Способ получения производных цефалоспорина или их солей
1. Способ получения производных цефалоспорина общей формулы Т. -A-CONH NIT )Nx ° COORi где R атом водорода или образующая сложный эфир защитная группа; R С -С -ациламиногруппа , возможно замещенная хлором; бензоиламиногруппа.; 2-фуроиламиногруппа; фенил; п-оксифенил; 2-фурил 1ши 2-тиенил , возможно замещенный в положении 5 арбоксиили карбометоксигруппой; триазолил , свободный или монозамещенный метилом, хлором, метилтиогруппой, карбэтоксигруппой или ацетамидогруппой , или дизамещенный группами , выбранными из цианогруппы , карбометоксигруппы и фенила, или тетразолил, свободный или монозамещенный метилом, этилом, фенилом, метилтиогруппой, карбэтоксигруппой , карбэтоксиметилом, аминогруппой или ацетамидопруппой , причем указанный триазолилили тетразолил присоединен к экзометнпеновой группе в положении. 3 i цефемового кольца через азотуглеродную связь; . , I (Л атом водорода или.::лора; 4 атом водорода или аминогруппа ,- свободная или защищенная ациальной защитной группой; А метилен или группа общей формулы -с н N ORs о со СХ) где Rj - атом водорода или С. кил, в виде син-изомера, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы П CH2R2 COORi где RI и RX имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН (l9) (1)) А
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ilATEHTY где R или их ся те лы П
Н Н (- zR2
) С0081
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTFT СССР
llO.ÄÅËÀÌ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3340952/23-04 (22) 24.09.81 (31) 175263/80 (32) 13.12.80 (33) JP (46) 07.11.85, Бюл. 1(41 (71) Тояма Кемикл Компани, Лтд (7Р) (72) Тацуо Хиракава, Хидео Таки, Мазару Таи, Ясуо Ватанабе, Исаму Саикава, Хироси Садаки, Хироказу Нарита, Хироюки Имаизуми, Есинори Кониси и Такихиро Инабо (JP) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР 1Ф 1005664, кл. С 07 D 501/36, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения производных цефалоспорина общей формулы
N А-СОМ1 Л o N нуг
S R3
) соотг где R †.атом водорода или образую( щая сложный эфир защитная группа;
R — С -Са-ациламиногруппа, можно замещенная хлором; бензоиламиногруппа; 2-фуроиламиногруппа; фенил; Vl-оксифенил; 2-фурил или 2-тиенил, возможно замещенный в положении 5 карбокси- или карбометоксигруппой; триазолил, свободный или монозамещенный метилом, хлором, метилтиогруппой, карбэтокси(Sl)4 С 07D 501/06, 501/24, 501/46//
//A 61 К 31/545 группой или ацетамидогруппой, или дизамещенный группами, выбранными из цианогруппы, карбометоксигруппы и фенила, или тетразолил, свободный или моноэамещенный метилом, этилом, фенилом, метилтногруппой, карбэтоксигруппой, карбэтоксиметилом, аминогруппой или ацетамидогруппой, причем указанный триазолил или тетраэолил присоединен к экзометиленовой группе .в положении 3 цефемового кольца через азотуглеродную связь; — атом водорода или .:лора; — атом водорода или аминогруппа,- свободная или защищенная ациальной защитной группой; — метилен или группа общей формулы
-С вЂ”.
Н
085 — атом водорода или С -С -ал4 кил, в виде син-изомера, солей, отличающийм, что соединение общей формугде R и R имеют укаэанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш
1190987 где R,R и A имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе в среде растворителя при (-50) — (40) С с последующим в случае необходимости удалением защитной группы или свободную карбоксигруппу защищают в виде сложного эфира, или целевое соединение выделяют в свободном виде или в виде соли.
2, Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что получают соеди.— нения формулы 1, где А — метилен..
Изобретение относится к способам получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно — произ- водных цефалоспорина общей формулы 1 где R — атом водорода или образуюl щая сложный эфир защитная группа;
R — С -Сб-ациламиногруппа, возможно замещенная хлором; 15 бензоиламиногруппа; 2-фуроиламиногруппа; фенил; ll-оксифенил; 2-фурил или 2 -тиенил, возможно замещенный в положении 5 карбокси- или 20 карбометоксигруппой; триазолил, свободный или монозамещенный метилом, хлором, метилтиогруппой, карбэтоксигруппой или ацетамидогруппой или дизамещенный группами, выбранными из цианогруппы карбометоксигруппы и фенила; или тетразолил, свободный или монозамещен- 30 ный метилом, этилом, фенилом, метилтиогруппой, карбэтоксигруппой, карбэтоксиме3. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что получают соединения формулы I, где А — группа формулы где R — атом водорода или С -С -ал5 кил.
4. Способ по пп. 2 и 3, о т л ич а ю шийся тем, что получают соедичения формулы 1, где R — 1,2,4триазолил или 2-(1,2,3,4-тетразолил), возможно соответственно замещенный. тилом, аминогруппой или ацетамидогруппой, причем выше-, указанный триазолил или тет-. разолил присоединен к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через азот-углеродную связь;
К3 — атом водорода или хлора;
R †атом водорода или аминогруп1 па, свободная или защищенная ацильной защитной группой;
А — метилен или группа формулы где К вЂ” атом водорода или С -С -алкил, в виде син-изомера, или их солей, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине.
Известно, что цефалоспориновые антибиотики обладают высокой противомикробной активностью как в организме животных, так и людей не только против грамположительных и грамотрицательных бактерий, но также против производящих Р-лактамазу грамотрицательных микроорганизмов (1).
Однако в связи с появлением новых штаммов микробов и бактерий, 190987 4 где R — атом водорода или С -С -ал1 + кил,. в виде син-изомера.
Для обоих типов целевых соединений наиболее предпочтительными являются те, где К2 — 1,2,4-триазолил или 2-(1,2,3,4-тетразолил), возможно соответственно замещенный.
В группе
"Х бактеРиЯми, имеют низкУю токсичность формулы 1 существуют таут ормулы . существуют таутомерные фори хоРошо абсоРбиРУютсЯ при оРальном Mbl когда R — а ногрупп или парентеральном введении. нео язательно может быть защищена
Эта цель достигается основанным аминогруппой, как показано следуюна известной в химии цефалоспоринов щим равновесным уравнением:
Р 1 ня
3 4 3
cv
А-СООН
Rs з
35 где R,R и А имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, в среде растворителя нри.(-50) — (40)ОС, с последующим в случае необходимости удалением защитной группы или свободную карбоксигруппу защищают в виде сложного эфира, или целевое соединение выделяют в свободном виде или в виде сори.
Получают целевые соединения со значением А — метилен, либо получают целевые соединения со значением
А — группа формулы
С
1)
Я
ОЯ5
55 з 1 резистентных к известным антибиотикам цефалоспоринового ряда, является актуальным выявление новых производных цефалоспорина, активных по отношению к штаммам микроорганизмов, устойчивых по отношению к известным цефалоспоринам.
Целью изобретения является получение новых цефалоспоринов, которые обладают широким антибактериальным спектром, являются стабильными против бета-лактамазы, продуцируемой реакции получения -ациламиноцефалоспоринов ацилированием 7-аминоцефалоспоринов j1) предлагаемым способом получения .производных цефалоспорина общей формулы I или их солей, который заключается в том, .что соединение общей формулы П где R и R соответствуют указанным значениям
R — иминогруппа, которая необязательно может быть защищена.
В качестве солей соединения, представленного формулами 1 и П, могут быть использованы соли при основной или кислотной группе, включающие соли минеральных кислот, таких как соляная, азотная или серная кислоты; соли органических карбоновых кислот, таких как щавелевая, янтарная, .муравьиная, трихлоруксусная или трифторуксусная кислоты; и соли сульфокислот, таких как метансульфокислота, этансульфокислота, бензосульфокислота, толуол-2-сульфокислота, толуол-4-сульфокислота, мезитиленсульфокислота,2,4,6-триметилбензолсульфокислота, нафталин-1-сульфокислота, нафталин-2-сульфокислота, фенилметансульфокислота, бензол-1 3дисульфокислота, толуол-3 5-дисульфокислота, нафталин-1,5-дисульфокислота, нафталин-2,б-дисульфокислота, нафталин-2,7-дисульфокислота, рензол-1,3,5-трисульфокислота, бензол-1,2,4-трисульфокислота или нафталин-1,3,5-трисульфокислота— в качестве солей при основной группе; и соли щелочных металлов, например натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например кальция или магния; соли аммония; соли азотсодержащих органических оснований, . таких как прокаин, дибензиламин, N-бензил-бета-фенетиламин, 1-эфена1190987 мин, N,N-дибензилэтилендиамин, триэтиламин, триметиламин, трибутиламин, .пиридин, диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин или дициклогексиламин. .В качестве реакционноспособных производных соединений формулы Ш могут служить галоидангидриды кислот, ангидриды кислот, смешанные ангидриды кислот, активные амиды кислот, активные сложные эфиры и активные производные, получаемые по реакции реагента Вилсмейера, и .соединения формулы Ш. В качестве смешанного ангидрида кислоты могут применяться . смешанные ангидриды кислот с моноалкилкарбонатами, такими как моноэтилкарбонат или моноизобутилкарбонат, . смешанные ангидриды кислот с низшими алкановыми кислотами, необязательно замещенными галогеном, такими как триметилуксусная или трихлоруксусная кислоты. В качестве активного амида кислоты может применяться N-ацилсахарин, N-ацилмидазол, N-ацилбензоиламид, N,N -дициклогексил- N-ацилмочевина или N-ацилсульфонамид. В качестве активного сложного эфира могут применяться цианометиловый сложный эфир, замещенные фениловые сложные эфиры, замещенные бензиловые сложные эфиры или замещенные тиениловые сложные эфиры.
В качестве .активного производного с реактивом Вилсмейера могут применяться активные производные с реак. тивом Вилсмейера, получаемые по реакции ациламида-, такого как диметилформамид, или N,N-диметилацетамид, с галогидирующим агентом, таким как ,фосген,, тионилхлорид, треххлористый фосфор, трехбромистый фосфор, оксихлорид фосфора, оксибромид фосфора, пентахлорид фосфора,, трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты или оксалилхлорид..
Когда соединение формулы Ш применяют в виде свободной кислоты или соли, используют соответствующий конденсирующий агент, в качестве которого применяют N N -дизамещенные
У карбодиимиды, такие как М,И -дициклогексилкарбодиимид; азолидиновое соединение, такое как Я,N --тионилдиимид/ азол; дегидратирующие веЩества, например N- этоксикарбонил-2-этокси-1,2-диоксихинолин, оксихлорид фосфо10 лоидированные углеводороды, такие
45 вия предлагаемых соединений дают следующие результаты.
40 ра или алкоксиацетилен, 2-галогенопиридиновые соли, такие как 2-хлорпиридинийметилйодид или 2-фторпиридинийметилйодид.
Реакцию ацилирования обычно прово. дят в растворителе в присутствии или при отсутствии основания. В качестве такого растворителя применяют га- . как хлороформ или метиленхлорид; простые эфиры; такие как тетрагидрофуран или иоксан; диметилформамид, диметилацетамид, ацетон, воду или их смеси. Используемыми основаниями могут быть неорганические основания, такие как гидроокиси, бикарбонаты, карбонаты или ацетаты щелочных металлов; третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, лутидин или коллидин, и вторичные амины, такие как дициклогексиламин или диэтиламин, и т.п.
В реакции ацилирования соединение формулы Ш или его реакционноспособное производное берут в количестве примерно от 1 моль до нескольких молей на моль соединения формулы П или его соли. Время реакции составляет от
10 мин до 48 ч.
В том случае, когда соединение, полученное ацилированием, является соединением формулы 1, где R -защищающая, образующая сложный эфир группа, оно может быть превращено в соответствующее соединение или его соль, где R 1 — атом водорода. Когда получают соединение формулы 1, где R<— атом водорода, оно может быть превращено в соответствующее соединение или его соль, где К 1 — карбоксилзащищающая группа. Когда получают соль соединения формулы 1, оно может быть. превращено в соответствующее свободное соединение. Когда в реакции ацилирования имеется активная группа среди групп R <р,R z и R4 она может быть защищейа в момент реакции или удалена после реакции.
Испытания фармакологического дейст
Антибактериальная активность..
В соответствии со стандартным способом культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне вытяжки сердца при 37 С в течение 20 ч, 1190987 высевают в агар вытяжки сердца и культивируют при 37 С в течение 20 ч, поо сле чего рост бактерий проверяют визуально. Минимальная ингибирующая концетрация (NHK, мкг/мл)-концентрация, при которой подавляется рост бактерий. Количество инокулированных бактерий составляет 10 клеток/пластину (10 клеток/мл).
Испытывают следующие соединения. l0
А..Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3- 1(З-ацетамидо-1,2, 4-триазолил)метил)- з-цефем-4-карбоновой кислоты. 15
Б. Трифторуксусиокислал соль 7- )2- (2-аминотиазол-4-ил)-2- (син)-метоксииминоацетамидо1-3- ((фуран-2-ил-карб-. оксимидо)метил)-Ь -цефем-4-карбоновой т кислотыа 20
В. Трифторуксуснокислая соль 7- (2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо1-3-ацетамидометил- цефем-4-карбоновой кислоты.
Г. Трифторуксуснокислая соль 7- (2- 25 (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо1-3-(4-оксибензил)-Л цефем-4-карбоновой кислоты.
Л Трифторуксуснокислая соль 7- (2(2 аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил1-6 -цефем-4-карбо= новой кислоты.
Е. Трифторуксуснокислая соль 7-(2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси.
