Способ получения замещенных 6-арил-3(2 @ )-пиридазинонов

 

Изобретение касается замещенных пиридазинонов (ПЗ) , в частности получения соединений общей формулы 1 : -C N-NH-C(0)-CHTTTCR, где (--т) означает двойную или одинарную связь между двумя атомами углерода; , CHj; А (Ш-имидазол-1-ил в 3-м или 4-м положении фенила или (4,5,6, 7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-1-ил) в 4-м положении фенила, которые проявляют кардиотоническую активность и могут быть использованы в медицине. Цель - создание соединений с лучшей активностью. Получение ПЗ ведут из у-оксобензолбутановой кислоты с заместителем А, указанным вьппе, и гидразина в среде органического растворителя при кипении реакционной смеси с выделением ПЗ, где (ттт) означает одинарную связь. После дегидрогенизации выделяют ПЗ, где (ттт) означает двойную связь. Испытания ПЗ показывают, что они в сравнении с известным амриноном активнее по кардиотоническому действию (в 50-100 раз). 1 табл. СУ с 1:0 САЭ С.О 4;: о:

СОЮЗ.СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУ БЛИН

0Ю (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

Ilo ДелАм изОБРеТений и ОтнРытий (21) 3491950/23-04 (22) 15,09.82 (31) 302181; 402488 (32) 17.09.81; 27,07,82 (33) US (46) 23.05.87. Бюл, В 19 (71) Варнер-Ламберт Компани (US) (72) Ила Сиркар и Джеймс Артур Бристол (US) (53) 547.852.2,03(088.8) (56) Патент США Ф 3658814, кл, 260-250, опублик. 25.04.72. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

6-АРИЛ-3(2Н)-ПИРИДАЗИНОНОВ (57) Изобретение касается замещенных пиридазинонов (ПЗ), в частности получения соединений общей формулы 1.: А-С Н4-C=N-NH-C(0)-СН... CR, где (, —,ò) означает двойную или одинарную связь между двумя атомами углерода; R=H (51)4 С 07 D 237/04, А 61 К 31 50

СН, А = (1Н-имидазол- 1-ил в 3-м или 4-м положении фенила или (4,5,6, 7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-1-ил) в 4-м положении фенила, которые проявляют кардиотоническую активность и могут быть использованы в медицине.

Цель — создание соединений с лучшей активностью. Получение ПЗ ведут из

$-оксобензолбутановой кислоты с заместителем А, указанным выше, и гидразина в среде органического растворителя при кипении реакционной смеси с выделением ПЗ, где (...) означает одинарную связь. После дегидрогенизации выделяют ПЗ, где (ттт) означает двойную связь. Испытания ПЗ показывают, что они в сравнении с известным амриноном активнее по кардиотоническому действию (в 50-100 раз) .

1 табл.

1313346

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 6-арил-3(2Н)-пиридазинонов, обладающих кардиотоническими свойствами, и может найти применение в медицине, Целью изобретения является синтез новых замещенных 6-арил-3(2H)-пиридазинонов, обладающих улучшенными кардиотоническими свойствами.

Пример 1, Получение метил

4-(IH-имидазол-1-ил)-P-оксобензолпропаноата, Раствор 4-(IН-имидазол-1-ил)-ацетофенона (24,2 г; 0,13 моль) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляют к суспензии 50Х-ного NaOH (6,7 г) в тетрагидрофуране (70 мл) при перемешивании. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Добавляют диметилкарбонат (30 мл), после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи, Твердое вещество отфильтровывают, 1 остаток обрабатывают водой и нейтра-, лизуют уксусной кислотой. Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывают и выкристаллизовывают из смеси метанола-эфира, получив

15,0 г метил-4-(IН-имидазол-1-ил)- -оксобензолпропаноата, Пример 2. Получение 4-(IН-имидазол-1-ил)- -оксобензолбутановой кислоты, Раствор метилового эфира 4-(IН-имидазол-1-ил)-Р оксобензолпропановой кислоты (6,1 г; 0,025 моль) в тетрагидрофуране (65 мл) медленно добавляют к перемешиваемой суспензии 50Х-ного NaOH (1,2 г; 0,025 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) и раствор перемешивают еще в течение 1 ч. Добавляют этиловый эфир бромуксусной кислоты (4,5 г), после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7-8 ч, Тетрагидрофуран удаляют, остаток обрабатывают водой и органический материал экстрагируют эфиром. Остаток, полученный после удаления эфира, гидролизуют путем нагревания с 6 н, НСI в течение 8 ч, Неочищенную кислоту окончательно кристаллизуют из диметилформамида, получив 3,3 r 4-(IН-имидазол-1-ил)- -оксобензолбутановой

f кислоты.

