 01. 86. Бюл. ¹ 3 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (НП) (72) Дьюла Деак, Эржебет Зара, Лайош Дьерди, Мартон Фекете, Маргит Дода, Андраш Шереги, Бела Каньичка, Эржебет Тот, Мариа Хорват, Шандор Маньаи, Фридьеш Гергеньи и Дьерчьи Васович (HU) (53) 547.781.785.0?(088.8) (56) Патент Великобритании № 1164192, кл. С 2 С, опублик. 1969 °

Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОХИНОЛИНА И!И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИ1 ОДНЫХ,А,ЛДИТИВНЫХ КИСЛЫХ CO> IErx ° (57) 1. Способ получения производных изохинолина общей формулы где R вЂ” водород, низший алкил или галоген;...SU„„1207393 A

Ш 4 С 07 D 217/04 217/12//

//А 61 К 31/47 и R вЂ” различны и обозначают во2 дород или низший алкил, или

R, и В вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, !! =1 или 2, или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, о т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что гидрохлорид хлорида общей формулы где R и и имеют указанные значения подвергают взаимодействию с амином общей формулы N HR,R, где 3, и В имеют указанные значения с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически пригодных апдитивных кислых солей.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что взаимодейсTвие проводят при температуре кипения реакционной смеси.

Способ по п.1 и 2, о т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что взаимодействие проводят в инертном органическом растворителе предпочтительно в этаноле.

1307393

HNCQFHq)>NR1B

И!Обретеггие относится к органик..ской химии, а именно к способу пс лучения новых производных изохиногшн» общей формулы где 3 вЂ” водород, низший алкил или галоген, 9!,и 1 вЂ” различны и обозначают нодород или низший алкил, кли

Р9, и Н„ вместе с атомом азота образуют пиррслидино-. вое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, 99 =1 или 2, или их фармецевтически пригодных аддитивнь х кислых сслеи Обладаюцих действием на центральнук! нервную систему, которые могут найти применение н качестве антид-:прессантов и средств лечения болезни

Паркинсона,, Цель изобретения вЂ” способ получения новых производных изсхкнолина указанной общей формулы, сола.дающих ценными фармакологическимк свойствами.

Пример 1. Получение малеата 8-(этиламиноацетиламино)-4-(фенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрсизохинолина.

Смесь 5,3 г (0,015 моль) 4-Аенил-8-(хлорацетиламино)-2 вЂ метил1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-гидрохлорида, 15 мл (10,4 г, 0,23 моль) этиламина и 50 мл этанола нагревают н тугсплавкой трубке в течение 5 ч о при 60 С. Реакционную смесь испаряют, остаток (7, 1 r) обрабатывают

50 мл воды и смесь подщелачквают добавлением 30 мл 30%-ного растнора гидроокиси натрия при перемешиваник и охлаждении, Смесь дважды экстрагируют эфиром порциями по 100 мл„ ЭАир-ный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия к испаряют, Оставшееся масло растирают с петрслейным эфиром. Получают 4,,3 г (0,010 моль) 8-(этиламиноацет гламкнс)-4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинслкна в виде желтоватобелого порошка.

Полученное основание растноряют н 30 мл От»кола и раствор добавляют к раствору 1„,6 г (0,01238 моль) малекновой кислоты к 15 мл этанола. Вы павший продукт отфильтронынаюг. Получают 5,2 г целевого соединения,. т.пл. 169 С„ После перекристаллизацик кз этансла получают 4,7 г чистого целевого соединения,Выход 71,2%, Т..пл. 170 С.

Найдено„ й: С 65 38, Н 6,.74, 9, 62.

C„H„9!9,О (439 „515), Вычислено. %, С 65,60, Н 6„65, И 9, )6.

Основание 8-(эткламиноацетиламинс)-4-Аенкл-.2-.метил-1,2,3,4-тетрагкдро-изохинслина плавится прк 111 С (кз смеси бензола к петролейного эфи ра/, Найдено, %: C 74,4 9, Н /,.97, i 3„13, С„оН,,„М .0 (323,439) .

Вычислено„ %: С 74,27, Н 7.79, 12„99.

Исходное вещество можно получить следующим образом. 31, 9 г (0,,09 моль) малеата -8-амино-4-фе«v9-2-метип-,,2,3„4-тетрагидро-изохинслина растворяют в 200 мп воды, после чего к раствору добавляют

500 мл эАира к смесь подщелачивают добавлением 950 мл 30%-ного водного раствора гидроокиси натркя при перемешиваник и охлаждении. Эфирную фазу Отделягот. Всдньгй слой трижды экстрагкруют эАиром порциями по

30 мл. Объединенные эфирные растворы нь!"ушквают над безводным сульфатом натрия к испаряют прк понижен. о нсм давлении (25 С, 20 мм pr,ст.), Оставше-"ÿ желтое масло (22.5 г) растнсря":. в 600 мп безводного бензола и добавляют по кагпям раствор

7.6 :м:.л (9 1,4 г, 0,.101 моль) хлорацетклхлсркда в 40 мл безводного бензола ггри перемегггкв анки. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до температуры кипения флегмы и затем охлажда:от. Выпавший продукт фильтруют, трижды громывают безводньгм бензслом порциями по 60 мл и трижды безвсдным эфиром порциями по 70 мл, Получают 32 г белого порошка, т,пл. 217 С (разлагается).