35 иминоацетамидо)-3-(2-(1,2,3,4-тетраэолил)метил1-g -цефем-4-карбоновой кислоты.
Ж, Трифторуксуснокислая соль
7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(син)—
40 метоксииминоацетамидо) -3- -(1,2,3,4тетразолил)метил1-4 -цефем-4-карбоновой кислоты.
3. Трифторуксуснокислая соль
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-ме45 токсииминоацетамидо1-3-(2-(5-амино1,2 3,4-тетразолил)метил)-Ь -цефем4-карбоновой кислоты.
И. Трифторуксуснокислая соль
7-(2-(2-аминотиазол- 4-ил) -2-(син). 50 метоксииминоацетамидо1-3-(2-(5-ацетамидо-1,2,3,4-тетразолил)метил)-g цефем-4-карбоновой кислоты. .К. Трифторуксуснокислая соль
7-j2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)- 55 метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил1,2,3,4-тетразолил)метил)-lP-цефем-4карбоновой кислоты.
Л. Трифторуксуснокислая соль
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)— метоксииминоацетамидо".-3- (2-(5-этил.1,2,3,4-тетразолил)метил)-Д -цефем4-карбоновой,кислоты. .М. Трифторуксуснокислая соль
7-(2-(2-аминотирззол-4-ил)-2-(син)— метоксииминоацетамидо -3- (3-хлор1,2,3,4-триазолил)метил1-Ь -цефем-4карбоновой кислоты.
Н. Трифторуксуснокислая соль
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)—
З-Р-(5-ацетамидо-1,2,3,4-тетразолил) метил)-g -цефем-4-карбоновой кислоты.
О. Трифторуксуснокислая соль
7- (2-(2-аминотиазол-4-ил)- ацетамидо1—
3- (2-(1,2,3,4-тетразоил)-метил) -йзцефем-4-карбоновой кислоты.
Положение связи 1,2,4-триазолил приведенных соединений не определяется, поскольку 1,2,4-триазолил присоединен к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через связь углерод — азот. Не указывается также, какие из атомов азота 1,2,4триазолильной группы присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового ядра, Положение заместителя в 1,2,4-триазолильной группе определяется указанием положения заместителя в исходном соединении.
Например, соединения, в которых 3-метил-1,2,4-триазол-З-метил-тио-1,2,4триазол, З-ацетамидо-1,2,4-триазол, 3-хлор-1,2,4-триазол, 3-атоксикарбонил-1,2,4-триазол и т.п . группа присоединена к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового ядра, именуются -3- ((З-метил-1,2,4-триазолил) метился-; -3-((З-метилтио-1,2,4-триазолил)метил -; -3- ((З-хлор-1,2,4триазолил)метил)- или -3- (3-этоксикарбонил-1,2,3-триазолил)-weTHaj— соответственно.
Результаты исследования антибактериальной активности соединений приведены в табл. 1. !
Эксперимент с пероральным введе- нием.
Каждое испытуемое соединение вводят перорально мышам (ICR, мужские особи, 4-недельные) при дозировке
2 мг на особьф и определяют выделение соединения с мочой. Результаты представлены в табл. 2. После всасыт вания в живом организме все испытуемые соединения легко отщепляют эфир1190987 ную группу, давая соответствующие. свободные карбоновые кислоты.
Для введения испытуемое соединение суспензируют в 0,5 -ном CMC-растворе и затем вводят перорально. 5
Количественный анализ проводят методом бумажного диска с испытуемыми бактериями.
Испытание на острую токсичность.
Для определения острой токсичнос- 10 ти трех испытуемых соеДинений мышам вводят внутривенно инъекции. В качестве подопытных животных применяют мышей вида ICR мужские особи, возраст 4 недели. Результаты сведены 15 в табл..3.
Соединения формулы 1 и их соли могут вводиться человеку и животным в виде свободной кислоты, нетоксичной, соли или в виде физиологически приемлемого сложного эфира. Эти соединения используются для лечения и предотвращения бактериальных инфекционных заболеваний. Предпочтительно, чтобы соединения вводились парентерально в виде свободной кислоты или нетоксичной соли или перорально в виде физиологически приемлемого сложного. эфира.
Ъ
Они могут быть приготовлены в препа30 ративных формах, которые применяют, как и все цефалоспориновые лекарства, таких как таблетки, капсулы, порошок, гранулы, сироп, инъекции (в том числе и капли), свечи и т.п. При приготовлении указанных лекарственных форм мо- 35 гут при необходимости использоваться разбавители и/или добавки, наполнители, такие как крахмал, молочный и тростниковый сахар, фосфат и карбонат кальция и т.п. связующие вещества, такие как аравийская камедь, крахмал, кристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза и т.п., смазки, такие как тальк, стеарат магния и т.п. и измельчители, 45 такие как карбоксиметилкальций, тальк и т.п.
При введении предлагаемых цефалоспориновых форм человеку дозировка 50 и число разовых доз определяется, исходя из состояния больного и других факторов. Обычно лекарственные формы применяют либо перорально, либо парентерально в дозах примерно 50- 55
5000 мг предлагаемого цефалоспоринового соединения 1-4 раза в день в расчете на взрослого человека.
Примеры 1-11 описывают получение исходных продуктов, примеры 12-32 целевых продуктов, а примеры 33-39 различных лекарственных форм.
Пример 1. (1). В15млбез.водного ацетонитрила суспензируют
2,75 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты.7-АСА), и к полученной суспензии добавляют 5,68 г комплекса трифторида бора и серного эфира, получая раствор. Затем в растворе проводят реакцию при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, и полученный остаток растворяют в 20 мл водного ацетона, содержащего 50 об. воды. рН раствора доводят до 3,5 добавлением 28 вес. водного раствора аммиака при охлаждении льдом. Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием, последовательно промывают 5 мл водного ацетона (1:1, об.), 5 мл ацетона и затем сушат, получая 2,14 г (выход 79 ) 7-амино-3-ацетамидометилЬ3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющей т.пл, 155 С (с разл.).
ИК-спектр (КВг), см : 4 . О 1795, 1640, 1610, 1520.
ЯИР-спектр (CF>COOD), млн.долей:
2,37 (ЗН,с,-СН ), 3,82 (2Н, с, С -Н), S
4,60 (2Н, с, " 1,5,41 (2Н, широсн,кии с С Н, С -H). .(2). В 30 мл метанола суспензируют
2,71 г ?-амино-3-ацетамидометил-l9 цефем-4-карбоновой кислоты, полученной в части (i), и к этой суспензии добавляют 1,90 r моногидрата пара-толуолсульфокислотЪ|, получая раствор.
Затем к раствору медленно добавляют
4 r дифенилдиазометана при комнатной температуре, и полученную смесь подвергают реакции при этой температуре в .течение 30 мин. После завершения реакции растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении, и остаток, полученный таким образом, растворяют в смешанном растворителе из 20 мл воды и 20 мл этилацетата, рН раствора регулируют до 7.,0 добавлением бикарбоната натрия. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и сушат, получая 2,84 г (выход 65Х) дифеннлового эфира 7-амико-3-ацетамидо12
ll 11909 метил- -цефем-4-карбоновой кислоты, имеющей т.пл. 190-194 С (с разл.).
-1
ИК-спектр (КВг), см )с=о 1758
1720, 1647.
ЯМР-спектр (СПСХy), млн.долей:
1,87 (ЗН, с, -СН 3), 3,59 (Д», с, -C -.H), 3, 65, 4, 27 (2Н, АВквадрупS лет J=14 Гц, ), 4, 71
СН ;
Е J=5 Гц, СБ-Н), 4,89 (1Н, 3=5 Гц, С -Н), 6,12 (1Н, широкий с—
NHC0-), 6,90 (1Н, с, -СН ), 7,36
Пример 2. Реакцию и обработку проводят тем же способом, что и в примере 1-(1), за исключением того, 20 что в качестве растворителя используют трифторуксусную кислоту. В результате получают продукты, перечисленные в табл. 4.
Пример 3. Реакцию и обработ- 25 ку проводят тем же способом, что и в примере 1-(1), получая соединения, приведенные в табл. 5.
Пример 4. (1). В 13 мл сульфолана суспензируют 2,72 r 7-АСА, 5р и к полученной суспензии добавляют
14,2 г комплекса трифторида бора и серного эфира и 1,О г .5-метил-1,2,3,4тетразола, после чего реакционную смесь подвергают реакции при комнатной температуре в. течение 17 ч.
После завершения реакции реакционную смесь вводят в 15 мл ледяной воды. рН смеси регулируют до 3,5 добавлением.28 вес.Ж водного аммиака при охлаждении льдом. Выпавшие в осадок кристаллы собирают на фильтре,: последовательно промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона и затем сушат, получая
1 76 r смеси 7-амино-3-(2-(5-метилЭ 45
1, 2, 3, 4-тетр аз слил) метил)-$3 -цефем-4карбоновой кислоты и 7-амино-3- (1(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил) -цефем-,4-карбоновой.кислоты в виде кристаллов.
50 (2). В 18 мл метанола суспензируюч
1,76 r кристаллов, полученных в части (1), и к суспензии добавляют 1,13 г моногидрата пара-толуолсульфокислоты, получая раствор, после чего туда 55 же медленно добавляют 4,6 г дифенилдиазометана. Проводят реакцию при комнатной температуре в течение
15 мин. После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смешанном растворителе, состоящем из 30 мл этилацетата и 30 мл воды, и рН полученного раствора доводят до 8 добавлением бикарбоната натрия. Затем органичес- кий слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонке (сили- . кагель С-200 Вако; проявляющий растворитель бензол:этилацетат — 4:1 по объему), получая 0,79 r дифенилметилового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил1,2,3,4-тетразол)-метил1-.4 - цефем-4карбоновой кислоты (т.пл. 157-160 С, с разл.) и 0,14 г дифенилметилового эфира 7-амино-3-(1-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил)-У.-цефем-4-карбоновой кислоты (т.пл. 92 С, с раэл.).
Получают следующие ИК- и ЯМР-спектры дифенилметилового эфира 7-амино-3 P-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил1-У -цефем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр.(KBr), см : c=o 1770, 1720.
ЯМР-спектр (CDCf ), млн.долей:
1,75 (2Н, широкий с, — NH ), 2,48 (ЗН, с, -СН5),.3,20 (2Н, с, С -Н), 4,70 (1H, g, J=5 I ö, С6-Н), 4,87 (1H, g, 5=5 Гц, С1,-Н), 5,30, 5,72 ф (2Н, ABk, Х=16 Гц, ), 6,92
Снг(1Н, с, -C ), 7,30 (10H, с, О х2), Фенилметиловый эфир 7-амино-31-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)ме.тил)-g -цефем-4-карбоновой кислоты.
HK-спектр (КВг), см C=o 1770, 1725.
ЯМР-спектр (СОСУ ), млн.долей:
1,80 (2Н, с, -NH ), 2,15 (ЗН, с, -СН ), 3 30 {2Н, с, С -Н), 4,70 (1Нэ gi .7=5 Гцэ С -Н), 4,85 (1Н, g, J=5 Гц, С -Н), 5,00, 5,38 (2Н, АВк, S
J=16 Гц, 1, 690 (1Нс, сн,СН=), 7,10 (10Н, с, -© х 2).!
1190987
40
55 лице. (3). В смешанном растворителе, состоящем из 0 5 мл анизола и 5 мл трифторуксусной кислоты, растворяют
0,462 r дифенилметилового эфира
7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) -! -цефем-4-карбоновой кислоты. Полученный раствор подвергают реакции при комнатной температуре в течение 1 ч, После завершения реакции растворитель отгоня-1О ют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют 10 мл воды и 10 мл этилацетата. рН смеси доводят до 8 добавлением 28 вес.7 водного аммиака при охлаждении льдом.!5
Затем водный слой отделяют и рН доводят до 3 5 добавлением двунор-... мальной соляной кислоты при охлаждении льдом. Выпавшие в .осадок кристаллы отфильтровывают, последовательно 20 промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона и затем сушат. Получают 0,26 r
7-амико-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) -Ьз-цефем-4-карбоновой кислоты, с т.пл. 178 С (с разл.). 25
ИК- спектр (КВг), ем= : c=o 1790, 1610, 1530.
ЯМР-спектр (CFgCOOD), млн.долей:
2,70 (ЗН, с, -СН5), 3,73 (2Н, с, С -Н), 5,40 (2Н, с, С6-Н), С -Н), З0
5,80, 6,12 (2Н, АВк, J=16 Гц, Повторяя . описанную. методику, из 0,462 г дифенилметилового эфира
7-амино-3 fi-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-Р> -цефем-4-карбоновой кислоты получают 0,25 г 7-амино-3j1-(5-метил-1,2,3,4-.тетразолил)метил)-Ьэ-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 195 С (с разл.).
ИК-спектр (КВг), см : 1795, 1615, 1530.
:.ЯМР-спектр (CF COOD), млн. долей:
2,95 (ЗН, с, -СН ), 3,90 (2Н, широкий с, С -Н), 5,45 (2Н, с, С -.Н, .
С -Н), 5,57, 5,92 (?Н, АВк: 7=16 Гц, сн Пример 5. В 19 мл трифторуксусной кислоты растворяют 2,72 r
7-АСА, и к полученному раствору добавляют 7, 1 r комплекса трифторида бора и серного эфира и 0,75 r 1,2,4триазола. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 7 ч.
После завершения реакции растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют 15 мл воды. рН полученной смеси доводят до 3,5 добавлением 28 вес.Е водного аммиака при охлаждении льдом. Выделившиеся кристаллы собирают фильтрованием, последовательно промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона и затем сушат, получая 2,5 г 7-амино-3- $1-(1,2,4-триазолил)метил!-Ь -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 149 С (с разл.).