Пример 3. Получение 4,5-дигидро-6-(4-(IН-имидазол-1-ил)-фенил1-3-(2Н)-пиридазинона.

Раствор 4,5 г 4- (I Н-нмидазол-1-ил)-1)-оксобензолбутановой кислоты в этаноле (60 мл) нагревают с обратным холодильником с 857. — ным гидра5 зингидратом (2,5 мл) в течение 17 ч, Спирт выпаривают, остаток обрабатывают водой и отфильтровывают. Неочищенный продукт окончательно закристаллизовывают из этанола, получив 3,5 r 44,5-дигидро-б-(4-(IН-имидазол-1-ил)-фенил1-3(2H)-пиридазинона; т, пл. 206-207 С (с разлож.) °

Вычислено, 7: С 65,00; Н 5,00;

N 23,33, f5

С Н Nq0 °

Найдено, 7: С 65,06; Н 5„35;

N 23,39.

Пример 4. Реакцией 4-(IН-бензимидазол-I-ил)-(-оксобензолбутановой кислоты с гидразингидратом по способу примера 1 получают 4,5-дигидро-6-(4-(IН-бензимидазол-1—

-ил)-фенил)-3(2Н) — пиридазинон (Зи), т, пл, 262-264 С.

Пример 5, Получение 4,5-дигидро-6- (4-(IН-имидазол-I-ил)—

-фенил1-5-метил-3(2H)-пиридазинона (ЗК), 30

Суспензию КСИ (6,6 r в 8 мл воды) медленно добавляют к перемешиваемому раствору смеси 4-(IН-имидазол-1-ил) бензальдегида (17,2 r), пара-толуолсульфокислоты (19 г) и морфолина

F11,4 г) в диоксане (100 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, концентрируют до половины ее обьема и выливают в насыщенный раствор К СО . Масло экстрагируют с помощью СН С -, СН С3 экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают, получив масло, которое фильтруют через силикагель. Масло окончательно кристаллизуют из простого эфира.

К перемешиваемому раствору указанного (4-(IH-имидазол-1-ил)-фенил)-4-морфолинацетонитрила в тетрагидрофуране (120 мл) добавляют 30 капель

30Х-ного КОН в метаноле с последующим медленным добавлением кротононитрила (4,2 г) в течение 15-минутного периода и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, Реакционную смесь > концентрируют под вакуумом, остаток обрабатывают водой и масло экстрагируют СН С1, Метиленхлоридный экстракт промывают водой, высушивают и

1313346 4

55 концентрируют, получив высоковязкую смолу.

Ее растворяют в 30 мл бн. НС1 и нагревают на паровой бане в течение 6 ч. Красноватый раствор выпаривают досуха под вакуумом, остаток поглощают в 150 мл абсолютного спирта, нагревают на паровой бане в течение 15 мин и охлаждают. Неорганические соли отфильтровывают и фильтрат используют непосредственно в следующей стадии, Фильтрат нагревают с обратным холодильником с 857-ным гидразингидратом (4 мл) в течение

4 ч. Раствор охлаждают, разбавляют водой и отфильтровывают. Твердое вещество закристаллизовывают из этанолатетрагидрофурана, получив 2,8 r

4,5-дигидро-б-(4-(IН-имидазол-I-ил)—

-фенил)-5-.метил-3(2Н)-пиридазинона (Зк), т. пл. 197-198 С.

Вычислено,7: С 66,12; Н 5.,55;

N 22,04.

С1а Н14 N40.

Найдено,7: С 66,12; Н 5,54;

N 21,05.

Пример б. Получение 4,5-дигидро-6-(3-(IН-имидазол-1-ил)-фенил1

-3(2Н)-пиридазинона.