После перекристаллизацик кз этано1207393 ла получают 25,5 г целевого соединения в виде белого порошка. Выход

8 1Х. Т.пл. 222 С (разлагается) .

Найдено, Х: С 61,23, Н 5,66, N S 00, СХ 20,41, СО 10,17.

СВН, С z! гО (351 278)

Вычислено, Х: С 61 54, Н 5,74, t4 7» СР 20,19, С0 10 09 °

Исходное вещество можно получить следующим способом.

3, 12 г (0,012 моль) М вЂ (2-аминобензил)-1-фенил-2-метиламино-1-этанола растворяют в 70 мл безводного эфира, после чего по каплям добавляют 0,95 r (0,012 моль) безводного пиридина и после этого 1,62 г (0,0144 моль) хлорацетичхлорида при сильном перемешивании и охлаждении льдом при 3-6 С, Желтовато-белую реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин, выливают в !00 мл воды со льдом и трижды экстрагируют эфиром порциями по 100 мл. Эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия в течение 30 мин и испаряют при пониженном давлении, Полученное таким образом сырье " -хлорацетилсоединение тотчас циклизуют.

Маслянистый продукт, полученньп« как on.«ñàío выше, растворяют в 30 мл

1 дихлорметана, фильтруют и выливают в 20 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 0-3 С 15 мин и после этого еще 20 мин. реакционную смесь выпивают в 100 г льда и четыре раза экстрагируют хлороформом порциями по 200 мл. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и при пониженном давлении испаряют. Получают 3,0 r оранжевого порошка. Этот продукт трижды промь«вают эфиром порциями по 30 мл. Полученный таким путем бежевый продукт (2,3 г) перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,6 г 4-фенил8-(хлорацетиламино)-2-метил-1,2,3,4тетрагидро-изохинолп: а. Выход 42,4Х, о

Белый порошок плавится при 240 С (разлагается).

Найдено, Х: С 68,42, Н 5,95, N 8,96, CE 11,12.

СВН, СР Ч г О {314,817) .

Вычисле «о, Х: l: 68, 67, Н 6, 08, К 8,90, CC 11,26.

1,5 r (0,00475 моль) полученного основания суспендируют в 5 мл этанола, после чего добавляют 5 мл эфира, 5 !

О !

2ч

55 насыщенного хлористым водородом.

К раствору добавляют эфир. Выпавший продукт фильтруют холодным, Получают 1,5 r 4-фенил вЂ” 8-(хлорацетиламино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-и::охинолин-гидрохлорида. Т.пл. 222 С (разлагается). Выход 38,2Х.

Пример 2. Получение малеата 4-фенил-2-метил-8-(изопропиламиноацетиламино)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Смесь 4,27 г (0,0122 моль) 4-фенил-8-(хлорацетиламино-2-метич1,2,3,4-тетрагидро-изохинолпн-гидрохлорида, 50 мл этанола и 16 мл (10,4 г, 0,176 моль) изопропиламина чагревают в течение 5 ч до кипения.

Реакционную смесь испаряют, вязкий остаток (6,5 г) растворяют в 100 мл воды и раствор подщелачивают путем добавления 10 мл ЗОХ-ного водного раствора гидроокиси натрия при перемешивании и охлаждении. Водную фазу пя-:ь раз экстрагируют эфиром порциями по 200 мл, объединенные эфирные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Оставшееся желтое масло {4,4 г) растворяют в 50 мл этанола и добавляют раствор 3,5 r (0,03 моль) малеиновой кислоты и

10 мл этанола при перемешивании.

Выпавший продукт отфильтровывают холодным, дважды промывают этанолом порциями по 10 мл и перекристаллизовывают из 45 мл этанола, Получают

5,3 г дималеината. Т.пл. 170 С.

Полученный таким путем дималеинат растворяют в ЗО мл воды, после чего добавляют 100 мл эфира. Раствор подщелачивают добавлением 10 мл ЗОХного раствора гидроокиси натрия при перемешивании и охлаждении. Эфирную фазу отделяют, воднь««« слой экстрагируют дважды порциями по 100 мл и трижды порциями по 50 мл эфиром.

