Способ получения производного 7 @ -[(z)-2-(2-аминотиазол-4- ил)-2-оксииминоацетамидо]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или его соли щелочного металла

 

Изобретение касается производных цефемовой кислоты, в частности 7 ц -C(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2- -oкcииминoaцeтaмидoi}-3-цeфeм-4-кap- бoнoвoй кислоты общей формулы Т S N-7-C-CONH-T-г MJN .ii CH2-Ri OK RB к CH-C(0)-NR,-(CH2), где R, - Н,СНз; R - (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиогругта и R - карбоксил , или R, - пиридил, замещенный в 3 или 4-положении водородом, оксиметилом или карбамоилом и R - п 2 и 3,Ш1и ее щелочных солей,которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине . Цель - с.оздание более активных и Менее токсичных веществ указанного класса. Получение соединений 1ведут введением пиридиновой группы за счет обмена группы CHjOC(0)CH на R при наличии защиты тритилом группы NH- в соответствующем производном З-цефем-4-карбоновой кислоты. В другом случае вместо производного пиридина используют 1-метил-5-меркаптотетразол с проведением процесса в воде или ее смеси с органическим растворителем при 65-80°С с последующим удалением защитной тритильной группы. Вьщеление I ведут в свободном виде или в виде щелочной соли. Новые соединения более эффективны, чем цефменоксим или цефтазидим в отношении широкого спектра микробов. 2табл. СО с со to 4 сд 00 CD СМ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК дц 4 С 07 D 401/06

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТЪ ф «1

К =/СН-С(О)-NR1-(СН )„, Ъ С-СОМН

CH)=R 2, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3697655/23-04 (62) 3631 901/04 (22) 27.01.84 (23) 05.08.83 (31) 8222823 (32) 07.08.82 (33) СВ (46) 15.07.87. Бюл. 26 (71) Танабе Сайяку Ко, Лтд. (JP) (72) Тоенари Ойне, Хироси Сугано, Есйхиса Ямада, Тотаро Ямагути и Сатоси Осима (JP) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент США В 350786-1, кл. 260-243, 1970. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

7 /ь — ((Е) -2- (2-АМИНОТИАЗОЛ-4-ИЛ) -2-ОКСИИМИНОАЦЕТАМИД01-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО СОЛИ ЩЕЛОЧНОГО МЕТАЛЛА, (57) Изобретение касается производных цефемовой кислоты, B частности

7 р - t (Е) -2- (2-амино ти аз ол-4-ил) -2-оксииминоацетамидо3-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы I

„SU „„1324586 A 3 где R — Н,CH; R — (1-метил-1Н-тет- раэол-5-ил)-тиогруппа и R> — карбоксил, или R — пиридил, замещенный в 3 или 4-положении водородом, оксиметилом или карбамоилом и R> — СОО

n = 2 и З,или ее щелочных солей, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель — создание более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Получение соединений

I ведут введением пиридиновой группы эа счет обмена группы СН ОС(О)СН1 на

R при наличии защиты тритилом группы NH в соответствующем производном

3-цефем-4-карбоновой кислоты. В другом случае вместо производного пиридина используют 1-метил-5-меркапто- тетразол с проведением процесса в воде или ее смеси с органическим растворителем при 65-80 С с последующим удалением защитной тритильной группы. Выделение I ведут в свободном виде или в виде щелочной соли.

Новые соединения более эффективны, чем цефменоксим или цефтазидим в отношении широкого спектра микробов.

2 табл.

1324586

СН2 Н2 10

15 где R, 2

3 или R2

55

Изобретение относится к области получения новых производных цефалоспорина, а именно производных 7p— — f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы ч -с-ссмн

5 н Ж I „-м

О

СН-М гЪ ! о=с водород или метил; (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)— — тиогруппа; карбоксигруппа, радикал. формулы где У вЂ” находится в положении 3 или

4 и является водородом, оксиметилом или карбамоилом;

R, — СОО-; 30

n=2или3 или их солей щелочного металла, обладающих антимикробной активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения. новых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью с низкой токсичностью.