Раствор 5,2 r 3-(IН-имидазол-1-ил)- -оксобензолбутановой кислоты в этаноле (60 мл) нагревают с обратным холодильником с 857-ным гидразингидратом (1,8 г) в течение 4 ч, Спирт выпаривают, остаток обрабатывают водой и отфильтровывают. Неочищенный продукт окончательно закристаллизовывают из этанола, получив 2,9 r 4,5-дигидро-б-(3-(IH-имидазол-1-ил)-фенил)-3(2Н)-пиридазинона, т. пл. 190-190, 5 С.

Вычислено,X: С 64,98; Н 5,03;

N 23,39.

С1э Н1 040, Найдено, X С 65,02; Н 5,08;

N 23,33, Пример 7, Получение 4-(4,5, 6,7-тетрагидро-IН-бензимидазол-1-ил)-(-оксобензолбутановой кислоты.

Раствор 4-фторо- -оксибензолбутановой кислоты (20 г; 0,1 моль) и 5,6,7,8-тетрагидробензимидазола (12,2 г; 0,1 моль) в ДМСО (50 мл) добавляют по каплям к суспензии

50X NaOH (9,6 ; 0,2 моль) в толуоле (20 мл) при перемешивании, причем температуру поддерживают около

30 С. В этот момент добавляют дополо

5 !

О

50 нительное количество. ДИСО (50 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после о чего ее нагревают при 100-110 С в течение 18 ч. Раствор охлаждают, экстрагируют эфиром и водный раствор доводят до рН 5, Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и закристаллизовывают из диметилформамида, получив 10 г 4-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазол-1-ил)-М-оксобензоло бутановой кислоты, т. пл. 234-235 С.

Пример 8, Получение 4,5-дигидро-6- (4-(4,5,6,7-тетрагидро-IНбензимидазол-1-ил)-фенил)-3(2Н)-пиридазинона, Смесь 9 г 4-(4,5,6,7-тетрагидро— IН-бензимидазол-1-ил)-I|-оксобензолбутановой кислоты и 3,5 г гидразингидрата в 80 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение

6 ч. Реакционной смеси дают остыть и отфильтровывают. Неочищенный продукт окончательно закристаллизовывают из 2-метоксиэтанола, получив

4,5 г 4,5-дигидро-б- 14-(4,5,6,7-тетрагидро- IН-бензимидазол-1-ил -фенил)

-3(2Н)-пиридазинона, т. пл. 296297 С, Вычислено, X: С 68,88; Н 6,14;

N 18,90.

О, 0,1 Н О.

Найдено, 7: С 68,84; Н 6,40;

N 18,50.

Пример 9, Получение 6-(3†(IН-имидазол-1-ил)-фенил)-3(2Н)— пиридазинона (13a), Бром (1,6 мл) по каплям добавляют к раствору 4,5-дигидро-б-(4-(IНимидазол-1-ил)-фенил)-3(2Н)-пиридазинона (3,5 r) в уксусной кислоте о (25 мл) при 80 С. Смесь нагревают в течение 6 ч, чтобы завершить реакцию. Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и превращают в свободное основание, которое перекристаллизовывают иэ этанола, получив 1,1 r 6- (4-(IН-имидаэол-1-ил—

-фенил) -3(2Н)-пиридазинона, т. пл.

244-245 С.

Вычислено,X: С 64,56; Н 4,30;

23,17; НгО 1,39.

Найдено, 7: С 64,30; Н 4,36;

N 23 04 H O 1,11.

13346

5 13

Пример 10, Получение 6-(4-

-(1Н-имидаэол-1-ил)-фенил) -5-метил-3(2Н)-пиридазинона (13и).

Раствор 3,6 г 4,5-дигидро-б-(4-(1Н-имидазол-1-ил)-фенил)-5-метил-3(2Н)-пиридазинона в смеси диоксана (100 мл) и N,N-диметилформамида (25 мл) нагревают с 12 г МпО при

90С в течение ночи. Температуру поо вышают до 105 С и поддерживают при ней в течение 4 ч, Неорганическое твердое вещество отфильтровывают и промывают тщательно горячим диоксаном, Фильтрат и промывки смешивают под вакуумом и остаток закристаллизовывают из метанола и тетрагидрофурана, получив 2,1 r б- (4-(1Н-имидазол-1-ил)"фенил) -5-метил-3(2Н)-пирио дазинона, т, пл, 284-286 С.