Объединенные эфирные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Получают 3,15 г (9,35 ммоль) о, сырого основания (т.пл. 89 С). Полученное таким путем основание растворяют в 47 мл этанола и добавляют раствор 1, 11 r (9,45 ммоль) малеиновой кислоты и 30 мл эфира. Выпавший белый порошок (4,1 г) перекрпсталлизовывают из 40 мл этанола. IIoлучают 3, 45 г целевого соединения.

Выход 62,6Х. Т.пл. 134 С.

1207

Найдено, %: С 66,23, Н 7,03, 1 9,33, С Н М О (453,543).

Вычислено, %: С 66,22, Н 6,89.

Ч 9„29.

Свободное основание образует желтовато-белые кристаллы, плавящиеся при 91 С (из смеси бензол и пео тролейный эфир), Найдено, %: C 74,68, Н 8,21, 12,49.

С.Н И,О

Вычислено, %: С 74, 74, Н 8,.07.

Й 12,45.

П р и м е. р 3. Получение малеа-- 15 та 8-(бутиламиноацетиламико)-4-фекил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.

Смесь 3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 4-фенил-8-(хлорацетиламино)- ;!ц

2-метил-1,2,3 4-тетрагидро-изохинолинаÄ 50 мл этанола H 10 мл (7,39 г,, О, 1 моль) бутиламина нагревают до температуры кипения флегмы в течение 5 ч. Реакционную смесь испаря- 25 ют при пониженном давлении и остаток дважды промывают безводным эфиром порциями по 50 мл, Эфирный раствор при пониженном давлении испаря-ют досуха, остаток трижды смешивают с бензолом порциями по 10 мл причем бензол после добавления калдой порции отгоняют. Получают 3 3 желтого масла, которое растворяют в 30 мл этанола и в раствор добавляют

1,2 г (0„01 моль) маленковой кислоты и 10 мл этанола. Выпавший продукт (2,9, т.пл. 172 C) перекристаллизовывают из эта.нола. Получают 2„3 г чистого целевого соединения., Вь::вЂ” ход 49,2%. Т.пл. 174 С.

Найдено, %: С 66,80, Н 7,1.0,, 9,24.

С Н,,„М 0 . (467,,57)

Вычислено, %: С 66, 79, Н 7 „111,, 1i 8,99.

1! р и м e p 4 . по.пучениа дималеа..-а -":-фекил-2-метил-8-(пирролкдино-ацегкламико) вЂ” 1,2,3,4-тетрагидроизохиколина.

Смесь 7,0 г (0,02 моль) гидрохлорида 4-фенил-8-(хлорацетиламино)2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, 70 мл этанола и 20 мл (17,0 г, 0,24 моль) пирролидика нагревают до температуры кипения 5 ч.

Реакционную смесь при пониже и-ом давлении испаряют, остаток раство193 6 ряют в смеси 100 мл воды и 100 мл эфира, раствор подщелачивают добавлением 30 мл 30%-ного водного раствора гидроокиси натрия при перемешивакии и охлаждении. Фазы разделяют, водный слой пять раз экстрагируют эфиром порциями по 100 мл, органи- ескую фазу высушивают кад безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток растворяют в 100 мл теплого этанола н к раствору добавляют раствор 6,5 г (0,,057 моль) малеиновой кислоты и О мл этанола. Продукт осаждают добавлением 100 мл эфира, Вязкий дималеат растворяют в 100 мп воды и раствор подщелачивают добавлением

60 мл 307.-ного раствора гидроокиси натрия при перемешивании и охлаждении Водную фазу один раз экстрагируат 200 мл и четыре раза порциями по 100 мл эфира. Зфирные растворы объединяют, вь;сушивают над безводным сульфатом натрия,-оч щают активированкым углем, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют, Остаток промыва,от смесью эфира и петролейного эфира. Полуают 6.,4 г (0.,0154 моль) 4-фенил-2метил 8 (пирролидинОацетиламинО)

4-,-ст, -„-,;.т-,,--...и.з Охико-,ик:.!.,Бе .алые кристаллы плавятся ри 1 30 0 а

Полян-„еHH(- -. -KlA li;Tð.;л cHo5oäêoß

:;снование су,пендируют 100 мл эта. . олB к добавя -от раствор 3,6 г ь (0.„0315 моль маленковой кислоты в ;6 мл этанола. После растворения а, основания раствор разбавляют 150 мл эфира,. выпавший продукт отфильтроoblBBJoT хОлОдным (Г) к перекристал,пизoвывают из ol е и эта ;О)-.ä,< эД ира., ПОлучают 7.3 г целевОгo соединения„выхОД 2, 9X. ". . пл, 1 0 С, Найдено %: С 6,, 64 „H 6,, 40, «Ä 93., Н.,.И,.О (581., 62) .