ИК-спектр .(KBr) см : - О 1790, 1610, 1530
ЯИР-спектр (CF5COOD), млн.долей:
4,00 (2Н, широкий с, С -H) 5,47
S (4Н, широкий с, С -Н, С -Н, ), сн, .
8,70 (1Н, с, -Н), 9,80 (lÍ, с, -Н).
Пример 6, Используя тетразолы, осуществляют реакцию и обработку в соответствии с примером 4-(1) или с примером 5, в результате чего получают продукты, указанные в табл.6.
Далее продукты, перечисленные в табл.6, этерифицируют и затей деэтерифицируют способом; описанным в примере 4-(2) и (3). Получают сложные эфиры и карбоновые кислоты, перечисленные в табл. 6.
Пример 7; Используя указан- ные триаэолы,. реакцию и обработку проводят в соответствии с приме-ром 4-(1) или примером 5, получая соединения, указанные в табл. 8.
Карбоновые кислоты этерифицируют способом, аналогичным описанному в примере 4-(2), получая соединения, приведенные в табл. 9 (2,72 г 7-АСА используют в качестве исходного,материала).
Пример 8. Реакцию проводят в соответствии с методикой примера 4 при условиях, укаэанных в табл. 10, в результате чего получают соединения, перечисленные в той же таблице.
Пример 9. При условиях, перечисленных в табл. 11, проводят реакцию аналогично примеру 5, получая соединения, указанные в той же таб15 . 11909
Пример 10, Повторяют реакцию и обработку по примеру 5, за исключением того, что вместо 7-АСА используют в качестве исходных веществ соединения, перечисленные в табл.12.
В результате получают продукты, указанные в той же таблице.
Пример 11. В 20 мл N,N-ди1метилформамида суспензируют 2,96 г
7-амико-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) -Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. Затем суспензию превращают в раствор путем добавления 1,1 г триэтиламина при охлаждении льдом.
К раствору добавляют 2,7 г пивалоил- 15 оксииодида, и полученную смесь подвергают реакции при 0-5 С в течение о
1 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель, состоящий из 250 мл 20 воды и 200 мл этилацетата, и рН до- водят дб 7,0 бикарбонатом натрия.
После удаления нерастворимого вещества органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния 25 при пониженном давлении. После промывки остатка серным эфиром его растворяют в 30 мл этилацетата, и раствор .1 r сухого хлористого водорода в 30 мл серного эфира добавляют к полученному раствору при охлаждении льдом и перемешивании. Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром, рекристаллизуют из хлороформа, полу- 35 чая 2,72 r (выход 60,9 ) хлоргидрата пивалоилоксиметилового эфира 7-амино3- (2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)- -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 149-151 С (с разл.).
ИК-спектр (КВг), см, 4,,; ;1773, 1741, 1730.
ЯМР-спектр (d -DMCO), млн.долей: ,1,18 (9Н, с, -С(СН ), 2,44 (ЗН, с, -СН ), 3,60 (2Н, с, С -Н), 5,23 (2Н, с, С -Н, С -Н), 5,62 (2Н, с, $
° ° г у ) 5,78-5,92(2Н, ш;СООСН О-).
Подвергают описанным реакциям у>
7-амико-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -5 -цефем-4-карбоновую кислоту или 7-амино-3- ((З-хлор-1,2, 4-триазолил)метил -Ь -цефем-4-карбоновую кислоту, за исключением то- у го, что N,N-диметилформамид и триэтиламид заменяют ацетоном и 1,8-диазабицикло (5.4.0)-индецен-7 (0БИ) 87 16 соответственно. Получают соединения, приведенные в табл, 13 — 15 с выходом 65 — 90 ..
Пример 12. (1) В 40 мл безводного хлористого метилена растворяют 2,72 r 2-(2-трет-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)-уксусной кислоты и к раствору добавляют 1,06 r.
N-метилморфолина после чего реакЭ о ционную смесь охлаждают до -35 С.
Затем добавляют 1,12 г этилхпоркарбоната, и реакцию осуществляют при (-35) — (-25) С в течение полутора часов. К реакционной смеси добавляют 4,62 г дифенилметиловопо эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил)-Ь -цефем-4-карбо новой кислоть1 и реакцию осуществляют о при (-30) — (-20) С в течение 1 ч и затем при (-16) — (1О) С в течение о
1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смеси 40 мл этилацетата и 30 мл воды. Органический слой отделяют, вновь смешивают с 30 мл воды и регулируют рН до 1,5 добавлением двунормальной соляной кислоты при охлаждении льдом.
Органический слой отделяют, смешивают с 30 мл воды и регулируют до рН
7,0 добавлением бикарбоната натрия при охлаждении льдом. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении.
К остатку добавляют серный эфир, и полученные кристаллы собирают фильтрованием..Их тщательно промывают серным эфиром и сушат, получая 6,52 г (выход 91,1 ) дифенилметилового сложного эфира 7-(2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)ацетамида)3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-Ь -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 103-105 С при разл.
ИК-спектр (KBr). см : 1780, 1720, 1675 °
ЯМР-спектр (CDCI>), млн.долей:
0,90 (ЗН, t, Д=7 Гц, СН СН - -), СН
1 48 (6Н, с, -СОО), 1 92 (211, к, 1Н
J=7 Гц, СН, СН -С-), 2, 44 (ЗН, с, -СН ), 3,08 (2Н, широкий с, С -Н), 4
1190987
IS ъ- сн,—
3,62 (2Н, с. 4,85 1(1Н, 8 d: J=5 Гц, С -Н), 5,50-5,90
S (ЗН, m,, C)-Н), 6,53 (1Н, с, СН2
), 8,88 (1Н, с, СН-), S H
7,25 (,он, Oo X 2) 10
В 30 мл безводного бензола суспензируют 2,72 r 2-(2-трет. 1$ амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил) уксусной кислоты, и к суспензии при охлаждении льдом добавляют
2,54 г оксазолилхлорида, после чего в полученной смеси проводят реак-. 20 цию при указанной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток растворяют в 5 мл безводного хлористого метилена. Полученную смесь по каплям вводят в раствор
4,62 r дифенилметилового сложного эфира 7-амико-З-(2-(5-метил-1,2, 3,4,-тетразолил)метил)- д-цефем- 30
4-карбоновой кислоты и 1,21 r ди.метиламилина в 40 мл безводного метиленхлорида при (-50) — (-45) С.
После завершения добавления по,каплям в полученной смеси проводят Реак-3$ цию при -40 С в течение 30 мин о .0
Н при (-20) — (-10) С в течение 30 мин и. затем при 0 С в течение ЗО мин.
После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и щ полученный остаток растворяют в 40 мл этилацетата и 30 мл воды, после, чего органический слой отделяют. К органическому слою вновь добавляют 30 мл воды, и РН полученной смеси доводят 4$. до 1 5.добавлением при охлаждении льдом двунормальной соляной кислоты.
Затем органический слой, отделяют, и к нему добавляют 30 мл воды, после чего,рН полученнбй смеси доводят $0 до 7,0 добавлением бикарбоната натрия при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при понижен- $$ ном давлении. К полученному остатку добавляют серный эфир, и кристаллы, выпавшие.в осадок, собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и затем сушат, получая 6,69 rI (выход 93857) дифенилметилового эфира 7-f2-(2-трет;-амилоксикарбоксами- дотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил1-h цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.
103-105 C при разл.
Физические свойства полученного соединения (ИК- и ЯИР-спектры) идентичны свойствам предыдущего соединения. (2). В смешанном растворителе из 32 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола растворяют .6,52 г дифенилметилового эфира 7-(2-(2л трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4ил)ацетамидо1-3-(2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил1-У-цефем-4-карбоновой кислоты, полученного в соответствии с примером 12 (1). Реакция в растворе идет при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Добавляют к остатку серный эфир, и полученные кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и сушат, получая 4,61 г (выход 92,1X) трифторуксуснокислой соли
7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)
-3- P-(5-метил-1,2,З,4-тетразолил) .метил)-0 -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 184-187 С (при разл.).
ИК-спектР (КВг), см: 4, .1765, 1655, 1630.
ЯМР-спектр (d =ЭМСО), млн.долей: м= -сн,2,43 (ÇH,с, . 3,45 (4Н, широN кий с, С -Н, СН2)5,08 (18, g, N р
J=4 Гц, Се Н), 5,50-5,90 (ЗН» м, 8
С -Н), 8,37 (1Н, с, ) ); сн,- "
8,96 (1H, g, J=8 Гц, -CONH-).
Аналогичным способом получают трифторуксуснокислую соль 7-(2-(2аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-ацетамидометил-L)(3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. 153-154 С (с разл. ) . о (3). В 50 мл воды суспензируют
5,5 r трифторуксуснокислой соли
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо1.
3-(2-(5 метил-1,2,3,4-тетразолил) Аналогичным способом получают . 3p
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)Э-ацетамидометил-g .-цефем-4-карбокпилат натрия. Т.пл. продукта 155158 С (с разл.).
ИК-спектр, (КВг), см . 1,о 1755, 35
1680, 1590.
ЯИР-спектр (Э O), млн.долей:
1,98 (ЭН, с, -СОСН5), 3,16, 3,56 (2Н, АВк, J=16 Гц, Сг Н)э 3 52,(2Н, с, . ! )3,84, 4,15 (2EI, АВк:
J=14 Гц, )5,02 (1Н, g, 3=5 Гц, . СН2-
С -Н), 5,57 (1Н, g> J=5 Гц, С -Н), 5
6 40 (1Н, с, .).
5 Н
Пример 13 ° (1). В 30 мл безводного хлористого метилена растворяют 2,72 г 2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)уксусной кислоты и добавляют 1,06 r
N-метилморфолина, после чего реако ционную смесь охлаждают до -35 С.
Затем добавляют 1,12 г этилхлоркарбо55
19 119098 метил)-Д -цефем-4-карбоновой кислоты, и к суспенэии при охлаждении льдом медленно добавляют 20 мл однонормальной водной гидроокиси натрия. Реак-. . ционную смесь очищают на хроматографической колонке с амберлитом
ХАД-2 (растворитель — вода), и элюат выпаривают досуха, получая 4,1 r (выход 88,4 ) 7-(2-(2-аминотиаэол-4ил)ацетамидо -3- 2"(5-метил-1,2,3,4- 10 тетраэолил)-метил)-А -цефем-4-карбоксилата натрия с т.пл. 182-187 С (с разл.)..
HK-спектр (KBr), cM 4 . 1760, 1660, 1610.. 15
ЯМР-спектр (й =РМСО), млн. долей:
2,41 (ЭН, с, -СН ), 3,40 (2Н, широ кий с, С -Н), 3,62 (2Н, с, ) °
М СН,-1
5 ZO
4, 93 (1Н, g, л=5 Гц, Сб-Н), S
5,25-6,02 (ЭН, и, Сг-Н, . ) сн,25
6,09 (1Н, с, 4 ),8,80 (1Н, 5 Н
J=8 Гц, -CONH-).
7 20 ната, и реакцию проводят при (-35) (-25) С в течение 1,5 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до (-40) С. С другой стороны, в 30 мл безводного метилена суспензируют
2,96 г б-амико-Э-(2-(5-метил-1,2,3,4тетраэолил)-метил)-А -цефем-4-карбоновой кислоты, и к суспензии при охлаждении льдом добавляют 6, 1 г N,Îбис(триметилсилил)ацетамида. После добавления проводят реакцию в полу-. о ченной смеси при 5-10 С в течение
40 мин до получения гомогенного раствора. Раствор по каплям добавляют к приготовленной реакционной смеси, поддерживая при этом температуру в пределах (-40) — (-30) С. После о окончания закапывания в реакционнойсмеси проводят реакцию при (-30) (-20) С в течение 1 ч и затем при (-10) — (10) С в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 40 мл этилацетата и 40 мл воды для растворения остатка. рН регулируют до 7,5 бикарбонатом натрия при охлаждении льдом.
Водный слой отделяют, смешивают с 4Ь мл этилацетата и регулируют до рН 2,0 добавлением двунормальной соляной кислоты с охлаждением льдом.
Затем органический слой отделяют, промывают 30 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 5,07 г (выход 92,2 ) 7-(2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиаэол-4-ил)ацетамидо)3- Р2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-Ь -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 138-142 С (с раэл.).
ИК-спектр (КВг), см : -, 1775 "
1720, 1675.
ЯМР-спектр (dg DMCO), млн.долей: (3H, t, J=7 Гц, СН Сн -С-), сН
1,40 (6Н, с, — С вЂ” ), 1,79 (2Н, 1с, 1
СН,е
J=7 Гц, СН3СН С ), 2,45 (ЭН, с, N — СН
)З,46 (2Н, широкий с, С -Н), N -и-СН 3,54 (2Н, с, ) 5,08 (1Н, $
7=7 Гц, С -Н), 5,61 (2Н, с, 11909
5,77 (1Н, g, J=5 Гц, С -Н), 6,76 (1Н, с, ), 8,75 (1Н, g, J=8 Гц, Я К
-CO0NH-). 5 (2). В смеси растворителей из
25 мл трифторуксусной кислоты и 8 мл анизола растворяют 5,07 r 7-(2-(2трет."амилоксикарбоксамидотиазол-410 ил)-ацетамидо) -3- (2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил)-$ -öåôåì-4-карбоновой кислоты, полученной в части (1).
Реакция в полученном растворе идет при комнатной температуре в течение
ЗО мин. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют серный эфир, после чего полученные кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и сушат, получая 4, 72 г (выход 93, 17) трифторуксуснокислой соли 7-12-(2аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-(2-(5метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)—
Д :-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 184-187 С (с разл.).