Вычислено, .. . С 66,65; Н 4,79;

Я 22,21, С,Ф Н1,М„О, Найдено, .: С 6622; Н 4 59;

N 22,06.

Пример 11. Получение 6-13— (1Н-имидазол-1-ил) -@eHmrj -3 (2Н)— пиридазинона, Раствор брома (0,7 мл) в уксусной кислоте (20 мл) добавляют по каплям к раствору 2,6 r 4,5-дигидро-б-(3-(IH-имидазол-1-ил)-фенил) -3(2Н)-пиридазинона в уксусной кислоте (85 мл) о при 90-95 С ° Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, После охлаждения твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и превращают в свободное основание, которое закристаллизовывают из этанола, получив 1,3 г

6- 13-(1Н-имидазол-1 -ил)-фенил) -3(2Н)— пиридазинона, т, пл. 234,5-236,S С, Вычислено, %: С 65,53; Н 4,23;

N 23,52. зНю N OG

Найдено, : С 65,44; Н 4,66;

N 23,73.

Пример 12. Получение 6-(4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидаэол-1-ил)-фенил) -3(2Н)-пиридазинона.

Раствор брома (1 г) в 10 мл уксусной кислоты добавляют по каплям к раствору 1,6 г 4,5-дигидро-б-(4-(4, 5,6,7-тетрагидро-IH-бензимидазол-1-ил)-фенил)-3(2Н)-пиридазинона в 40 о мл уксусной кислоты при 86-88 С. о

Смесь затем нагревают при 100 С в течение 4-5 ч. Реакционную смесь охлаждают, твердое вещество отфильтро5

45 вывают, промывают эфиром и высушивают на воздухе, Полученную таким образом бромистоводородную соль превращают в свободное основание, которое закристаллизовывают из этанола, получив 0,6 г продукта 6-(4†(4,S,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-1-ил)-фенил)-3(2Н)-пиридазинона, т, пл. 266-267 С.

Вычислено, %: С 69,35; Н 5,50;

N 19,03 °

С„ Н, Я,,0,0,1 Н,О.

Найдено, : С 69,25; Н 5,36;

N 19,03, Тест для определения миокардиальной инотронной активности в анестезированной собаке °

Этот способ проверки заключается в определении влияния возрастающих внутривенных доз соединения на миокардиальную сократимость (dp/dt максимального кровяного давления левого желудочка), на частоту сердечных сокращений и на аортальное кровяное давление собаки, анестезированной пентобарбиталом, Взрослых нечистокровных собак обоего пола анестезируют пентобарбиталом-35 мг/кг внутривенно, а затем поддерживают анестезию путем непрерывного вливания пентобарбитала

3,5 мг/кг/ч. Трахея интубирована, но животные могут дышать самопроизвольно. В бедренную вену для введения исследуемых соединений вставляется канюля, В восходящую аорту через бедренную артерию для измерения аортального кровяного давления вставляется катетерный датчик давления

Миллара (Mikfar) или заполненный жидкостью катетер, Катетерный датчик

Миллара пропускают в левый желудочек через левую сонную артерию для измерения кровяного давления в левом желудочке, Игольчатые электроды вводят подкожно для записи хода II электрокардиограммы (ЭКГ).

Кровяное давление в левом желудочке и аортальное кровяное давление регистрируют на ленточном самописце. Также регистрируют частоту сердечных сокращений, используя биотахометр, запускающийся от R-волны ЭКГ, и записывают первую произ, водную от кровяного давления в левом желудочке (dp/dt), полученную с помощью дифференциального усилителя, связанного с соответствующим уси1313346 лителем давления. Используют период.. не менее 30 мин для получения контрольных результатов перед введением исследуемого соединения °

В зависимости от растворимости соединения растворяют в 0,9%-ном солевом растворе или в разбавленной

НС1 или в NaOH (О,l или 1.,0 н.) и разбавляют до нужного объема с помощью нормального солевого раствора.