Вычислено,. %: С 61. 95 К 6 . 07 .

i4 7 22

Свободное основание плавк-;;"я при

"30 С. белые крис-.àëëbl, Найдено,. %, С 5 77, H 8„02, -- 2г э О

Вычислено, %: С 75,61, li 7,81, И l2,02, Пример 5, Получение дималеата 4-феккл--2-метил-8-(пиперидикоацетиламино) вЂ” 1,2,3,4--тетрагидроизохиколика., 1207393

Смесь 4,3 r (0,0122 моль) гидрохлорида 4-фенил-8-(хлорацетиламино)-

2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, 70 мл этанола и 15 мл (12, 9 г, 0,15 моль) пиперидина нагревают 5 ч до температуры кипения флегмы. Реакционную смесь испаряют, остаток растворяют в 100 мл воды и раствор подщелачивают добавлением 15 мл

ЗОХ-ного водного раствора гидроокиси натрия при охлаждении и перемешивании, Водный раствор экстрагируют бензолом один раз порцией 200 мл и

- четыре раза порциями по 100 мл, бензольные растворы объединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Маслянистый остаток (5,6 г) растворяют в 50 мл этанола и добавляют раствор 3,5 г (0,08 моль) малеиновой кислоты и 10 мл этанола.

Выпавший продукт отфильтровывают (5,9 г) и перекристаллизовывают из этанола. Получают 5,0 r дималеата.

Полученную таким образом сольдималеат растворяют в 30 мл воды, После добавления 100 мл эфира раствор подщелачивают добавлением 100 мл

ЗОХ-ного водного раствора гидроокиси натрия при охлаждении и перемешивании. Фазы отделяют одну от другой и водный слой экстрагируют эфиром один раз порцией 100 мл и два раза порциями по 50 мл. Эфирные фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Получают в виде беловато-желтого продукта 3,2 r (0,0085 моль) 4-фенил-2метил-8-(пиперидиноацетиламино).вЂ”

1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, Полученное таким путем свободное основание растворяют в 38 мл этанола. После добавления 2,03 г ( (0,0175 моль) малеиновой кислоты раствор разбавляют 20 мл эфира. Белый порошок (4,1 г) перекристаллиэовывают из этанола. Получают 4 55 F целевого соединения. Выход 61Х, Продукт имеет нехарактерную температуру плавления в широком интервале . температур.

Найдено, Х; С 62,28, Н 6,29, Й 7,20, с3 3 90 9 (609,66)

Вычислено, /: С 62,51, Н 6,26, N 7,05.

Аналитические данные маслянистоI

ro основания следующие:

Найдено, Х: С 65,60, Н 8,08,11,67.

С„,О

Вычислено, X: С 75, 99, Н 8, 04, 11,56.

Пример 6. Получение димале. ата 4-фенил-2-метил-8-(морфолиноацетиламино)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Смесь 7 r (0,02 моль) гидрохлорида 4-фенил-2-метил-8-(хлорацетиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, 70 мл этанола и 20 мл (20,0 r, 0,23 моль) морфолина нагревают 5 ч. до температуры кипения флегмы. Реакционную смесь при пониженном давлении испаряют и остаток растворяют в смеси 300 мл воды и 200 мл эфира.

По ле добавления раствора 30 мл

30/-ного водного раствора гидроокиси натрия фазы отделяют одну от другой и водный слой экстрагируют четыре раза эфиром порциями по 200 мл.

Соединенные эфирные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Маслянистый остаток (6,7 г) растворяют в 100 мл этанола и добавляют раствор 6,5 r (0,057 моль) малеиновой кислоты и

30 мл метанола. Выпавший продукт отфлльтровывают в холодном вцце. Бежевый дималеинат (10,7 г) растворяют в 100 мл воды, раствор подщелачивают 60 мл 35Х-ного водного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют эфиром один раз порцией 200 мл и четыре раза порциями по 100 мл.

Эфирные растворы соединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия, осветляют активированным углем и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейного эфира. Получают 5, f г (0,014 моль)

4-фенил-2-метил-8-(морфолиноацетиламино)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Т.пл. 120 С. Белые кристалЛы.

Полученное таким образом основание растворяют в 70 мл этанола и добавляют раствор 3, 3 r (О, 0284 моль) малеиновой кислоты и 30 мл этанола.

Раствор разбавляют 15 мл эфира. Выпавшие кристаллы фильтруют в холодном состоянии. Получают 8,0 г белых кристаллов порошка, который перекристаллизовывают из этанола.

Получают 6,9 г целевого соединения. Выход 58/. Белые кристаллы плавятся при 176 С (разлагаются).

Найдено, /: С 60 11, Н 5,83, N 7,02.