Пример 1. 1). 3,2 г (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пир- 40 ролидон-3-ил)оксииминоуксусной кислоты переводят в суспензию в 60 мл тетрагидрофурана и добавляют к полученной суспензии 2,05 r трет-бутил-7-аминоцефалоспораната, 1,27 г 1-гид- 45 роксибензотриазола н 1,93 r дициклогексилкарбодиимида ° Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

Нерастворимые продукты отфильтровывают и концентрируют фильтрат досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и промывают полученный раствор 1Х.-ной соляной кислотой, а затем последовательно

57-.ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, Раствор в этилацета ге сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный при этом остаток подвергают очистке методом гель-хроматографии (растворитель хлороформ — метанол 98,5:1,5) .

В результате получают 4,3 r трет-бутил-7 p — ((Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидоjцефалоспораната в виде палево-желтого порошка, т.пл.

135-145 С (с разложением).

2) . 1,0 r трет-бутил-7 p †- ((Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо) цефалоспороната добавляют к смеси 20 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл анизо- . ла, и перемешивают полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с целью удаления трифторуксусной кислоты. К остатку добавляют эфир и собирают получающийся при этом порошок фильтрованием.

Указанный порошок суспендируют в

10 мл воды и добавляют к полученной суспензии бикарбонат натрия, в результате чего порошок растворяется.

Раствор промывают этилацетатом и подвергают хроматографированию на колонке, заполненной неионной .полимерной смолой "Амберлит XAD-2 (торговое название, изготовляется фирмой "Ром энд Хаас", США), используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают и концентрируют при пониженном давлении с целью удаления растворителя.

Затем к полученному остатку добавляют ацетон и образующийся при этом порошок собирают фильтрованием, В результате получают 320 мг 7 p †- L (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил) оксииминоацетамндо)-цефалоспораната натрия в виде бесцветного порошка.

3). Смесь 13 r иодистого натрия и 4 мл воды перемешивают при 80 С, после чего к этой смеси добавляют

3,6 r пиридина и 3,2 г 7 Pi — ((Z)-2†(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)-оксииминоацетамидо) цефалоспорановой кислоты и перемешивают полученную смесь в течение 1 ч при

75-80 С. После охлаждения реакционную смесь выливают в 150 мл воды и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 150мл воды и рН раствора доводят до 1 посредством 2н. соляной кислоты. Не1324586 растворимые продукты отфильтровывают, а фильтрат промывают этилацетатом, доводят значение рН до 6 посредством

2н. раствора гидрата окиси натрия и концентрируют до общего объема 30 мл при пониженном давлении. Получаемый таким способом раствор хроматографируют на колонке, содержащей неионную полимерную смолу "Диалон HP-20" (торговое название, производится фирмой

"Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед", Япония). Колонку промывают водой, после чего элюируют 207-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют ацетон и собирают фильтрованием образующийся при этом порошок.

В результате получают 0,67 г 7 —

-((2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил) оксииминоцетамидо1-3-(1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилата, т.пл. ) 250 С.

Пример 2. 1). 4,0 г (Z) — 2.-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоуксусной кислоты растворяют в .смеси 30 мл тетрагидрофурана и 10 мл N, N-диметилацетамида и добавляют к полученному раствору l,27 г 1-гидроксибензотриазола и

1,93 r дициклогексилкарбодиимида.