Физические свойства (ИК- и ЯИР- спектры) этого соединения идентичны . физическим свойствам продукта, полу- .30 .ченного в примере 12(2).
Пример 14. Используя в качестве исходных соединения, перечисленные в табл. 16 и проводя реакцию в соответствии с примерами 12 или 13 35 получают указанные в той же таблице соединения.
Пример 15. В 27 мл N N-диметилформамида растворяют 5,5 r
7-(2-(2-трет..-амилоксикарбоксамидо- :40 тиазол-4-ил)ацетамидо) -3-(2-(5-метил1,2,,3,4-тетразолил)метил)-д -цефем4-карбоновой кислоты, полученной в примере 13-(1). Затем при охлаждении льдом к раствору добавляют g$ . 1 r триэтиламина и 2,9 r пивалоилоксиметилйодида, и полученную смесь подвергают реакции в течение получаса. После завершения реакции реакционную смесь вводят в смесь раст- S0 ворителей, 250 мл воды и 250 мл этилацетата, и рН смеси доводят до 7,0 бикарбонатом натрия. Органи.ческий слой отделяют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом 55 магния. Растворитель затем отгоняют при пониженном давлении, полу-, чая 6,02 г пивалоилоксиметилового
87 22 эфира 7-(2-.(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)ацетамидо1.-3-j2(5-метил-1.,2,3,4-тетрasолил)метил)—
Д -цефем-4-карбоновой кислоты в виде сырого твердого продукта. Беэ очистки его растворяют в 30 мл трифторуксусной кислоты и проводят реакцию при комнатной температуре в течение получаса. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 80 мл воды и 80 мл этилацетата, и рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, и добавляют раствор 0,8 г сухого хлористого водорода в 20 мл серного эфира при перемешивании и охлаждении льдом, в результате чего в осадок выпадает белый порошок. Его отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и рекристаллизуют из этилацетата, получая 3,82 г хлоргидрата пивалоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)ацетамидо1 -3-(2-(5-метил1,2,3,4-тетразолил)метил)-Д вЂ,цефем-4карбоновой кислоты с т.пл. пл. 146148 С (с разл.).
ИК-спектр (КВг), см : с=о 1.782, 1, 1?50, 1670.
ЯИР-спектр (й DMCO), млн. долей:
1,15 (9Н, с, -С(СН )з, 2,46 (ÇH, с
y)-CH)), 3,51. (ZH, с, С -Н), 3,62
N -П-СН2- . (2Н, с, )5,15 (1Н, g, J=5 Гц 5, С -и), 5,26-5,79 (ЗН, м, СН ói
Cz H) 5,87 (2Н, с, -OCHZO-), М (1Н, с, ),9 23 (1Н, gy J=8 Гц, S И
-СОЯН-).
Пример 16. Подвергая исходные соединения, перечисленные в табл. 17 и 18, той же реакции, что и в примере 15, получают соединения, указанные в тех же таблицах.
Пример. 17. Проводя реакцию ацилирования тем же способом, что и в примере 13-(1), получают 7-(2" (2-хлорацетамидотиаэол-4-ил)ацетами" до -3- ((З-хлор-1,2,4-триазолил)метил) 1190
23 цефем-4-кар бо новую кислоту с т.пл. 120-122 С (с разл.) ..
ИК-спектр (KBr), см: 9 z > 1775, 1710, 1680, 1650.
5BG -спектр (de-РИСО), млн. долей: 5
3,43 (2Н, с, С -Н), 3,60 (2Н, с, СН2
) 4,32 (2Н; с, CtCH -), 5,09
S (1Н, g, J=5 Гц; С6 H) 5 05 (2Н
В
АВ1с, 3=15 Гц, . ), 5,68 (1Н, сн,-
gg, 3= 5 Гц, J =8 Гц, С -Н), N
6,97 (1Н, с, ), 8,03 (1Н, с, N Н
) Н ), 8,95 (1Н, g, J=8 tц -CQNH-). 0
H р и м е р 18, (1). В 16 мл N,Nдиметилацетамида растворяют 3,15 г
2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоуксус- 25 ной кислоты, bio каплям при -20 С добавляют 1,69 г оксихлорида фосфора.
Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1,5 ч, и затем в раствор по каплям добавля- 30 ют при .(-30) — (-.20) С 3,16 г 7-амино-3- ((З-хлор-1, 2, 4-триазолил) метил Дэ-цефем-4-карбоновой кислоты и 6,1 r.. .N,0-бис(триметилсилил)ацетамида в 32 мл безводного хлористого метиле З5 на. После добавления по каплям проводят реакцию при этой температуре в течение 1 ч, затем при 0-10 С о в течение получаса и затем при комнатной температуре в течение получа- -40 са. После завершения реакции отгоняют при пониженном давлении метиленхлорид, и полученный остаток вводят в смесь растворителей из 80 мл воды и 100 мл этилацетата. Органический 4 слой отделяют, добавляют 80 мл воды и затем регулируют рН до 7,0 бикарбо. натом натрия. Водный слой отделяют и добавляют 80 мл этилацетата, после чего рН доводят до 1,5 двунормальной 50 соляной кислотой при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, последовательно промывают 50 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над безвод-у ным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют
987 24 серный эфир, и полученные кристаллы отфильтровывают. Получают 5,62 г (выход 91,8%) 7-(2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо1 -3- 1(3-хлор1,2,4-триазолил)метил1- -цефем-4- карбоновой кислоты с т.пл. 198-200 С (с разл.).
ИК-спектр (KBr), см : 4c =o f780
1720, 1670.
ЯМР-спектр (de-DMCO), млн.долей: ,. 0,89 (ЗН,т, 37 Гц, -СН СН ), сн, 1,44 (6 Н, с, — С вЂ” ), 1,78 (2H, к: сНз
J=7 Гц СНгСН ) Çэ45 (2Н, широкий с, С -Н), 3,87 (ЗН, с, -ОСН ), S
4,96-5,40 (ЗН, м, СН2Се H), 5 ° 82 (1Н, gg J =5 Гц,,)=8 Гц, С1,-Н), 7,24 (1H, 8, 118,02 (1Н; с, )) — н), $ Н
9,61 (1Н, g, 3=8 Гц, -CONH-), 11 79 (1Н, широкий с, -CONH-). (2). В 30 мл трифторуксусной кислоты растворяют 5,62 г 7-(2-(2-трет.амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо) -3-((3хлор-1,2,4-триазолил)метил)-И-цефем4-карбоновой кислоты, полученной. в части (1), и реакцию осуществляют при комнатной температуре в течение
30 мин. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, К остатку добавляют
I серный эфир, полученные кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат, в результа те чего получали 5,23 r (выход 93,17) трифторуксуснокислой соли 7-(2-(2аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3- ((З-хлор-1,2,4-триазолил)метил)-Д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 162 С (с разл.) . о
ИК-спектр (КВг), см: 1со 1778, 1715, 1670, 1630. IMR-cïåêòð .(de-DMC0), млн.долей:
3, 48 (2Н, широкий с, С -Н), 3,93 (ЗН, Я с, -ОСН ),4,98-5,42(ЗН, м, („HgСа-Н), 5, 78 (1Н, gg, 3=5 Гц, J=8 Гц, Ст-Н), 6, 91 (1Н, с,.
25 11909 г
);3,02 (IÍ, с, ф » 9,74
\ н
s н (1Н, g, J 8 Гц, -CONH-).
IIр им е р 19. (1). В 40 мл безводного хлористого метилена растворяют 3,15 г 2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоуксусной кислоты и добавляют 10
i,06 r N-метилморфолина, после чего . а реакционную смесь охлаждают до -35 С, Затем 1, t2 r этилхлоркарбоната добавляют к смеси, и в полученной смеси проводили реакцию при (-35) (-25) С в течение 1,5 ч. К реакцион ной смеси добавляют 4,62 г дифенилметилового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-Д— цефем-4-карбоновой кислоты, и проводят реакцию при (-30) — (-20) С в течение 1 ч. Затем температуру медленно повышают и реакцию дополнительно проводят. при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реак-25 ции отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют
50 мл этилацетата и 40 мл воды для, его растворения. Органический слой отделяют, вновь добавляют 40 мл воды и регулируют рН до 1,5 добавлением двухнормальной соляной кислоты и при охлаждении льдом. Затем органический ,слой отделяют и добавляют 40млводы, после чего доводят рН до 7,0 бикарбо- . натом натрия при охлаждении льдом.
Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния, после чего отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют
40 серный эфир, и полученные кристаллы отфильтровьвают, в результате чего получают 7,06 г (выход 93»0%) дифенилметилового эфира 7-(2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил45
1, 2, 3,4-тетразолил) метил) -g> -цефем-4" карбоновой кислоты, имеющего т.пл. 94-99 С (с разл.).
ЛК-спектр (KBr) . см, ») 1 790, 1725, 1685.
SMP-спектр (d@-DMCO), млн. долей:
1=7 I ö СН СНэ) 1 44
СИз . (6Н, с, -C - ), 1,75 (2Н, к, =7 Гц, 1 сН5 55
N ."СН СН ), 2,4 (ЗН, с, / СЕ13)13,46
87 26 (2Н, широкий с, С -Н), 3,81 (ÇH, с, -ОСНОВ)» 5,15 (1Н, g, J=5 Гц, С Н)
5,47 (2Н, широкий с, ), 5,87. сн, - (1H, gg, 1=5 Гц, 1=8 Гц, С -Н), 6,84 (1Н, с, СН-), 6,93-7,52 (11Н, м, чг
Q х 2, ), 9,61 (1Н, g, J=8 Гц, S Н
-СОИН-), 11,66 (.1Н, широкий с, -C0NH-).
I (2). Соединение, полученное в части (1), подвергают реакции и обработке тем же способом, как . и в примере 12-(2), получая 5,07 г (выход 91,97) трифторуксуснокислой соли 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо1 -3- (2(5"метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)Р -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.
123-125 С (с разл. ) .
ИК-спектр (KBr) см; 1, 1790, 1720, 1635.
SMP-спектр (CD ÎD)» млн.долей:
Ю, . 2,45 (ÇH, . с и 3,44 (2Н, широI кий с, С2 Н), 3,99. (ЗН, с, -ОСНэ)»
5, 10 (1Н, g, .Т=5 Гц, С -Н), 5,50, S
5,81 (2Н, АВк, J=14 Гц, ), сн, 5 80 (1H, gs J 5 Гц, С.-Н), 6 93 -и(1Н, с, )..
Н (3) Соединение, полученное выше в части {2), подвергают реакции и обработке способом, аналогичным примеру 12-(3), получая 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил)-Д -цефем-4-карбоксилат натрия с т.пл. 183-187 С (с разл.).
ИК-спектр (KBr), cM со 1760
1665, 1610.
5»iZ-спектр (d<-DMC0)-D. О), млни до лей:
2,»0 (ЗН, и,,и Щ 3,30 (2Н, ии»акий с, С -Н), 3,91 (ЗН,с, -ОСН ), 5, 12 {1Н, g» .1.=5 Гц, (С -Н), 5,66 (2Н, 28
1190987
S широкий с, )5,74(1Н,g, J=5 Гц,=
cu,-
С -Н), 6,83 (1Н, с, % ).
ЗН
Аналогичным образом получают 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3- ((З-хлор-1,2,4-три- 1О азолил)метил1-Ь -цефем-4-карбоксилат натрия с т.пл. 168 С (с разл.).
ИК-спектр (КВг), см: + 1760.
1670, 1605.
ЛМР"спектр (D О), млн. долей: 15
3,30 (2Н, широкий с, С -Н), 3,97 (3H, с, -ОСН ), 4,93-5,60 (ÇH, м, 5
С -Н), 5.77 (1Н, g, J=5 Гцр20 снЖ ,С -H), 6,91, (1H, с, 7,7,96
S (18, .с, Z) — Я 1.
5.
Пример 20. В 25 мл воды суспензируют 6, 13 r трифторуксусно-, кислой соли 7-I2-(2-аминотиазол-4ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо7 3- ((З-хлор-1,2,4-триазолил)метил1— -цефем-4-карбоновой кислоты, и к полученной суспеизии добавляют бикарбонат натрия при охлаждении льдом, рН суспензии доводят до 8,0, превра- 35 щая суспензию в раствор. Затем рН доводят до 2,5 концентрированной соляной кислотой при той же температуре указанным образцом, в результате чего выпадают кристаллы. Кристаллы 40 отфильтровывают, тщательно промывают водой, затем ацетоном и сушат, получая 4,71 r (выход 94,9 ) 7-Р2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3- ((З-хлор-1,2,4триазолил)метил)- -цефем-карбоновой кислоты с т.пл. по крайней мере
200 С.
ИК-спектр (КВг), см: 4, 1765, 1660, 1625. 50
SIMP спектр. (d6-DMCQ), млн.долей:
3,44 (2Н, широкий с, С -Н), 3,85 (ЗН, с, -ОСН ), 5,20 (2Н, широкий с, 55
° °
77 5,20 (1Н, g, J=6 Гц, С -Н), си, -
5,78 (1H, gg, 3=6 Гц, 3=8 Гц, С -Н), N
6,71 (1Н, с, К,! 7,16 (28, ширс8 Н
N кий с, -МН ), 8,04 (1Н, с 7 H), N
9,60 (1Н, @, J=8 Гц, -CONH-) ..
Аналогичным образом получают
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3-(2-(5-метил1,2,3,4-тетразолил)метил)-Р-цефем4-карбоновую кислоту, с т.пл. выше 200 С.