С Н, К, Ою (597э62) 9

Вычислено, Х: .С 60,29, Н 5,,90, k 7,03.

О ., Основание плавится при 120 С (эАир вЂ” петролейный эфир). Белые кристаллы.

Найдено, : С 72,45, Н 7,49, 11,58.

Вычислено, Х: С 72,30, Н 7,45,, Ill 11,50.

Пример 7. Получение малеата 8-(3-этиламинопропиониламино)4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Смесь 4,8 -r (0,013 моль) гидрохло рида 4-Аенил-8-(3-хлорпропиониламино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, 50 мл этанола и 15 мл (10,4 г, 0,23 моль) этиламина нагревают в тугоплавкой трубке при

60 С 5 ч. Реакдионную смесь испаряют, оставшееся желтое масло растирают с 50 мл воды и раствор подщелачивают добавлением 20 мл ЗОХ-ного водного раствора гидроокиси натрия.

Раствор пять раз экстрагируют бензолом порциями по 100 мл и три раза порциями по 200 мл. Соединенные бензольные фазы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Получают

3,5 г желтовато-белого порошка (0,0104 моль), Полученное таким образом сырое основание растворяют в 35 мл этанола и добавляют раствор 1,2 r (0,010 моль) малеиновой кислоты и

5 мл метанола. Раствор разбавляют

100 мл эфира и охлаждают. Выпавший продукт Аильтруют. Продукт (4,0 r) перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,8 г целевого соединения. Выход 47,4Х. Т.пл.162 С, Белые кристаллы.

Найдено, Х: С 66,13, Н 7,07, М 9,47.

С Н„й „0 (453, 54)

Вычислено, Х: С 66,22,Н 6,89, 9, 29.

Исходное вещество получают следующим образом, 39 r (0,11 моль) малеата 8-амино4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина растворяют в 200 мл воды и добавляют 500 мл эфира. Раствор подщелачивают добавлением 150 мл

ЗОХ-ного раствора гидроокиси натрия при перемешивании и охлаждении.

Эфирные Аазы отделяют и водный слой

1207393

ЗО 35

5О

51 трижды экстрагируют эАиром порциями по 300 мл. Соединенные эфирные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при понио женном давлении (25 С, 20 мм рт. ст. )

Оставшееся желтое масло (24,3 г) растворяют в 600 мл безводного бензола и добавляют раствор 14„2 г (0,112 моль) 3-хлорпропионовой кислоты и 50 мл бензола. Смесь нагревают, затем охлаждают, выпавший осадок отАильтровывают, промывают эАиром и высушивают на воздухе. Полученный белый порошок (32,0 г) перекристаллизовывают из этанола и раз- бавляют эО мл теплого эфира. Получают 22,5 целевого соединения. Выход 60Ä4Х. Т.пл. 220 С (разлагается). Белые кристаллы.

Найдено„ Х: С 62,72, Н 6,17, 1 7.,68, CO 19,33, СЕ 9,60.

С. H, N ОСИ (365, 305)

Вычислено, Х: С 62,47, Н 6,07, Ч 7,67, СВ 19,63, СР 9,8.

Пример 8. Получение малеата 4-фенил-8- ((3-изопропиламино)пропиониламино) -2-метил-1,2,3,4тетрагидро-изохинолина.

Смесь 4„8 г (0,013 моль) гидрохлорида 4-фенил-8-(3-хлорпропиониламино)-2-метио-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 50 мл этанола и 15 мл (10,4 г, 0,176 моль) изопропиламина нагревают 5 ч до температуры кипения флегмы. Реакционную смесь испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл воды, раствор подщелачивают добавлением 20 мл

ЗО -ного водного раствора гидроокиси натрия при перемешивании и охлаждении, после этого шесть раз экстрагируют бензолом порциями по 150 мл.

Бензольный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при почиженном давлении. Оставшееся белое масло (5,3 г) растворяют в 50 мл этанола и добавляют (0,013 моль) 1,5 г малеиновой кислоты. Раствор разбавляют 50 мл эфира, охлаждают и выпавший продукт отфильтровывают. Полученный таким образом белый порошок (5„6 г) перекристаллизовывают из этанола. Получают 5,0 г целевого соединения. Выход 77,2Х.

Т.пл. 158 С. Белые кристаллы.

Найдено, Х: С 66.77, Н 7,32, 8,93.

Сгб 1 И зО q (467 57) l207393

Вычислено, %: С 66,79, Н 7,11, N 8,99.