После перемешивания полученной реакционной смеси в течение 2 ч при температуре от 0 до 5 С, .ее вводят в о

30 мл смеси N N-диметилацетамида с водой (содержание воды 157), содержащей 2,12 r 7-аминоцефалоспорановой

40 .кислоты и 4 г триэтиламина, при охлаждении льдом. Затем полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч. Нерастворимые продукты отфильтровывают и концентрируют фильтрат при пониженном

\ давлении с целью удаления растворителя. Остаток выливают в 300 мл воды, рН полученной смеси доводят до 8 посредством бикарбоната натрия, промывают смесь этилацетатом, доводят рН среды до 3 посредством 2н. соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. . Экстракт сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют эфир и получающийся при этом порошок собирают фильтрованием. В результате получают 3,1 г

7 p — ((Е) -2-(2-тритиламинотиазол-4-ил) -2-(2-пирролидон-3 — ил) оксииминоацетамидо1цефалоспорановой кислоты.

2). 40 мл 807.-ного водного раствора муравьиной кислоты добавляют к

3,0 г 7 р — ((Е)-2 †(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо) цефалоспорановой кислоты и перемешивают полученную смесь в течение 2 ч при комнатной темпера-. туре. Нерастворимые продукты отфильт- ровывают и концентрируют фильтрат досуха при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и нейтрализуют водную смесь посредством бикарбоната натрия, после чего промывают ее эфиром. Затем указанную водную смесь хроматографируют на колонке, заполненной неионной полимерной смолой "Диалон HP-20", используя в качестве элюента воду. фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении.В результате получают 1,5 г 7 p — ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо1-цефалоспораната натрия

3. Полученный выше продукт обрабатывают, как описано в примере 1, получая 7 p †((Z) 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-((2-пирролидон-3-ил)-оксиимиíîj-ацетамидоj)- 3-(1-пиридинометил)—

-З-цефем-4-карбоксилат.

Пример 3.1).18,2 r оксихлорида фосфора добавляют по каплям к 9,2 мл диметилформамида при охлаждении льдом, после чего перемешивают полученную смесь в течение 30 мин при 2535 С. После охлаждения до 0 С к смеси добавляют. 100 мл хлороформа и охлаждают до -35 С. К смеси добавляют по каплям при температуре от -35 до .-25 С 20 r (Z)-2-(2 †тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2 — пирролидон-3-ил)оксииминоуксусной кислоты (F-изомер) и

5,6 мл триэтиламина в 160 мл N,N-диметилацетамида, после чего реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин. Затем к реакционной смеси добавляют при перемешивании по каплям при температуре от -35 до -20 С раствор 7-аминоцефалоспорановой кислоты (указанный раствор получают в результате перемешивания смеси 16 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 48 г триметилхлорсилана, 35,6 мл пиридина и 160 мл о

N,N-диметилацетамида при 10-20 С в

132458

5 течение 2 ч). После перемепл4вания реакционной смеси в течение 20 мин при той же температуре ее выливают в 2 л смеси воды со льдом и интенсивно перемешивают. Кристаллические осадки собирают фильтрованием, промывают водой, этилацетатом и эфиром, после чего сушат в вакууме. В результате получают 26,5 r 7p -$(Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирро- 1р лидон-3-ил)-оксииминоацетамидо цефалоспорановой кислоты (E-изомер) в виде бесцветного порошка.

2). 67,5 r иодистого натрия и

10,9 г пиридина добавляют к смеси

18 мл воды и 18 мл диметилформамида, после чего смесь нагревают до 80 С.

К реакционной смеси добавляют 11,5 г

7 я — ((Е)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксиимино- 20 ацетамидо цефалоспорановой кислоты (1-изомер) и перемешивают реакционную смесь в течение 35 мин при 80 С.

После охлаждения к реакционной смеси добавляют 90 мл смеси воды со льдом 25 и промывают полученную смесь этилацетатом, после чего разгоняют ее при пониженном давлении с целью удаления этилацетата и доводят рН до 2 посредством 10%-ной соляной кислоты. 30

Кристаллические осадки собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме. В результате получают 11,9 r

7 P - ((Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксиимино35 ацетамидо)-3-(1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилата (l-иэомер) в виде неочищенного палево-желтого порошка.