ИК-спектр (КВг), см : 4ско 1765, 1660 1625
Пример 21. Осуществляя реакцию ацилирования способом, аналогичным примеру 18-(1) или 19-(1),получают соединения, Перечисленные в табл. 19.
Пример 22. Осуществляя реакцию и обработку способом, аналогичным примеру 18 или 19, получают соединения, перечисленные в табл. 20 и таблице 21.
Пример 23. (1). В 50 мл безводного хлористого метилена растворяют 3,70 г 2- 2-(бензилоксикарбоксамидо)-5-хлортиазол-4-ил)-2-(син)— метоксииминоуксусной кислоты, и к раствору добавляют 1,06 г N-метилморфолина. Реакционную смесь охлаждают до -35 С, затем добавляют 1, 12 г этилхлоркарбоната, и полученную смесь подвергают реакции при (-30) (-20) С в течение 2 ч. Затем по капо лям добавляют раствор 4,37 г дифенилметилового эфира 7-амино-3-ацетамидометил- 48-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл безводного хлороформа. Полученная смесь реагирует при (-20) (-10) С в течение 1 ч и затем †.при о комнатной температуре в течение 3 ч.
После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток растворяют в 50 мл этилацетата и 40 мл воды, после чего органический слой отделяют. Вновь к органическому слою добавляют 40 мл воды и рН его регулируют до 1,5 двунормальной соляной кислотой при охлаждении льдом. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют серный эфир.
Получаемые кристаллы отфильтровывают. В результате получают 6,50 г
ЯМР-спектр (d 6-РМСО), млн.долей:
1,83 (ÇH, с, -СОСН ), 3,42 (2Н, широ-. кий с, С -Н), 3,84 (ÇH, с, -ОСН ), S .3,70-4,22 (2Н, м, ),.5,02
СНГ (1Н, g, J=5 Гц,. С -Н), 5,67 (1Н, J=5 Гц, С7-Н), 7,85-8,21 (1Н, м, -NHCO-), 9,46 (1Н, g, J=S Гц, -C0NH-).
Пример 24 (1) . Повторяют методику-проведения реакции и обработку, аналогичную примеру 19-(1) и (2), за исключением того, что бе- . рут 2-(тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоуксусную кислоту вместо 2-(2трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4ил)-2-(син)-метоксииминоуксусной кислоты. В результате получают соединения, перечисленные в табл. 22 и 23.
Пример 25. (1). В 30 мл
N,N-диметилформамида растворяют
6,13 г 7-(2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-.ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-P(3-хлор-
1,2,4- триазолил) метил-6 -цефем-4карбоновой кислоты, и к полученному раствору при охлаждении льдом добавляют 2,9 пивалоилоксиметилйодида и 1 r триэтиламина. Полученная смесь реагирует в течение 30 мин.
После завершения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель из 300 мл воды и 300 мл этилацетата, и рН доводят до 7,0 добавлением бикарбоната натрия. 3атем органический слой отделяют, последовательно промывают 100 мл воды и 100 мл насьпценного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. За,тем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют диизопропиловый простой эфир, и получающиеся кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают диизопропиловым простым эфиром и сушат.
Получают 6,6 r (выход 90,8X) пивалоилоксиметилового.эфира 7- (2-(2-трет.— амилоксикарбоксамидотиаэол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо) -((3хлор-1,2,4-триазолил)-метил)- -це« фем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (KBr) см . Gap 1.970, 1750, 1/20, 1675.
ЯМР-спектр (MDCZ ), млн.долей:
0,96 (ÇH, т, J=7 Гц, -СН СН ), 1,30
29 1190987 (выход 82,4X) дифенилметилового эфира 7- (2-(2-бензилоксикарбоксиамидо)5-хлортиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3 ацетамидометил- -. цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.
132-136 С (с разл.).
ИК-спектр (KBr), см :-) 1780, 1720,.1680-1640.
ЯМР-спектр (dg-DMCO), млн.долей:
1,85 (ЗН, с, -pCH ), 3,51 (2Н, широ- 10
1 О кий с, Са-H) э 3,71-4э35 (2Н, м, Р
С.. 13,89 (ЗН, с, -ОСН ), 5,14
Спу(1Н, g, J=5 Гц, Сб Н), 5,21 (2Н, с, Q СНД5,86 (1н, сы, д=5 Гц,Я=8 Гц, Су-Н) 6,88 (1Н, с, СН-), 6,98-7,67 20 (16, м. QQ х 3), 7,78-8,21 (1Н, м, -NHCO-), 9,69 (1Н, g, д=8 I ö, -CONH-). . (2). В 15 мл анизола растворяют
0,79 г дифенилметилового эфира 7-(2(2-(бензилоксикарбоксамидо)-5-хлортиазол-4-ил -2-(син)-метоксиимино- ацетамидо)-3-ацетамидометил-Q -цефем4-карбоновой кислоты, и к полученно- 30 му раствору при охлаждении льдом добавляют 1,33 г хлорида алюминия.
Полученная смесь реагирует при
5-10 С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь до- З5 бавляют к 30 мл ледяной воды и регулируют рН до 7,5 добавлением бикар-, боната натрия. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Фильтрат промывают 30 мл этилацетата и добав- 40 ляют 50 мл метилэтилкетона, после чего рН доводят до 2,0 двунормальной соляной кислотой. Органический слой отделяют, промывают 30 мл насьпценного водного раствора хлористого нат- 45 рия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют серный эфир. Получаемые кристаллы отфильтровывают, в резуль- 50 тате чего получают 0,37 г (выход
75,7X) 7-(2-(2-амино-5-хлор-тиазол-
4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетами-. до)-3-ацетамидометил- -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 148-152 С (с раэл.).
ИК-спектр (KBr) см" : -, 1770»
1710, 1680-1620.
31 1190987 (9Н, с, -С(СН ) )» 1,57 (6Н» (-» н, -C- ), 1,91 (2H, k, J=7 Гц, -СН СН )»
3,Д (2Н, широкий с, Ca H), 4 02 (ЗН, с, -ОСН ), 4,89-5,34 (ЗН, м, S .,г,, 1С -Н),5,70-6,27)(3H, м -СООСН )
»»
С -Н), 7,14 (1Н, с, )» 7,90
S Н (1H, с, g 1 8,83 (1Н, g, J=9 Гц, N ж
-C0NH-).
Пример 26. К смешанному растворителю, состоящему из 8 мл безводного хлористого метилена и 2,2 мл N,N-диметилацетамида добав- ляют 3,7 г оксихлорида фосфора при
0-5 С, и затем полученную смесь о подвергают реакции при той же температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до (-15) (-10) С и добавляют 2,4 г 2-(2-аминотиазол-2-ил)-2-(син)-метоксииминоуксусной кислоты,,и полученную смесь подвергают реакции при той же температуре в течение 20 мин. К реако ционной смеси при -10 С по каплям добавляют раствор 4,4.7 г хлоргидрата пивалоилоксиметилового эфира
7-амино-З-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетраэолил)метил)-У-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,01 г триэтиламина в 20 мл безводного хлористого метилена. После закапывания смесь реагирует при
-10 С в течение 30 мин, при 0 С— о о в течение 30 мин и затем при комнатной температуре 30 мин. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют 50 мл воды и 50 мл этилацетата, после чего рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия.
Органический слой отделяют, последовательно промывают 30 мл воды и 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния . Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют серный эфир. Полученные кристаллы собйрают фильтрованием. В результате получают 5,1 г (выход 86%) пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо -3(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-6 -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.127-128 С (с разл.)..
ИК-спектр (КВг), см :) ., 1780, цию по примеру 14 или 15 и используя в качестве исходных соединений соединения, перечисленные в табл.24
27, получают соответствующие соединения, указанные в тех же таблицах.! N (1н, с, ) — Щ, 9,31 (1Н, g, Л=((Гц, -C0NH-).
15 (2). В 33 мл трифторуксусной кислоты растворяют 6,6 г пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-трет.— амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо) -3((3-хлор-1,2,4-триазолил)-метил1-$ цефем-4-карбоновой кислоты, и полученная смесь реагирует при комнатной температуре в течение получаса.
После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют 80 мл во ды и 80 мл этилацетата, после чего рН полученного раствора доводят до 7,0 бикарбонатом натрия при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и добавляют раствор сухого хлористого водорода в серном эфире при охлаждении льдом. В резуль35 тате в осадок выделяется белый порошок. Последний отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат. Получают 5,2 г (выход 88,2%) хлоргидрата пивалоилоксиметилового эфира 7-.(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо) -3((З-хлор-1,2,4-триазолил)метил)-<3цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.
134-136 С (с разл.).
ИК-.спектр (КВг). см : )с=9 1790, 1755, 1680.
ЯМР-спектр (d<-DMCO), млн.долей:
1,17 (9Н с, -С(СН3)з), 3,49 (2Н, широкий с, С -Н), 3,93 (3H с, 5
-ОСН ), 4,95-5,40 (ЗН, м, сн; . С -Н), 5, 60-6,02 (ЗН, м, -COOCH —, N
С7Н), 691 (1Н, с, ), 800
1743, 1675.
Пример 27. Осуществляя реак987 34 смесь реагирует при (-5) — (О) С в течение 1 ч. С другой стороны, 5 г соли щавелевой кислоты и пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-.3(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-Ь -цефем-,4-карбоновой кислоты суспензируют в 35 мл этилацета-. та и в полученную суспензию добавляют 1,01 г триэтиламина при -ЗО С. о
К полученной смеси прибавляют по каплям полученную ранее реакционную смесь при (-30) — (-20) С, и смесь реагирует при этой же температуре в течение 1 ч, После завершения реакции в реакционную смесь добавляют 12 мл воды и отдеяют органический слой. Затем к неу добавляют 12 мл воды и доводят
РН смеси до 4,0 бикарбонатом натрия. Органический слой отделяют и высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении.
К остатку прибавляют серный эфир, отфильтровывают кристаллы и получают
5,65 г(выход 91Х) пивалоилоксиметилового эфира 7- Р-(2-формамидотиазол4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -b3-öåôåì-4-карбоновой кислоты с т.пл. 132-135 С. о
ИК-спектР (КВг) см: 4 с 1785
1752, 1600.
ЯМР-спектр (d -23МСО), млн. долей;
1,20 (9Н, с, -C(CH)) }, 2,51 (ЗН, с, ) СЩ,3,61 (28, широкий о, С -Н), 3,97 (ЗН, с, -OCH ), 5,38 (1Н, d,,1= 5 Гц, С6 H), 5,77 (2Н, широкий с, $ ..-3-СЩ6,05 (2Н, с,. OCH 0-), 6,11 (1Н, gg, J=5 Гц, J=8 Гц, С,,-H), 7,60
3". -1Г НС-) „ (1Н, с, ), 8,73 (1H, с, Б Н О
10,00 (1H, g, J=.8 Гц, -CONH-), 12,63 (1Н, широкий с, CONH).
Таким же образом можно получить следующие соединения:
1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7- (2(2-формамидотиаэол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо1 -3-((3-хлор1,2,4-триазолил)метил1-1%r3-öåôåì-4карбоновой кислоты (рекристаллизованный из метанола). Т.пл. 151-154 С.
ИК-спектр (KBr), см :-) 1785, 1745, 1680. (3Н, о, ) 2331 2, 33
СН
30 н
СЩ3,52 (2Н,шиРокий с, 3 / (6EI, с, сн, С -Н), 3,93 (ЗН, с, -ОСН ), 5,20 (1Н, @, J=5 Гц, С -Н), 5,56 (2Н, широкий с, ), 5, 78 (1H р gg сн,J=5 Гц, J=8 Гц, С -Н), 5,85 (2Н, с, -СООСН 0-), 6,50 (ЗН, широкий с, Н
H N 6,75 (2Н, с, 8 (3 -},6,93 (1Н, с, ), 9,81 (1H, g, J=S Гц, 50
-CONH-), Пример 30. (1). В 5 мл N,Nдиметилацетамида растворяют .2,4 г
2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоуксусной кислоты и в по- у лученную смесь при (-10) - (-50) C по каплям добавляют 1,7 г оксихлорида фосфора, после чего полученная
33 1190
Пример 28. Реакцию и обработку проводят .тем же способом, что и в примере 25-(1), получая соединение, укаэанное в табл. 28.
Пример 29. Раствор 2,5 г 5 цигидрата мезитиленсульфоксилата в 20 мл этилацетата добавляют к раствору .5,93 r пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо| -3- 10 (2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) -цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл этилацетата. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают зтилацетатом и сушат, получая 7,39 r 15 (выход 93,2X) соли мезитиленсульфокислоты и пивалоилоксиметилового эфира 7-I2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо -3t2 (5-метил-1,2,З,4-тетразол)метил)- 20
Ьз-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.
218-2200С (при разл.).
ИК-спектр (KBr), см
1745, 1680., ЯМР-спектр (d6 =DMCO), млн.долей: 25
1,15 (9Н, с, -С(СН )э), 2,14 (ЗГ, с, 36
190987 кристаллы собирают фильтрованием и получают 5,73 г (выход 91,47)
1-пивалоилоксиэтилового эфира 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси-. иминоацетамидо) -3- ((З-хлор-1,2,4триазолил)-метил1-d3-öåôåì-4-карбоновой кислоты с т.пл. 145-147 С.
10 Аналогичным способом получали следующие соединения:
Пивалоилоксиметиловый эфир 7-12(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо|-3-(2-(5-метил-1,283,415 тетразолил)метил)- У-цефем-4-карбоновой кислоты. Т.пл. 127-128 С (с разл.).