Пример 9. Получение малеата 8- ((3-бутиламино)-пропиониламино)4-фенил-2-метил вЂ,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Смесь 4,8 r (0,013 моль) гидрохлорида 4-фенил-8-(3-хлорпропиониламино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 50 мл этанола и 15 мл (11,0 г, 0,15 моль) бутиламина нагревают 5 ч до температуры кипения флегмы. Реакционную смесь испаряют при .пониженном давлении, остаток вносят в 50 мл воды и смесь подщелачивают добавлением 20 мл 30i". вЂ но водного раствора гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют шесть раз эфиром порциями по 150 мл.

Соединенные эфирные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и при пониженном давлении испаряют. Полученное бесцветное масло (5,3 г) растворяют в 60 мл этанола и подвергают взаимодействию с

1,3 r (0,112 моль) малеиновой кислоты. Раствор разбавляют 100 мл эфира и охлаждают. Выпавший продукт отфильтровывают (5,6 r) и перекристаллизовывают из этанола. Получают

4,5 г ьелевого соединения. Выход

71,8%. Белые кристаллы плавятся при

147 С.

Найдено, %: С 67,49, Н 7,60, 11 8,67.

C Pt N 0 д (481,60)

Вычислено, % С 67 34у Н 7 33р

Й 8,72.

II p и м е р 10. Получение малеата 8-(этиламиноацетиламино)-4(гг-хлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.

Смесь 7,6 г гидрохлорида 8-(хлорацетиламино)-4-(и -хлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, 100 мл этанола и 40 мл (27,8 г, 0,61 моль) этиламина нагревают в термостойкой трубке B течение о

5 ч при 60 С. Реакционную смесь испаряют, оставшееся желтое масло суспендируют в 50 мл воды и раствор подщелачивают добавлением 30 мл

35%-ного раствора гидроокиси натрия при перемешивании и охлаждении. Раствор экстрагируют шесть раз эфи ом порциями по 150 мл. Соединенные эфир ные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют.

Полученное желтое масло (8,1 г) 5

55 растворяют в этаноле и подвергают взаимодействию с раствором 2>3 г (0,02 моль) малеиновой кислоты в

5 мл этанола. Раствор разбавляют

40 мл эфира, выпавший продукт отфигьтровывают и высушивают (10 r).

После перекристаллизации из этанола получают 6„2 г целевого соединения. Выход 65,2%. Белые микрокрисо таллы плавятся при 189 С (разлагаются).

Найдено, 7.: С 60,98, Н 6,04, СС 7,56, С Н,СВN305 (473,96)

Вычисг1ено, %: С 60,82, H 5> 95, С6 7,48.

Исходное вещество получают следующим образом.

К раствору 10,9 г (0,04 моль) сырого 8-амино-4-(я-хлорфенил)-2метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина и 220 мл безводного бензола добавляют по каплям при перемешивании раствор 5;4 г (О-,047 моль, 3,6 мл) хлорацетилхлорида и 30 мл безводного бензола. По окончании добавления реакционную смесь нагревают 2,5 ч до температуры кипения флегмы. Реакц-юнную смесь охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой, ацетоном и эфиром и высушивают. Получают 14 г гидрохлорида

8 (хлорацетиламино)-4-(и-хлорфенил)вЂ”

2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина. Выход 90,9%. Т.пл, 220 С(разлагается). Белый порошок.

Найдено, %: С 56,21, Н 5, f 2,Ê 7,42

С3 27,32, С8 9,12.

С,,11,,С С,КР (384, 7)

Вычислено, %: С 56,05, H 4,969

N7,,26,,CE 27,26, Сг, 9,08.

П р и гл е р 11. Получение малеата 8-(бутиламиноацетиламино)-4(гг вЂ” хлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.

Смесь 6,2 г (0,016 моль) гидрохлорида 8-(хлорацетиламино)-4(г1-хлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина. 120 мл этанола и 20 мл (14,78 г, 0,2 моль) бутиламина нагревают 5 ч до температуры кипения флегмы. Реакционную смесь испаряют при пониженном давлении и остаток вносят в 50 мл воды. Смесь.подщелачивают добавлением

25 мл 30%.-ного водного раствора гидроокиси натрия и шесть раз экстрагируют бензолом порциями по

150 мл. Соединенные бензольные

120 растворы высушивают над безводным сульфатам натрия и,испаряют. Желтый остаток (7,3 r) растворяют в 200 мл этанала и добавляют раствор 1,9 г (0,0164 моль) малеиновой кислоты и 5 мл этанола. Раствор разбавляют

400 мл эфира, выпавший продукт (7 r, т.пл. 152 С) отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 4,6 г целевого соединения.

Выход 57,5Х, Белые микрокристаллы плавятся при 154 С.

Найдено, Х: С 62,36, Н 6,70, и 8,38, СE 7,04.

С,,,1„СЕ Н, О, {502 018}

Вычислено, %: С 62,21, Н 6,43,, 8,37, СР 7,06.