Если нужно сделать соответствующие разбавления, то в качестве растворителей можно использовать этанол или диметилацетамид, Вводят соответствующие контрольные носители, когда это нужно.

Каждую дозу исследуемого соединения вводят в объеме 0,1 мл/кг в течение 1 мин, В испытаниях с помощью описанной методики с анестезированной собакой соединения по предлагаемому изобретению при внутривенном введении со скоростью примерно 0,01

0,31 кг/кг/мин вызывают зависящее от дозы зиачительное возрастание кардинальной сократимости, которое сопровождается только небольшими или минимальными изменениями частоты сердечных сокращений и кровяного давления.

Результаты испытаний 4,5-дигидро-6- (3-(1Н-имидазол-1-ил)-фенил)—

-3(2Н)-пиридаэинона (А.) и 6-(3j-(1Н-имидазол-1-ил -фенил)-3(2Н)-пиридазинона (Б,) с помощью методики с анестезированной собакой представлены в таблице, Активность по расширению периферийных сосудов CI-914 (таблица) ана лизировалась в сравнении с амриноном на анестезированных собаках с использованием метода префузии передних конечностей. CI-914 или амринон применялся локально в плечевую артерию, в которой поток крови поддерживается постоянным. Результаты этого исследования вызывали в зависимости от дозы снижение давления в плечевой артерии, в то время как не было отмечено какого-либо значительного эффекта на давление крови в артериальной системе. Амринон приводил к аналогичным эффектам, но он оказался приблизительно в 50-100 раз слабее по сравнению с соединениями по предлагаемому способу, что касается расширения периферийных сосудов.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения замещенных 6l0 -арил-3(2Н)-пиридазинонов общей формулы

15 где = означает двойную или одинарную связь между двумя атомами углерода;

R — водород или метил;

А — (1Н-имидазол-1-ил) в 3- или

4-положении фенила, или (4,5,6,7 — тетрагидро-1Н-бенэ25 имидазол-1-ил) в 4-положении фенила, отличающийся тем, что

1 -оксобензолбутановую кислоту общей формулы

30 8 с c=— 0

0 ОН (EI) где А и К имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гидразином формулы

Н,11 - 11Н, (III)

40 в среде органического растворителя при температуре кипения реакционной смеси и выделяют целевой продукт общей формулы (I), где означает одинарную связь между двумя атома45 ми углерода,или далее проводят дегидрогенизацию и выделяют целевой продукт общей формулы (I), где означает двойную связь между двумя атомами углерода, 50 Приоритет по признакам:

17,09.81 npu R — водород или метил, A — (1H-имидазол-1-ил);

27.07.82 при R — водород или метил, А — (4,5,6,7-тетрагидро-lН55 бензимидазол-1-ил), 1313346

1О

Пример

Доза, мг/кг

Сокра миок

Среднее кровяное давление

10,2+1,3

А. 3

О,01

"0,7+0,4

О+1,2

37,2 8,0

74,2 13,3

-4,1+1,0

-5,3+1,6"

5,6+3,4

6,2+5,8

0,03 (CI-914) 0,10

0,31

127,3+14,2

146,7+25,0

-13,2+2,8

19,2+9,1

33,8+17,0

-22,4+2,8

I 0

-4,0

-4,0

-2,0

-6,0

0,01

0,03

-1,0 — 10,5

0,10

0,31

2,0

-21,5

-2,0

0,01

1,0

0,10 — 1,0

-1,О

0,30

2,0.

-8,0

114

1,0

-20,0

11,0

-3,0

-2,5

0,01

0,03

-7,0

0,10

95

0,31

1,0

127

0,01

Б. 9

0,0

0,0

0,03

6,0

-1,5

0,10

-6,0

16,0

0,31

0,1

32,0

0,7+О j5

-9,0

0,2 0

9 О+О 9к

2 ° 2 - 1 эо О в 25+1 эо

0,31

-3,0+2,0

5,0+2,4

18,0+5,1

I 0

-9,8+3,8

3,1

Анестезированные собаки — расширение периферийных сосудов (9), Известный амринон

1 3-амино5-(пиридил-4)-пиридинон-2j

31,9+4,4

85,1 7,9

164,7+17,9

-15,0

"17,0 — 18,0

-7,0.

-11,0

-i7,0

-27,0