1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7-) 2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси-
2п .иминоацетамидо1-3- f2-(5-метил-1,2, .3,4-тетразолил1-dз-4-карбоновой кислоты. Т.пл. 127-130 С (с разл.).
Физические свойства (ИК и ЯИР) этих соединений идентичны этим свой25 ствам продукта, полученного в примере 27.
Пример .31. (1). Таким же способом, как в.примере 14. или 15, получают пивалоилоксиметиловый эфир
3б 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)этоксииминоацетамидо|-3- (2-(5-метил1,2,3,4-тетразол}-метил)-йз-цефем-4. карбоновой кислоты. Т.пл. 99-102 С (с разл.).
35 ИК-спектр (КВг)см с=О 1785
1745, 1675, 1615.
=9 Гц,. С,-Н), 7,08 (1Н, м, — CH.— ), I
7,58 (1Н,. с, Ц ), 8,70 (1Н, .с, С ), 9,99 (1Н, д, 3=9 Гц, -CONH-)
1270(1H, широкий с, -CONH-). (2) . В 66 мл метанола суспензиру- . ют 6,55 r 1-пивалоилоксиэтилового . эфира 7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил)2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3 (3-хлор-1,2,4-триазолил)метил1-Aцефем-4-карбоновой кислоты и при. охлаждении льдом в смесь добавляют
4,2 мл 12 н. соляной кислоты, после чего реакционная смесь реагирует при о
5-10, С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь .вводят
35 1
RNP-спектр (dg -DMCO), млн.долей:
1,17 (9Н, с, -С(СН ) ), 1,53 (ÇH, д, -сн-1, J=6 Гц, I ) 3, 50 (2Н, широки с, сн, С -Н), 3,90 (ЗН, с, -ОСН ), 4,93-5,4
S (ЗН, м, С -Н) ) 5,92 (1Н, дд, 1 сн; д=5 .Гц, J=8 Гц, С -Н), 6,83-7,08
М (18, м, -СН вЂ” 7, 7,40 (1Н, с, снЗ $ H
ы .8,04 (1Н, с )p . 8,80 (1Н, с.
HC — ), ц . 9,75 (1Н, д, J=8 Гц, -CONH-), О
12,64 (1Н, широкий с, -CONH-) .
1-Пивалоилоксиэтиловый, эфир
7- j2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо1-3-(2(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил) -цефем-4-карбоновой .кислоты (ре-. кристаллизованный из метанола).
Т.пл. 203-205ОС (с разл.).
ИК-спектп (KBr), см
1750, 1680.
ЯМР-спектр (d6-DÈCÎ)млн.долей:
1,18 (9Н, с, -C(CH>)>), 1,53 (ЗН,д, N
0=8 ГС, — СН вЂ” >; 7,80 (Зн,с, )-щ1
3, 71 (2Н, широкий синглет, С -Н);
4,00 (ÇH, с, -OCHg) 5, 35 (1Н, д., J=6 Гц, Сб-Н), 5,68 (2Н, широкий с, S
), 6,02.(1Н, дд, 3=6 Гц, 3= сн; в 660 мл воды. Затем РН смеси доводят до 5,0 бикарбонатом натрия, выпавшие (2). По способу, описанному в примере 18,.из соединения, полученного в части (1), получают соль мезитиленсульфокислоты и пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- (син)-этоксииминоацетамидо -3-j2(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) -da— цефем-4-карбоновой кислоты.
Т.пл. >190 С.
КВг), cM - 1780
174.5, 1680.
Пример 32. При тех.же услови50 . ях, что и в примерах.12-31, получают следующие целевые соединения .
Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-.2-(син)-оксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил)-Ь -цефем-4-карбо.новой кислоты, т.пл. 175 С (с разл.). о
HK-спектр (KBr), см : - . „1770, 1680, 1630.
200 мг, таблетка
37 11909
Трифторуксуснокислая соль 7- 2(2-аминотиазол-4-ил)-.2-(син) -oiccn иминоацетамидо)-3-бенэил- -цефем-4карбоновой кислоты, т.пл. 139 С о (с разл. ) . 5
ИК-спектр (KBr), cM Qс=о 1760, 1710, 1660 °
Хлоргидрат пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-оксиимйноацетамидо)-3- (2- 10 (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл.
142-145 С (с разл.) .
gK-спектр (KBr), см . -) с=о 1785
1750, 1675. . 15
7- j2-(2-Фениламинотиазол-4-ил) ацетамидо) -3-(2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил) -A -цефем-4-карбоновая кислота, т,пл. f65-169 .С, (с разл.). 20
ИК-спектр (KBr), cM Qc=p 1775>
1660, 1625.
Пример 33. В соответствии. с указанной рецептурой предваритель- . но смешивают и растирают основной 25 компонент с молочным сахаром. К смеси добавляют водный раствор оксипропилцеллюлозы. Полученную смесь замешивают; сушат и порошкуют. Порошок смешивают с стеаратом магния, предва- 30 рительно растертого с крахмалом, и затем полученную смесь таблетируют.
Рецептура содержит следующие компоненты, мг :
Хлоргидрат пивалоилоксиметилового эфира 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо) -3- Р- (5-метил-1, 2, 3, 4тетразолип) метил) - -цефем40
4-карбоновой кислоты 130
Молочный сахар 20
Крахмал 44
Оксипропилцеллюлоза 5,4
Стеарат магния 0,6 45
Аналогично могут быть приготовлены таблетки при использовании вместо 50 указанного активного соединения других соединений.
Пример 34. В соответствии с приведенной рецептурой часть крахмала и стеарат магния смешивают и Ы растирают в ступке, и полученный порошок смешивают с остаточным количеством крахмала., оксипропилцеллюлозой
87 38 и основным компонентом. Полученную в результате смесь формуют в капсулы, используя стандартный способ капсулирования. Рецептура имеет,следующий состав, мг:
Хлоргидрат пивалоилоксиметилового эфира 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо1-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-. тетразолил)метил1-d -цефем4-карбоновой кислоты 136
Крахмал 54
Оксипропилцеллюлоза 6
Стеарат магния 4
200 мг/капсула
Используя вместо указанного в рецептуре другие соединения, аналогичным образом получают капсулы.
Пример 35. В соответствии с приведенной рецептурой основной компонент предварительно смешивают и растирают в ступке с молочным сахаром. К смеси добавляют водный раствор оксипропилцеллюлозы, Полученную смесь замешивают, сушат и порошкуют.
Порошок смешивают со стеаратом магния, предварительно растертым с крахмалом, и затем полученную смесь таб" летируют.
Готовят рецептуру следующего соста. ва, мг:
Соль мезитиленсульфокислоты и пивалоилоксиметилового сложного эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)— метоксииминоацетамидо)-3t 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил) метил) -Ь -цефем-4карбоновой кислоты
Молочный сахар.
Оксипропилцеллюлоза
Стеарат магния
200 мг/таблетка
Используя вместо указанного .другие соединения, аналогичным способом получают таблетки, Пример 36. Следуя указанной рецептуре смешивают и растирают в ступке часть крахмала и стеарат магния, и полученный порошок затем смешивают с оставшимся количеством крахмала, оксипропилцеллюлозой и ос39 119098 новным компонентом. Полученную смесь формуют в виде капсул, используя стандартный способ капсулирования.
Готовят слудующую рецептуру, мг:
Соль мезитиленсульфокис5 лоты и пивалоилоксиметилового эфира 7- f2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо1-3Г
2-(5-метил-1,2,3,4-тетра- 1о э олил) метил) -У -цефем-4карбоновой кислоты 136
Крахмал 54
Оксипропилцеллюлоза 6
Стеарат магния 4 15
200 мг/
/капсула
Используя вместо указанного другие соединения, аналогичным способом го- 2б товят другие капсулированные составы.
Пример 37. Смесь бикарбоната натрия с 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) 2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил(- 25
7 40 -цефем-4-карбоновой кислоты обрабатывают стандартным способом, получая вымораживанием высушенную и стерилизованную соль натрия. 1 r (активность) соли натрия растворяют в 20 мл физиологического солевого раствора, получая инъекцию.
Пример 38. 1 г (активность) высушенного вымораживанием продукта, приготовленного в примере 37, растворяют в 4 мл 0,5Х (вес/объем) водного раствора хлоргидрата лигнокаина, получая разбавляемую инъекцию.
Пример 39..1 г (активность) высушенного вымораживанием продукта, полученного в препаративном примере 5, растворяют в 20 мп 57. раствора глюкозы, получая инъекцию.
Кроме того, другие предлагаемые соединения (свободные карбоновые кислоты) формулы 1 также могут формоваться в соответствующие высушенные вымораживанием продукты (соли натрия) или инъекции способами, аналогичными описанным в примерах 37-39.
ОЪ .
М л о
С л о
СО л. о
С Ъ л о
ОЪ
М
1
1 ! 1 I
1 I
00 ОЪ
Л сЪ л л о о
С Ъ л о
0О с л о
CO с л.
1 1 !
I 1
1 !
С"\ л о
М л о
0О
/ л
1 1 1 1
1 л
Ю ч// ь
Ы// ь ч//
СО с л о
0О л л
СЪЪ
С Ъ л ь
СЧ л
Ю 1 1
I 1 1
Ю ч//
С Ъ л
Ch
М л о
М/
СЧ л о
1 1 1 о ч//
Ю ч//
Ю ч//
ОЪ
С Ъ л о
Г 1
С 4 л
Ю л
Ю ч//
I I
D. ч//
D ч//
Ю
VI/
00 с л о О . ссЪ л л ч СЧ
СО с л
ÑO с л о
Ch с Ъ л
ОЪ
М л о
СЧ л
D ссЪ л
СЧ
Ю
UI/
СО
Л О1 л л
О .сЧ
М л
Ю ю
СЧ л О
СЧ л о
СЧ л о
СЧ л ь.
Ю ч//
Ю ч//
1 сГ\ л О 1
1
1 о
1 с 4 л
CO М л л л о м сс1 л с4 о ч//
Ю
UI/
Ю
UIi
Ю ч//
Ю ч//
Ю ч//
00 с л. о с/Ъ М с4 л л О М
С/Ъ
С Ъ л
С 1 л
С Ъ л
С4 л
Ю л
Ю ч// о- ч// о ч//
СО с л о
СЧ л
О Ъ
С4 л О
С"1 л
С 1
CO
/ л
D О ю л
СО л л
Ю . ч/(сс1
СЧ
/Ъ
СЧ
D с/1
/1
С 4 01 л л О С 4
1 о1 с/Ъ с4 л О
ОЪ
М л о
С Ъ л
CO л л
СЧ л
Ю л
СЧ о
VII о ч//
VII О с/Ъ СЧ л. ° \ о
0О
Л СЪ л л о сч
М л о
ОЪ
С 1 л о
СЧ л
СЧ л
1 с/1 1 с 4 1
1
1 сЧ I
1
Ю ч//
D ч// о ч// сСЪ
СЧ с4 С 4 л л о о
0О
/ л
С 1 л о
/1 сс1. С4 л О
М л
Ю ссЪ
С4 л О
СЧ л
Ю о J/l о ч// о Jf f с/1
СЧ л О о о
СЧ
o o о о сч ь
Ю
СЧ л о ь с 4 л
Ю ь л о о ,л/
Щ
СЧ
° л
3 с о
О
Р4 О
СЧ
СЧ с
1 ч
1-с
° л ! с6
00 н о
8 -Ъ х
/л
° л л-с о
О
О н
Р и
О
Р4
О О н н
Рс Рс о н
Рс 1 х 1
1
1 !
I м !
Q/ I Р4 1
Х 1
Х 1 . 1
6/ 1 1 х х 1 1
0(1 и I
6/ I о о
I !-ч
I ! ССЪ I
I I
I 1
I 1 ! — — 1
1 I
1 СР !
m I с6 I
° & 1
6/ 1
В а
i о а 1> х х х ю 1
Рс
И о
=! с6
О а
Р а с6
/лс
Р4 14
1190987
° л
И
J
Й а
16 сс/
6I
О н с6
8 а
° л л
С6 н
Ю о
1 д а
° л а
Ъ4 .л л
О! 0/! н
Я Ъ
Р! 0Ъ
О с6.О Х х х
Р л О х
О а о
6/ Ц
E с6
8 с6 6/
1 а с6 ./
qj 44 х
О л и
6/
О с6 о.
О с6 1 о 1
1190987
Т а б л и ° ц а 2
N A-COSH
НС1 НгН ( соой
Соединение
-сн осос(сн,), у
N N
Iuteus
АТСС9341
-сн—
То же
32,0
-сн
-,-(син) N-ОСН
33,1. -сн-осос(сн,), сн
35 0
-сн,осос(сн,), . „ c>
КУ. pneumon ia f
- -(син) N-0CH
47,0
: АТСС10031
-С-(син)
Ц
N-0H
28,8 МДиСеиз
ATCC9341
* 0- ; ч; среднее значение 5-ти анализов.
Т а б л и ц а 3
ЛД 0, r/êã ин,-(сн,сомн
5=Æ
О N CHgq соои > сн, Испытуемое соединение
N= сн, Ж=Ж сн>
Извлечение Испытуемая из мочи, Р бактерия
1190987
r/êr
Ис»»ытуемое соединение
N ) с-со ц
ы о
1 осн (Син ) $
Я СН2 (3
)3,0
» »»4-() С- СОЩ» о
I осн (СИЯ) N 1Я, з, ю
C00H . N
Таблица4
Нф о > сн унсо
СООН
Исходное соединение Кислота или комплекс кис
Продукт
R Т.пл., С
ИК (КВг), с»» С=О., лоты
-СН СН СН
BF Et 0*
Бутиронитрил
168-170 (разл.) 1795, 1635, 1610, 1520
170-17,2 (разл.) 1795, 1635
1620, 1530
СН, -СНСН,СН, -СН СН ОСН СНз173-175 (разл.) 1800, 1640, 1610, 1530 Акрилонитрил
165-167 (разл. ) 1800, 1650
1615, 1,525
-СН=СН г
192-195 (разл.) -СН СООН
1755, 1675
1620, 1580
С 4 О 185-190 (разл.) 1795, 1635, 1.620, 1520
Бензилцианид
1785, 1730
1610, 1530
ВУ Et О.СН СООСН СН 185-190. (разл.) Этилцианоацетат
185-190 (разл.) -CHzCZ
Хлорацетонитрил
1790, 1650
1610, 1520
2-Метилбутиронитрил
3-Этоксипропионитрил -"-.