Пример 12. Получение малеата 8-(этиламиноацетиламино)-2метил-4-(и-толил) вЂ” 1,2,3,4-тетрагидра-изохинолина, Смесь 5,2 r (0,0145 моль) гидрохларида 8-(хлорацетиламино)-2-метил4-(п-талил)-1,2,3,4 òåòðàãèäðî-изохиналина. 100 мл этанола и 30 мл (20,8 г, 0,45 моль) этиламина нагревают в термостойкой трубке 5 ч до

70 С. Реакционную смесь испаряют, оставшееся оранжевое масло растворяют в 50 мл этанола и подвергают взаимодействию с 1,8 г (0,0155 моль) малеиновой кислоты. Раствор разбавляют 150 мл зАира несколькими пар= циями, Выпавший продукт атАильтравывают и промывают смесью ацетона и эАира. Полученньгй белый порошок о, (5,7 г, т.пл. 157 С разлагается) перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира. Получают 4,3 г целеного соединения. Выход ббХ. Т.пл.176 С (разлагается).

Найдено, %: С 66,10,, Н 7,39, и 9,25.

r,„11„И 0 (453,546)

Вычислено, %: С 66,20, Н 68,,89, 9,26.

Исходное вещество может быть получено следующим образом.

K раствору 7,6 r (0,03 моль),.

Я-амина-2-метил-4-(п-толил)-1,2,, 3,4":етрагидра-изохинолина и 100 мл безводного бензола добавляют раствор по каплям 4,05 r (0,035 моль, 2,7 мл) хларацетилхларида и 30 мл безвадно;..о бензала. Реакционную смесь нагревают 5 ч да температуры кипения флег мы и после этого охлаждают. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Получа7393 14 ют 10,1 г гидрахлорида 8-(хларацетил- амина)-4-(п-талил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидра-изахиналина. Выход 92,6Х,, о, T.ïë. ?28 С (разлагается). Белый по5

55 рашак.

Найдено, %: С 62,69, H 6,45, M 7,58„ СР 19,64, СР 9,73.

С„Н„СЕ,Н,О (365, 3)

Вычислена, %: С 62,47, Н 6„07.

М 7 67, СИ 19 41, С6 9 70.

Пример 13. Получение малеата 8-(бутиламиноацетиламина) вЂ” 2-метил4-(<>-òîëèë)-1,2,3,4-тетрагидро-изохиналина.

Смесь 4,9 г (0,0135 моль) гидрохларида 8-(хлорацетиламино)-2-метил4-(п-талип)-1,2,3,4-тетрагидра-изахиналина, 300 мл этанола и 20 мл (14,78 г, .О,? моль) бутиламина нагревают 5 ч да температуры кипения.

Реакционную смесь испаряют досуха и остаток вносят в 50 мл воды. Смесь падщелачивают добавлением 2. ; мл

30Х-кого ваднога раствора гндроокиси натрия при охлаждении и деремешивании, после чего экстрагируют шесть раз эфирам порциями па 150 мл.

Соединенные эфирные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давгении, Оставшееся желтовата-белое масло вносят в 50 мл зтанала r подвергают взаимодействию с 1,,6 г (О 0148 моль) малеинавай кислоты. К раствору добавляют .. 0 мл эАира.

После охлаждения выпавший продукт отфильтровывают и промывают смесью ацетона и эАира. Получают б г целевого соединения. Выхorr 92,0Х, Белый о порошок плавится при 172 ",. {разлагается).

Найдено,. Х: С 67,60, Н 7,30, Н 8,47.

Вы,-. л на !о С 67 34 Н 7 339

И 8„73, Новые соединения указанной общей

Аармулы и их фармацевтически пригодные кислые аддитивные сали обладают ценными фармацевтическими свойствами, оказывают особенно ценное действие на центральную нервную сис. тему и могут найти применение в качестве антидепрессантов и средств лечения болезни Паркинсона.

Получаемые па предлагаемому способу соединения входят в состав фармацевтических препаратов, которые в качестве активного вещества содерl207393 !6 этого, сигнификантное снижение профилактического отражения.

Применяют следующие испытуемые соединения:

l5 продукт по примеру

Сравнительное соединение 8амино-4-фенил2-метил-1, 2, 3, 4тетрагидро-изохинолин °

Номифензин жат одно или несколько соединений укаэанной общей формулы или их фармацевтически пригодную соль и,инертные нетоксичные, твердые или жидкие, фармацевтические. носители, Фармацевтические перпараты могут находиться в твердой форме для ораль. ного применения (например, таблетки, капсулы, драже), растворы, эмульсии, суспензии или в формах для парентерального введения, например для инъекций. Фармацевтические препараты могут содержать обычные инертные твердые или жидкие носители, например тальк, крахмал, стеарат магния, карбонат магния, карбонат кальция, воду, спирты, полиалкиленгликоли и др. Препараты могут содержать обычные фармацевтические вспомогательные вещества, например смачивающие дезинтегрирующие средства, средства для придания вкуса и пр.