3) . 5,5 г 7 р — f(Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо)-3-(1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилата (У-изомер) растворяют в 90 мл 807-ной муравьиной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной тем- 45 пературе в течение 1 ч, после чего концентрируют при пониженном давлении и прибавляют к остатку 200 мл воды. Нерастворимые продукты отфильтровывают, водный фильтрат промывают gp

Ю этилацетатом, концентрируют при пониженном давлении для удаления этилацетата и вводят в колонку, заполненную 200 мл неионной адсорбционной смолы "Диалон HP-20" ° Затем колонку ,промывают водой и элюируют продукт

20Х-ным водным раствором метанола.

Элюированный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют

6 ацетон к получаемому при этом сстатку и собирают после фильтрования образующиеся осадки. В результате получают 1,6 r 7p - ((Е)-2-(2-амннотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо 3-(1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилат (1-изомер) в виде палево-желтого порошка (другое название левовращающегоиэомера 7 — ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-((38)†?-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо -3-(1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилат).

Пример 4. 2,5 r 7 p — C(Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо) цефалоспорановой кислоты (1-изомер), полученный согласно примеру 3,1, растворяют в 50 мл 80Х-ной муравьиной кислоты и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимые продукты отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, добавляют воду к получаемому при этом остатку и нейтрализуют водную смесь бикарбонатом натрия. Затем укаэанную водную смесь промывают этилацетатом, концентрируют при пониженном, давлении и вводят в колонку, заполненную

200 мл неионной адсорбционной смолы

"Диалон HP-20". После промывания колонки водой дальнейшую обработку производят согласно примеру 3.3. В результате получают 1,0 r 7 — ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил) оксииминоацетамидо)цефалоспораната натрия в виде палево-желтого порошка (1-изомер). Другое название этого левовращающего изомера

7 p †((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2— ((3$)-2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо)цефалоспоранат натрия.

Полученный продукт обрабатывают по примеру 7, в результате чего получают 7 g — ((Е)-2-(2-аминотиазол-41

-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо)-3 †(1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилат (1-изомер).

Пример 5. Смесь 960 мг 7 р— — ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо)цефалоспорановой кислоты, 730 мг изоникотинамида, 4,5 г иодистого натрия и 3 мл воды перемешивают при 65-70 С о в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляют 20 мл воды и отфильтровывают нерастворимые продукты. Фильтрат вводят в колонку, Пример 9. 1). По примеру 8.1, за тем исключением, что тионилхлорид (3,5 г) используют вместо фосфористого оксихлорида (4,8 г), получают

7 g — I(Z)-2-тритиламинотиазол-4-ил)—

-2- ((2-пирролидон-3-ил)оксиимино)ацетамидо)цефалоспораниновую кислоту (1-изомер).

7 132458 заполненную 100 мл неионной адсорбционной смолы "Диалон HP -20", и,промывают колонку водой. Затем осуществляется элюирование 20K-ным водным раствором метанола, а полученный элю- 5 ированный раствор концентрируют при пониженном давлении. В результате получают 175 мг 7р -f(Z) 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (2-пирролидон-3-ил)— оксииминоацетамидо)-3- (4 -кар бамоил- 10

-1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилата в виде палево-желтого порошка, т.пл. 163-166 С (с разложением).

Пример 6. Смесь 960мг 7P— — 5(Z)-2-(2-амимотиазол-4-ил)-2-(2- 15

- ирролидон-3-ил) оксииминоацетамидо) цефалоспорановой кислоты, 650 мг

4-гидроксиметилпиридина, 4,5 г иодистого натрия и 3 мл воды перемешивают при 65-70 С в течение 7 ч. Затем ре- 20 акционную смесь обрабатывают согласно примеру 12, В результате получают

150 мг 7 p — ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоаретамидо)-3-(4-гидроксиметил-1-пири- 25 динометил)-3-цефем-4-карбоксилата в виде палево-желтого порошка, т.пл.

162-184 С (с разложением).