Цианоуксусная кислота
Продолжение табл.3
1190987
48
Продолжение табл. 4
Продукт
» «ФФ комплекс кислоты
К (KBr), см г*о
Т.пл., С
1780, 1630, 1590, 1510
200-204 (разл .) 2-Цианофуран
Бензонитрил
1793, 1630;
1610, 1520
212-214 (раэл.) 1795, 1620, 1530
1 89-190 (разл.) 2-Цианотиофен.1790, 1630, :1615, 1530
1 73-1 78 (раэЛ,) пара-Толунитрил
1790, 1620
1595, 1530 пара-Анизонитрил
188-193 (разл.) пара-Оксибензонитрил
1795, 1625, 1600, 1530
182-184 (разл. ) пара-Цианобензойная кислота о Q С(}(Щ 178 183 1800, 1700, .(разл, ) 630, 1530
2-Циано-5-метилфуран
СН 188-190 1780, 1630, О (разл, ) 1 600, 1 530 сн, ВР ° Et О
2-Циано-3-метилтиофен
175-178 1790, 1630 (раэл.) 1610, 1530
> CHq 193-195 (разл.), 2-Метил-4-циано-5фенил-1,2,3-триазол
1790, 1660
1610, 1530
197-199 1790, 1710, (разл. ) 1640, 1600, 1530
3-Цианокумарин
3-Циано-4-метилкумарин
Конц. Í SO, -СН э
Ацетонитрил**. + ВРŠΠ— комплекс трифторида бора и серного эфира.
** Реакцию ведут в ацетонитриле.
Исходное соединение Кислота или
210-212 (разл. )
155 (разл.) 1790, 1710, 1640, 1600, 1530
1795, 1640, 1610, 1520
1190987
49 таблица 5
С00Н
COOH
-(ИК-спектр (КВг), см с=о
Т. пл., С
Соединение
1 755, .1 718, 1642
167-169 (разл. ) 192-195 (разл.) .
1755, 1720, 1625
218-220 (разл.) 1755, 1720, 1638
ЩЧ сн, н соя о Ж н о
52
4с
С 4 л с 4
М о л.
lA
00 о
CO л о
1
1
1 л !> а ж л
cd а
1"
Щ аО ео И
3Ц
cd
О! х
Х о
М л! ж о ! и Ъ ж
cd
Ц о
43 М
Ц
О х о
o a.
О
Р» о х о о о
ОР
О х о о о, о
Р» о л о
С4 и
М с 4 Ъ
«0 л л
СЧ л л л л
Ю о м л
Ю 1 ж х х
О
1 х
О
I л
С4 л
С4 л л с 4
< 4 л л (4
СЧ л л
CV (4 л л
<4, I
1 р! 1 ! 1хм! 1
1 ц! О
1 .а ю!
1 д! 1 > 1 о. а
1
1 Ж
1 Х
1 Х I
1 Id (U и о
1 о !
I
1 ( !.» I 1
О!и I
I
1
c I
1 4 ъ х
1 . U м х
О о о
О х
О
I! !90987! !!!
/ » «0 ё
53 о х
Р» х
0 (Е»
I» и х д м х
Е» Ф
О а
О а о и
„о 1
„ 1
>о 1 .ФI
Е- (Ф,l > .
Х 1 1 х1о
Ф!а
,1 g
o >х
Фо
o1а
Р1д
l
1
1Ы
1
:с
О
° »>
Ю н х
z и If
l
I
Е
I к
>О
CO л
С 4
1 о
М
С> л
l а
М
Z л
Ф х а х !
>-! Е
1 >
1
I л
«б а ъ
Е.. а и
ФО
И
z.
Е->
I !
I
I x х
I y
) cd
1а
I I>;
I>d! ц
1О
Ю, и л А („ х
Ф
Ц о .в д
Ц Ъ о.ж
Юа
Юо
Р о л
Ю и н
С»! л
«»
С 4 л.4 л л л л
cn !»
1»»
dCl
СО
С> л.>»
»Г> л
1Ф
Еж
1х
1 qJ, (х ! Д
ldJ 1 1 с
)О1!
Ф> х и иГ о
Ю
Ю и, 1
С)
Ж о
Ж о
1 м
1
QJ л
1:(» х с4
Щ
W х >
Ф а о а
j _#_
I л
О л4
С»! л л
СЧ
С4 л
° »
С 4
С»4 л л
С 4
С 3 л л
С»!
1190987
С » >
С. . д — . 5: ), 1! Я с" д — Г д гг д
I ! с4 >х х х х
t(х о х. а
Ф о
o u п
Е» х д
О О
>х о о
1» Д о о
Ф °
IXI о
Х Х
E о к(>о о
cd а а х
Ю о д х х х
Х Е (3 cd (IJ C»
Рл 1
dI Х о
E» I
«в ц о о х а х
1: Ф
Е
Б О х е х GJ
Ф Icl
Ц Е»
Ф о
z o са О
1 3
<4 а х
«Е!»
» х х и Ф
Ф Ц
Е д
О Х
1190987
Х л
V ."СО
hk
v:
1 o с»! (°, х о охо
ы о
Ю М ии о л л M в
М,О (Л л л л ххх ("! (ч сч лл-о (1 % сч л в л е- (е1 -ф о
:Е
° \ о О а
1»
ХQ) 1
И Х
v o
Ь4 ж л л л о е
r л оо
О1 С" ) л л и о л
1 Ц
1 И
1 Е (О
СО - Р4 о
I и
3,f т и
1 л (л л к а
1»
Х Ф 1
Э Ц и о оц! х о л х
СеЗ (ч л л (Ч н
I Рс! 1
Х I
Е и
1,д — 8 (! (ч л а е»» !
1 ю Е I ! !" .О! и
1 I
1 М
1 и о о л о л л (/1 с (е! б! а л о е °
1 m
О! ю а
1 С1 сеъ
+> о-<->
Я ГT
1! К Г л1
I ((I 1
1 1
1 д1
О !
I I с!
Еч I c
Х и
A о! и
Се» о
I а 1
Е >Х 1
Х (!) 1 е!! (:е 1 с: о
1 и
Ф 1 л
1-е
Р
Н\
U л сч (1 х
U л
u g в (е) л V) .О
О в сч х ьо ж ,р 1 л л О\ х х (ч (ч (A О î
С,е л Cj Х
У) 0 в Q л х ю (ч /
Сф О л а л л! СЧ
Х л л л (Ч е «» Ill е» (е)
° «,О
«о л о х х х л л I I!
1 1; 1.
t4, 0
O л л
U I
«О "," (О кох
v v c в (Ч (ч (е1 в, ххх "„ сЧОИ" 11 г ! л л Щ
° Д ц л х о ° 1 х и о(ч I +
О хч я в(Ч л и о л л л ° о х ю и 8
:„д-у .- „- ф
° л т3 т3 сч о (Ч в «(Q в л Х Х л (O
О л l M л в .» »1 ((е е(е л (° (ч 0 ао (е Х л в л е»
zeeeC
1 .
«О О л г .» е — О\ (е1 (в Х Х х ц л (ч О» ч л ло () V х n, -
Х
"Е Г. л л I e
СО Х (Л Ю Х Х
«(ч !! исч, v е-р
1190987
57 ле л л
I л
О еоХ
О сЧ л и ,о и
1 хх 1 сЧ сЧ в
U о ай î
Х 4 Ql
Ql
Г: О о
1 ° о о
О се1 ш оо
С с.1 со а о
<Ъ л с
И с»
Ю
I с4 а сЧ л « !с 4 е.е О
° «Л 0. сЧ
1 л
1 ее см о
1 а о сЧ л
1хх
" .
«сО л О
° О СО с"1 л
II еЪ л у
X/ х сэ ! л И и л л Х х о а
E >
Х CU
Ф Ц и о х сЧ о ц
I I о
СО л
l
Х: и л х
1 Ж л о о с 1 л л О се) е л
СО
° сЧ л
Х «О1 с4 сЧ О С-1 н сс!
И а
E ч.
:4 е
I QJ X е е сч л о сЧ л
1 о о
1 Ж л о л л о л л о о л сО Ц л m
1 сб а
rl
СО Ccl ! dI о а л
1
1
1 ! 1
° I
nI
Cd
gl
Xl о!
Ц1
О! а!
И1
1ГЛ о
I .I л
1 Q
1 O
1 а
I ю
1 Гее
CJ а
К л
I н
I cO
I (1 в
1 а л(ц l
И X 1 и о
1 I
1 ж е—
1
1
I л л ° и и л,О °
1 Х Х л ° о с х
О сЧ л -Г O
И л СО .о и с1
О сО л л °
Хх О е сЧ сЧ С 2
° л сох б
CQ е Х о
Се\ -е QO г
«х
«О - .О Ь м» «о
g г е л ео Г-е
«Х V и 1 л л И
° O е е
СЧ л и л.о
II ссе «е-е л
cQ Х Х лс4 « е» ее С сч
Х .е Ч ссе
° ° ...л
«Ххх и
@ е-u v o х
СЧ л л л и
Г Г л
СО Х а о лСЧ I! Ц . . е) е) «!
Г» I I ,О и е» л
И «и а и л л л Х
v х о ее
I)90987 г л с« «л (/) ххх
И 1 гл cv а Х ии(ч л л л (Л (Л (Л О
00 1 л л л л ххххх у.
Р1 с4 с 4
О сО (Ч (O Х ,О,О,4 1 / счс> ли а х,х
u 3 (Л
I u л л
MM л л хх с 4 л сч (O О л а с«4 с«) л о ъО л
C) О
«/ f
t а
Х»
Qj
Е 1 о о
ch с«) Ю а о
О1 с«1 л л о о л
1 с»
I (l Е-»
1
1
I
l a
1 .( (О « а х С4 (4 о. чх л «с«) (О л
1х
«с 4 с 4 х
° ° (« с 4 х
Фа а с 1 к а
«о л « л %« лх а и (D л х (4 л M о, 1 Х 0) 1
I Ю Ц 1 и о о
1 I ° ю сч л с л (o х л(4
Ос) л
О лС 1 л
1 Х л с«1
Ф ! !
i !
С1 с 4
C) с 4 л
1 Р
& ч(X (4 и
И
1 Ж о с о О
Г о л л
C)
1 с о
la а
l Е- (4г
О
° — (1 m
oO cd л р, (О
О Fl
1 cd
О О
О1
- ° » 1
1 л (:Ъ о о
Cas о
С4
f 1К
К с(1
Я 1 а о о ( и
0 2
° \
1
1
1
1 а
1 еъ Ф и
I A и
1
1 О
1 E
1
1
l
1
1
I
«л л
N х а л л Х
CV л И х л
- (Л лО ф «
11
« л х
1 Х о I и и л а
Г
?»
О\ сс\ !! II
«) » (» (г х
e o
«1 л !! (Л (D а л л Х
О Х
Kl с . о с 1 с 4 л о О л Х
Ю л И х
1 «1
c4 (» и
О \ л !! сл л
С4 л
О с. (/
О сэ-аю, л
«3 л а (» х «1 с 4 Г»
II O
«) с4 л л л !!
О 1
«О (ч л х < к л х а и
M х (4 л (Л
6(2
1190987
I л л (/( (х л еО Х
I OсЧ
Я О О л л (Х (((«V, Г
О
1 (I
1
1
t
Д О
« а
Е»
g ъ» (U
Е и и
I 1
Ж но
О\ (е) л vi
l u (а л
f ° ! Ц
I Е
° .
I Е-»
«(( (((01 а л л Щ
CG л л Х х о
1 л е
I
I ло (Х со
I » л - С"( (О Г-е л е.О л Ц -, -з х л ((» л ° л
Ь( л л 1, л, «» сл
su е (ц Е л
К Ч«IIХ
-3(и
«Л ,(.,(л л гл а «:(о л 11 С»(х (V
Р4.
СЭ
1 A, > о .о > л л, . ) О а 1
Е»»° 4 (Ф Е и
CJ 1
I 1
М о л л
1 ( е Г-1
l u
lo л
1 Н
1 Z ((gyg
94
Фе
JI ,р Иц I (II I (. 4
fl c ел Ч
Оt а(Х(I я
6! л
I A о о и ее
I Ги l u
С4
1-е >Я 4 Э
Ф ( (: О
О C(1 1 °
1 н(I «0
Q ел Р((О
«хит .t 1. 1 «t, о л
I ее (а (л u (л б (» ("» 1, (Х . С(л
I Х а!Х л сЧ .(т, : л.
И О 1 vC» П
u < tu л Ц л °
1 н
I «О л л
И х «л х ее(1 л о х о <ч л (fl л мко
QO л л л х х
СЧ (Ч
° л л с г О .64
1190987
1
1 A ! Ю
1 O
1 О е
I (а
1 O
Ц! (о
Cd
Е
1.
Э
Жф
QJ 1
Kl (! о! о а
И у !
1.