Фармакологическая активность ! предлагаемых соединений доказана следующими опытами:

1. Акутная токсичность, s .с. после 96-часового периода наблюдения измеренное LD и значение, 2. Доза 5.с., которая тормозит катале:сию у 50% мьппей, вызванную дозой алоперидола. 13 р моль/кг.

3. Наименьшая доза 1.p., которая увеличивает или снижает смертность мышей.

4. Доза s .с., которая у 502 мьппей тормозит каталепсию, вызванную дозой тетрабеназина 11 и! моль/кг.

5. Доза 6 .с., которая у. 507 мыщей предотвращает птоз, вызванный дозой тетрабеназина 79 !и моль/кг.

6. Наименьшая доза Б.с, которая тормозит у мьппей снижение ректальной температуры, вызванной дозой резерпина 1,6 !и моль/кг.

7. Наименьшая доза у для кошек, которая повьнпает действие допамина, действующего на кровяное давление и мигательную перепонку.

8. Наименьшая доза s.с., у крыс, вызывающая стереотипность.

9. Доза для крыс, вызывающая после электролитического поражения

Substantia nipra характерное поведение.

10. Доза, которая вызывает у крыс после четырехдневной обработки

0,073 !и моль/кг сестродиола, овариэктомизированных за три недели до

Результаты испытаний сведены в табл. 1 и 2.

Акутную точность определяют на мышах. Опыты 2-6 также проводят на мышах. Дозы указаны в микромолях на миллиграмм. Терапевтический индекс вЂ” отношение LD/ED. В опыте 3 приняты следующие обозначения: "+" повышение моторики, "-" вЂ” снижение моторики, знак ">" указывает на то, что испытуемое соединение в этой дозе неактивно, ТБ7, вЂ” тетрабенацины, Опыты 7-10 проводят на крысах (дозы указаны в микромолях на килограмм). Соединения 2,8-10 пригодны для оценки свойств испытуемых соединений по стимулированию допаминерга (потенциальное средство для лечения болезни Паркинсона), Испытуемые соединения 4-7 показывают, в какой степени соединения тормозят действие катехоламина, т.е. потен40 циальное антидепрессивное действие.

В качестве вещества для сравнения берут номафензин, это лекарство обладает антипаркинсонным и антидепрессивным действием.

Спектр действия предлагаемый соединений отличается от спектра действия номифензина. Соединения указанной общей формулы не повышает спонтанную моторику мышей. Номифензин обладает увеличивающим спонтанную моторику действием. Отсутствие этого амифитаминарного, психомоторного, стимулирующего действия с точки зрения терапии является благоприят: ым.

Соединение С превосходит активность .номифензина в трех опытах.

Таблица 1

Сравнительные опыты

Соединение

2 3 4 5 6

ED TJ ED I +I- T1 ED ТТ ED TI ED TI

Номифензин 1128 56 20 28 + 40 37 30 4,2 268 28 40

653 86 8 206 вЂ” 3 62 11 43 15 86 8 1,4

1925 428 5 342 вЂ” б 321 6 267 7 428 5

1,3

686 53 13 42 вЂ” i o 51 13 14 49 11 62 1,0

637 48 13 >40 «16 27 24 7,8 82

10 64 1,8

664 29 .23 10 вЂ” 66 71 9 5 133 2 1 32 0,4

706 33 21 22 -- 32 99 7 12 59 44 16 0,3

Таблица 2

Опыт

Соединение

8 9 10

?3 42 28

Номифензин

5,2, 178

4,3

1,0

2,1

108

2,2

ВБИИПИ Заказ 8745/61 Тирам 3 19 Подписное

Филиал ППП Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

Соединение Я также в нескольких опытах оказывается более эффективным, чем номифензин, и показывает лучший терапевтический индекс при испытании антирезерпиновой активности. Соединения E u F также обладают сильной активностью и благоприятным терапевтическим индексом.

При сравнении действия антигалоперидола типа допаминерга и действия антитетрабеназина, указывающего на

I антидепрессивное действие, можно установить следующее, Частное значение Е3 столбцов 2 и 4 в случае но207393 18 мифензина (1,6) и соединения Р (1,6) является большим. Это указывает на то, что эти соединения оказывают более сильное антидепрессивное действле, чем антипаркинсонное. В случае соединений E u F зто отношение меньше, т.е. антидопаминовое, антипаркинсонное действие последних соединений сильнее.

10 Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает получение новых производных изохлнолина указанной общей формулы, обладающих ценными фармакологическими свойствами.