Пример 7, Смесь 960мг 7р— f(Z)-2- (2-,аминотиазол-4-ил) -2- (2- 30

-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо) цефалоспорановой кислоты; 650 мг

З-гидроксиметилпиридина, 4,5 r йодис.того натрия и 3 мл воды обрабатывают согласно примеру 12. В результате по- 35 лучают 83 мг 7 p — t(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил) †.2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо1-3-(3-гидроксиметил-1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилата, т.пл. 128-135 С (с разложением).4р

Используя методику приведенных ранее примеров получены следующие со единения:

7 p — ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоацет- 45 амидо)-3-((1-метил-2Н-тетраэол-5-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат натPHH

7 p — ((Z)-2(2-аминотиазол-4-ил)-2†((ЗК)-2-пирролидон-3-ил)Оксиимино- 50 ацетамидо)-3-(пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилат;

7 р — f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2-(1-метилпирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо)-3- (1-метил-1Н-тетраэол- 5-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат натрия;

7 ф- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пиперидон-3-ил)оксииминоацет6 амидо)-3-((1-метил-1Н-тетразбл-5-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат натрия.

Пример 8. 1). 7-Аминоцефалоспораниновую кислоту (4 г) суспендируют в N,N-диметилацетамида (40 мл), в суспензию добавляют триметилхлорсилан (12 r) и пиридин (8,9 мл).

Смесь перемешивают при 10-20 С в течение 2 ч с тем, чтобы получить раствор триметилсилилового сложного эфира

7-аминоцефалоспораниновой кислоты в

N,N-диметилацетамиде.

Отдельно (Z)-2-(2-тритиламинотиаэол-4-ил)-2-((2-пирролидон-3-ил)оксиимино) уксусную кислоту (1-изомер, 5 г) суспендируют в N,N-диметилацетамиде (40 мл) и в суспензию добавляют триэтиламин (1,6 мл). В полученный раствор по каплям добавляют фосфористый оксихлорид (4,8 r) при температуре от -35 до -25 C и смесь перемешивают при той же температуре в течение

20 мин. В реакционную смесь по каплям добавляют раствор триметилсилилового сложного эфира 7-аминоцефалоспораниновой кислоты в N,N-диметилацетамиде, полученный выше, при температуре от -35 до -25 С в течение примерно

10 мин. Реакционную смесь сливают в смесь лед — вода (500 мл) и перемешивают в течение 30 мин с целью удаления триметилсилилового эфира при помощи гидролиза, а полученный в результате осадок собирают фильтрацией, в результате чего получают 7 pi- ((Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- ((2-пирролидон-3 — ил)оксиимино) цетамидо цефалоспораниновую кислоту (1-изомер) в виде бесцветного порошка. Физико-химические свойства этого продукта аналогичны свойствам продукта, полученного в примере 3.1.

2). Полученный выше продукт обрабатывают по примеру 3.2 и 3.3, в результате чего получают 7 p — ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)2- ((2 пирролидон-3-ил) оксиимино) ацетамидо -3- (1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилат (1-изомер).

132458

2). Полученный выше продукт обра-. батывают по примеру 3.2 и 3.3 при этом получают 7 p- )(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- ((2-пирролидон-3-ил) оксиимино)ацетамидо j-3-(1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилат (1-изомер).

П р и и е р 10. 1). По примеру

8.1 за тем исключением, что оксалилхлорид (3, 7 г) используют вместо фос- 10 фористого оксихлорида (4,8 r) получают 7p -I(Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- ((2-пирролидон-3-ил) оксиимино)ацетамидо) цефалоспораниновую кислоту (1-нзомер). 15

2) . Полученный продукт обрабатывают по примеру 3. 2 и 3. 3, при этом получают 7 p — 1(Z)-2- (2-аминотиазоп-4-ил) -2- ((2-пирролидон-3-ил) оксиимино) ацетамидо )-Э- (1-пиридинометил) — 20 †.Э-цефем-4-карбоксилат (l-изомер).

Пример 11. 1). (Z)-2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- ((2-пирролидон-3-ил)оксиимино)уксусную кислоту (2,07 r) суспендируют в .тетрагидрофуране (60 мл), в суспензию добавляют трет-бутиловый сложный эфир 7-аминоцефалоспораниновой кислоты (1,97 г) и дициклогексилкарбодиимид (1,8 г) и смесь перемешивают при комнатной 30 температуре в течение 10 ч. Осажденные кристаллы .отделяют фильтрацией, а фильтрат подвергают дистилляции при пониженном давлении до получения сухой массы. В остаток добавляют 35 этанол (30 мл) и тетрагндрофуран (10 мл) и в полученный раствор добавляют тиомочевину (1,1 г) и тригидрат ацетата натрия (1,6 г) и смесь перемешивают при комнатной темпера- 40. туре в течение 4 ч. Реакционную смесь подвергают дистилляции при пониженном давлении до получения сухого остатка, в остаток добавляют трифторуксусную кислоту (40 мл) и смесь пе- 45 ремешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить трифторуксусную кислоту, и в остаток добавляют прос- 50 той эфир, а полученный в результате порошкообразный материал извлекают фильтрацией. Порошок суспендируют в воде (20 мл) и смесь растворяют при помощи нейтрализации кислым карбонатом натрия. Небольшое количество нерастворившегося материала отделяют фильтрацией, а фильтрат пропускают через колонну из неионной полимерной

10 смолы Амберлит XAD-2, а затем. колонну элюируют водой . Фракцию, содержащую искомый продукт, собирают и подвергают дистилляции при пониженном давлении до получения сухого остатка.

В остаток добавляют ацетон и полученный в результате порошкообразный материал отделяют фильтрацией, в результате чего получают соль натрия

7 P — )(Z) -2- (2-аминотиаэол-4 — ил) -2— ((2-пирролндон-3-ил) оксиимино) ацетамидо ) цефалоспораниновой кислоты (780 мг) . Физико-химические свойства этого продукта аналогичны свойствам продукта, полученного в примере 1.2.

2) . Полученный продукт обрабатывают по примеру 1, при этом получают

7 P ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2— ((2-пирролидон-3-ил) оксиимино) ацетамидо 1" 3- (1-пиридинометил) 3-цефем-4-карбоксилат.

Пример 12. 1). По примеру

11.1, за тем исключением, что (Z)-2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- ((2-пирролидон-3-ил)оксиимино)уксусную кислоту (1-изомер) используют вместо (Z)-2-(2-хлорацетамидотиаэол-4-ил)-2- ((2-пирролидон-3-ил)оксиимино1уксусной кислоты, получают. соль натрия

7 — V(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2— ((2-пирролидон-3-ил)оксиимино)ацетамидо цефалоспораниновой кислоты (l-изомер).

2). Полученный продукт обрабатывают по примеру 1.3, при этом получают 7 р- % (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- ((2-пирролидон-3-ил) оксиимино)ацетамидо -3-(1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилат (l-изомер).

Производные цефалоспорина общей формулы I, а также пригодные для фармацевтического использования соли указанных соединений обладают противомикробной активностью в отношении широкого круга микроорганизмов, включая микроорганизмы, принадлежащие к роду стрептококков (например St faecalis, St. pneumonial), роду стафилококков (например S. aurens, S. epidermidis) и роду псевдомонидов (например Ps aeruginosa, Ps putida, Ps. stutzevi) и отличаются в особен1 ности наличием противомикробной активности как по отношению к грамположительным, так и по отношению к грамотрицательным бактериям. Так, например, 7 p — ((Z)-2-(2-аминотиазол.—

-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо)3-(1-пиридинометил) 31) 132458

-цефем-4-карбоксилат (1-иэомер) и

7 ь — t(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-метил-2-пирролидон-3-ил)-оксииминоацетамидо)-3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоно5 вая кислота обладают минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) (определенной методом разбавления агара при культивации в течение 20 ч при

37 С), равной соответственно 12,5 10 и 25 мкг/мл по отношению к Streptococcus faecalis, CN-478, тогда как

ИИК для Цефменоксима (химическое название 7 p --C(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)2-(метоксииминоацетамидо)-3- 15

-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота) и Цефтазидима (химическое название 7= р — ((Z)-2-(2-еминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-ил)оксииминоацетами- 20 до)-3-(1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилат) для соответствующих микроорганизмов имеет величину свыше

100 мкг/мл. Противомикробная активность 7 р — ((2)-2-(2-аминотиазол-4- 25

-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо)-3- ((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в отношении Staphylococcus

aureus 252R также более чем в 16 раз 30 превышает активность Цефменоксима и

Цефтазидима.

Соединения общей формулы I и их соли обладают заметной противомикробной активностью по отношению к бактериям, принадлежащим к роду Bacillus (например В. subtilis), роду Escherichia (например E. Coli), Klebsiella (например К. pneumoniae), Entегоbacter (например Е. aегоgenes, Е. cloacal) и Serratia (например S. marcescens) .

Кроме того, производные цефалоспо- 45 рина общей формулы I могут обладать значительной противомикробной активностью по отношению к другим бактериям, принадлежащим к родам Citrobacter, Proteus, Shigella, Hemophilis и 50

Salmonella. Производные цефалоспорина общей формулы I и их соли обладают значительным положительным защитным эффектом в отношении инфекций, вызываемых микробами. Это относится к бактериям различных типов, включая как Staphylococcus aureus, так и

Pseudomonas aeruginosa, вследствие наличия у указанных соединений высо12 кой абсорбционной способности или продолжительного терапевтического эффекта в живых тканях; соединения отличаются также высокой стабильнос" тью по отношению к воздействию различных микроорганизмов, продуцирующих -лактамазу, в особенности по отношению к воздействию g-лактамазы, продуцируемой Proteus vulgaris, и малой токсичностью. Например, ни одна из крыс не погибла при подкожном введении 7 я — 1(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-((2-пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо)-3-(1-пирролидинометил1 -3-цефем-4-карбоксилата (1-изомер) самцам крыс при дозе 1000 мг/кг в течение

14 суток.

Производные цефалоспорина общей формулы I могут использоваться для фармацевтических целей либо в виде свободного вещества, либо в виде его соли. Пригодные для фармацевтического использования соли соединений общей формулы I включают, например, нетоксичные соли металлов, таких как натрий, калий, кальций, алюминий, соли аммония, соли укаэанных соединений с нетоксичными аминами, например с триалкиламинами (триэтиламином и прокаином), соли с неорганическими кислотами, в частности с соляной или бромистоводородной кислотой, соли с органическими кислотами, например щавелевой или янтарной кислотой, и т.д. Указанные соли могут быть получены в результате обработки соединения I стехиометрическим эквимолярным количеством соответствующего щелочного агента или кислоты при комнатной температуре в водном растворителе. Производные цефалоспорина общей формулы I и их соли можно вводить перорально или парентерально (например внутривенно, внутримышечно, подкожно). Суточная доза соединения общей формулы I или его соли может меняться в широких пределах в зависимости от возраста, веса и состояния пациента, а также от степени развития заболевания, подлежащего лечению.

В общем случае суточные дозы соединений общей формулы I или их солей составляют примерно 0,002-0,2, предпочтительно 0,01-0,04 r/êã веса тела в сутки, Соединения общей формулы I и их соли могут использоваться в Ви» де фармацевтических рецептур, содержащих указанные соединения в смеси

1324586

14 где К

3 или Rt с фармацевтическим носителем, пригодным для перорального или парентерального использования °

Опыт 1. Противомикробная активность in vitro.

МИ1 (мкг/мл) определяли для исследуемых соединений с использованием стандартного способа разбавления агара. В качестве среды при указанных экспериментах использовался агар по

Мюллер-Хинтону (MHA, Ниссуй).

Полученные результаты приведены в табл.1.

Опыт II. Защитный эффект по отношению к бактерийным инфекциям у мышей.

Для каждой из доэ брали группы из 10 мышей-самцов. Мышам вводили внутрибрюшинно бактерии в количестве, доста гочном для достижения летально- 20 го исхода в случае всех необработан- ных животных в течение 24 ч. Все бактерии вводили в виде суспензии в муцине (концентрация 6%). Испытуемые соединения вводили внутримышечно спустя 1 ч после внесения инфекции.

Спустя 7 сут определяли количество выживших животных. Определили средние эффективные дозы для 50% выживших животных.(ЭД 50, мг/кг).

Полученные результаты приведены в табл.2 наряду со значением МИК (мкг/мл), которое было найдено способом, аналогичным описанному в опыте I. 35

Формула изобретения

Способ получения производного

7 р — $(Z) -2- (2-аминоч и аз ол-4-ил) -2-оксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

С-CONH ндал » о н сн;Н, S

О

СН- CH »».) g, о-с 4R водород или метил; ,(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиогруппа; карбоксигруппа, радикал формулы где У вЂ” находится в положе— нии 3 или 4 и является водородом, оксиметилом или карбамоилом; . R — СОО

3 и = 2 или 3, или его соли щелочного металла, о т л и ч а ю шийся тем, что, соединение общей формулы где К вЂ” водород или защитная группа, такая как тритил;

R и и имеют укаэанные значения, или его соль щелочного металла подвергают взаимодействию с производным пиридина общей формулы где Y имеет укаэанные значения, или с 1-метил-5-меркаптотетразолом в воде или водном органическом растворителе при температуре от 65 до

80 С с последующим удалением защито ной группы, когда R — защитная группа, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли щелочного металла.

1324586

Таблица1

MHK мкг/мл

Микроорганизм

1,56

12,5

0,78

) 100 >100

) 100 .)100

12,5

1,56

3,13

0,2 аО 05 0,1

0,1

0,2

<О, 05 0,1

0,2

0 05 0,2

0,39 6,25

0,78

100 12,5

1,56

+ 7 ф — %(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-((2-пирролицон-3-ил)оксииминоацетамидо)-3-(1-пиридинометил)) -3-цефем-4-карбоксилат (1-изомер).

Таблица2

ЭД-50, мг/кг (MHK, мкг/мл) Предлага- Цефмено- Цефтазиемое сое- ксим дим динение

Микроорганизм

0,16

0 05

0,08

Staphylococcus aureus

Terajima

Staphylococcus aureus, 252R

Streptococcus faecalis, CN-478

Bacillus subtilis, АТСС 6633

K1.ebsiella pneumonial, 5038

Entегоbacter cloacae>

TU-680

Serratia marcescens, 7006

Pseudomonas aeruginosa, 4095

Pseudomonas putida, АТСС 12633

Staphylococcus aureus

Smith

Escherichia coli, КС-14

Предлагаемое соединение+

1,71 (1,56) Цефменоксим

5,32 (1,56) Цефтазидим

7,85 (12,5) I8

1 324586

Продолжение табл. 2

ЭД-50, мг/кг (МИЕ, мкг/мл) едлага- Цефмено- Цефтазиое сое- ксим дим динение+

Микроорганизм (0,05) (0,025) (0,05) Serratia marcescens, 7006

0,14

0,88 О, 54

l (0,2) (0„2) (0,05) Cittobacter freundii, 916

0,15

0,19

0,06 (0,1) (0, 05) (О, 39) Entегоbacter aегоgenes, 816 .1, 37 23 85 26, 38 (О, 39) (1, 56) (6, 25) По опыту I.

Составитель И.Бочарова

Редактор И.Рыбченко ТекредН.Глущенко Корректор Л.Патай

Заказ 2975/58

Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r.Óæãîðoä, ул.Проектная, 4