1
I aX
М dl
Я (:; и о
I u сф
1 1 °
Е
С
О о и
О1
1 (ОЮл.Ю Х х л, л л а Л (а
-мwAО о
У а
Х
Qj (= X
u u
Ьб
Г 1 а Ю
ch м л л с 4 w
Ю ° ((Ц
1 dl
CO Cd
ch а о
° а
I °
Ц!
I Н (г (Д °
° Ц (!l л «d
О а лк с (. (а л О 1
-х л
М а с (° - (р г Га .х л 1 О (Л я) а!а а
Х - aV II
0 э
О1
° л Са ц л х о
«х хк л л И
M л .х
Ю (- 4 (-) I A л х л
Фта
Ю с 1
° ф г cv () л
/ (", СО
C4 г с! л ! (C!r л
С
l (р ЦЪ!
1
I
1
1
I
1 и ш —
O. с! (л
Ю ( (м (00 _#_
I (Н (! а со Г,д о
I . " ! ——
l х ъЛ
V Х, а л л !
C0XZO х
0Х Cv 4 ооо о ! л л л л ° л
lè о.т(л нуi
СО л л л л л л хххх 1U м(ч (((ч
1 г .г -г л ф
О 1 (ч Х о л «Е л
О,- а Е-а Ct
I -сЛ 1 ХО
I а 4. д 1 О1 И
I Е >g 1 л (ч л И
Н! 1 л л !(О а" л в.Ц 1Хх!((» Х
g Q 1 М (4 !(л л(4 ф и Вф 1 гъ-г оа(а Lrl Ь ф ф ° II р аа с4 О1 л л! р алЮ
1 фм(ХХ Х
/ л лСа (Ч. ла- л
-ь Ъ ! !
I c(! I
I М 1
1 1О с ( а
I Е - 1
1 Х (I в Z
v. u 1
О 1 u (! 1 I ! М . ! Ы ! u о ! М га еч н . 1 Е
Са Ъ
Р:"I
1 Са(I
,Z " л л
° (л (л (!
Х Х
v v .хх
Х Х 1 1 З
О 0 > ф
V 0 й1 л л л л л (.а и сг m сл м а о (Л ххих Й сч(ч(ч и . О г .Г ъг ал Q
NoAo х амсо 1 U л л л л Ь Щ м м и о Е
o ."5 ".Е о р лГ» (а Ф Х
«сп ла (а4 л Н И л
; х «!х сч (ч <
Х O л л а о л .о(н О
eV л О хсзр °
0 «ХХ Д лМ» »щ И Ю.,И л Х л а л л О ф О 1 ("\ M ."$ .г д Х л а л л !а -а
О г -а
Ю.«!ХХХ ! х 1
a+ a N ð
- .г о О О О
1190987
I j
Ж и О
С) ! rn
I
1
« ъ
I М
I РЪ
I И . л ео (v) сЧ л г л оо с«) л
О
« а
t 0 ъ
04 l
1 !» X л л о о
I и и
«
1 A! о! о.
i o
I («I
I Ье! u
« а
& й
1 Зс (ti
04 t! 1: о и е I 1 °
О о х х с в (ч «(, Ф х л (оЯ х х
1 с 4 Х O
44 «(((Х" И" оох
o o о х"-- х л л(4
Ät" a л л л (С\ ххо л л 11 с
„х
tt
xylo - / ."-„ -„-х .Г Ъ
«Щ««Щ и à aM.а
° Л ««Л ххххх
Р1 (4 04 с t с 4 Г «l
O O O 04 ели- о
Л Л Л Л Л с«) О 1 1
1 л х о
I
I
I
1
I.
1Щ
I оо л сч л л
Х
u u
/ 3 (»4 г ч а)
О 0! а
;Е О
I ".Г
I
I
I
1
1 Ж I
l l
1 I
l f о г
1а
«
0О Ь
I Ц а
И
1. °
1 Е-(I
1 1 сч
I 1 л
1 л
1 л л Ф
I Х л Х л
I л С4 07 л ° О) С.
1, 01 . О
° (л л л ) с«Ъ
1 Х tel Х «cv и1 л t O СЧ СЧ Х 00 л
СЧ 1 Cv «M т- л л ь
1 О Х("1 - с>
I Q 1 O с 4 Х л
o i - o л (, 1 a 1/
1 л ф 0 л Х О 0с!
1 а 4" Х 0 t -з(!
» ф, g л р л р 1,—, «О (,4 л (ut: !х х гх
p YI л I («л с 4
) И Сс Ж АХ 01и1
o or u
I 0 I I 00 «(ч 0) О ,! х «х 1 о х
- -cO
О t ч "(5 (с1
О ьс 1м ! ! — а I
Е»5 1 л ! с о (tI X и 1лл и
I I 1
l hC I
1 Ж 1 и
1о л -
Я) °
° . (»
1Ю ((t о 4» а,,—
О
:1".
1 "Г; — -Г О- Π— Π— (.)
, 11 11
i m r7»
| д
- .о х (4 Х «- л л л лс4 « (с) г с 1 % х (»1 Г» л (A «- (Г л л M
Х л (С(0(.» (С1 :) M о л»вЂ” ( ф4 ф) л О 1 л Ц л Х х х» л:, >) «o
o z. -х
» л (,; л г- a
«лХ лХ O g О О
u M 1 1 . c4 (t4(ЛМл л л
«охо а хх о ьх ч с 4 л N л
«
MХ NA u
or u
04 O i eO
0 00 Х (с1 О1 т. л «04 л и л * 1 v аа.о о Ъ сА О 0" ("
tl t!, " .Л=
Д г у — P — Π— Q
68
67
1Q л !
О л л «М
1 О . г«г О ббх Х
Х
1> О бЧ О Iu 1 ои
1 л л л а IMMM
1» 1 фС ф) л л л
1в с:!ХХХ
1 С: OI . с1
I ° 1
1а 1сЧ О О
1З !. р 1 л л л б»» У СЧ (" ) бСЪ в
1Ь ! Я I
I A I
O оо
I об m ! с- I
QII I»- »И Zl
Q Ql л л
1О О
М 1 х l ю
1
1О ! о л Г
f «1 °
1» Я
1 О сб а
1
1 1 о х
1СЧ СЧ л
1 ° ° л
1 лсч
1 С- Ч ! u
1х
1и
11 (1 I к о а 1 «Х
I >4:!сЛО
1 !4 >!О О
1 1 И
I.e OI «1 ! С! С !Х Х
1 I ° Iсч
1 y х(сл
1 исб f « О Х л
«+ Щ
О ! 1 б
1 h4 л о ! а сч с»» !л
Фс
I e X1
I hvl
И 1Ол Я ! л- л
Iã- Ю
Йм 1 б ! о ! о 1 в
CQ ! Е-б 1 01 о р
1190987
1 . 1
1
I
I, I
g I
10 !
III l
Е.Ig I
gl 1
Э 1
Ц ц1
oI а1
1 I
1Л л х сЧ б
Ch л
Х С
О
О
О ./ («и л с1.с!О 3 . л л в в ххх
«Ъ.Г
СбЛ бб
gcOOc ! -- аа л х л сп
I
I
I
1
I сч сч л
Ch и
Ch сЧ л л О б
О ч о
1а! »
1 1с
1О
1 4l
1 Ц
I u
1 g
1 с»
1 с:! &
0 б»
1 О Х
1 1 О !
) 1. о а
Ф Х
11» 1
1CJ 1 ñà сл.
1а O o
Ф! 1с II - 1с
I о сЧ л о л л
О Р= о а ° сб
1 6) CO
- а
l
I
1
1
I
t4 сб4 б
:Е х1 О О
1щ — o
Х сЧ ч б» л л б.» л Я сл сЧ О л
QQ «»и х о
3 Х
I г л I» л u v х д
»б»б
us х л ббб СЧ -»
f .И с! ÑÏ
I О сп
1 1." Ità
1 — т-Д вЂ” Π— О (1 1!
1Д X@ ф л M сп л л х о л л ° «л .l
M с г
ОХХХ
I I 1 О с
«54 . б» л в л сЧ 1
».» л л л М бЪ
M тй Х.
ООГс Q в ( л Х М а Г- (Сб с»1 сЧ II II /
3С б 7 б"Ъ|/Э
1190987
69
I
>Ж 1 ()) 1 с:, 1 о
Ц l
1 л
1 Б
)е) и х е
)(.)с о
N а
A A оо
Ю Ю
v u
С«
Ре С*е 1 и и
О) ха с».) л л! о о
° се) л л се) LA ев Х
Х 1 и ) и л л ш х
1 л х и с 1 .г л
V) с \ л л Х с ) () )с л сп л х л б л
С4 с»3
О1 л о Ю оо
CO»е О (О оо (») с" )
) а с» о
1 1
Е 1
"„ «о л л
e o (Д\ е л с) оо
О се1 ля л
Щ °
1 (1) о. ()) а ):) .
)» с:) cd л а
Ц о (() ж
С4
1»
» л (4 л
)„ ж
Е»
Ю
Х
1 с о
cd ж
О
»е л
1 (:). о
О Л о () 1 б л с"). л
) м ж о
„, о
1 ) (cI ()) ж
Х о &
1 о --
«О\ сс) с») vl л л
) о
Р) ж о
1-t
) 1 е о
<)) ц ее о х о в»
1 и
cd С„ о
O I с), о у Ъ ) il ;Р g) Г;
I ОИ
1 л ())
Ж 1
Ж I ()) 1 ()
Ж IK
Ж 1 I
)-(1 1
Ф I 1 о и
1 о с» ()) I л х
° \ и ! х ."т с) С» о-Ф II л сне
М". А
U A iZl 7 л л
C) л (Q л
Х л х с") л о) о
О). л л л л л х х
1 с 4 и
О 1 л) л л л î л с) а л л () I
:1:::1-:
: .,л сл и . л л в (л Г«M е л О.) х- х о с) и е О -е ) л сч о с ) (у -Ф
)(«P -)
)с а< с)1 ф 4 ((с л х л !
)е е
".. А и ид л и х л () и х с,) С;) л х л е
С) О1. се) л л О О) uD сл л
Х ел сО. ° л Щ х с, ) е л в х х о () сч а. л а н
О:) О
)(л л.)(.- О
" (р
72
Ц о
Ц
Л!
Е» I 1
I! 1
Ц I о
t(. о.а х л сп,х
I и х !
ы! с
Ф о
С!
«!с +
С3 С5 оо оо
o u ь И« сл м
Ю л
° ф еа и л л хх! с«3 сч
v с/1 л с»1 и.Р а. л . с Ъ Ю л Р л
Ю л х г с 3 х
1 мл и со л л сс1 сл л
« х
С4
Ю л
A л
Ю б
Ф с
Ю
Ch
1Г и и
1
1
1
1 а
Е» с
Ф ( о л л х « с4 с«!
Х л л л х v ! с
I
1
1
1 л о
ch o с»
«а
t»
° ь а о î с«! с »
C«4 Q P
C«i «Г»° в ео см с» ля
Р, О
I с !
» и»
Ь4 Е 1
Ж И 1 л о о л с»
Ои
1 с„
cd
О-Р, с«! с» л
Щ I и 1 х
di Ж х 1М
Х I
Ц 1
Э 1 о и и, 1
-Ф л
Р1
1
1 !.
1 л
I сч
I ! о ! х
1 g !
Е» с
Q cd !
Е Хс
Р, л ! с» Е»
1 и о о 1о.Ц о
cd ж
Р
Е
1 б ° л ф с«! ch и 3» э о,,Я Cci
1 63 сЛ
1 Р
О I.х
cd : с«4 О1 л е с.с с ъ е а сч о.
1 !„". о
1 cd
1 Ж
1 Р
1. О
>Е, v ! с!а о
i Х
Ю
cn . л хх
3 !! л о« M и г « л л
s o
Х ы сР
v сл х е щ с4 Х л «с«! л
co cn
Ю ! л» LCj
Х со .: re
1190987
О д "ж
/ u о
8 в а л л
»» с«! I хх
Ье
Е сс (-.й ) — («и>
1190987
Продолжение табл. 9.Т, пл., С
ИК-спектр (KBr), ЯМР-спектр (CDCF ),млн.долей см с=о
-R
90 (разл.) 1770, 1720
1,35 (ЗН, t, -CH2CH ), 2,97, 3,30 (2Н, ABq, J=18 Гц, С -Н),.
4,30 (2Н, q, - СН2СН ), 4,60 (1Н, d, J=5 Гц, С -Н, 4,80 (1Н, d, J=5 Гцэ С -Н), 58308
5,80 (2Н, ABq, .Т=16 Гц, 80-84 ,. асн, 1770, 1720
1,90 (2Н, bS, -1(1Нг)» 2 50 (ЗН, S, -SCHWA), 3,40 (2Н, S, С -H), 4,65 (1H, d, 3=5 Гц, С "Н), 4,80 (1Н, с1, J=5 Гц, С2-Н), 4,85 (2Н, S, о Q х2), 7,90(1Н, S, N
N — н) г
* Соединение получают при использовании и обработке 4-карбокси-1,2,4- триазола как исходного соединения в соответствии с методикой примеров 4-(1) и (2).
N — N 167-168 1770, 1720 н соосн,сн, 2,32 (ЗН, S, -СН ), 3,42 (2Н, S, С -Н), 4,70 (1Н, td, J=5 Гц, С -Н), 4,85 (1Н, d, 3=5 Гц, С вЂ . Н), 4,90 (2Н, S, ) 6,90 (1Н, S >СН-) . $
1 сн,;
7 ЗО (108 8, © х 2), 7,88 (18, 8, н )
Ь
)693 (1Н, S сн, СЦ- ), 7,30 (10Н, S, о
Q х 2), 788 (1H S
N ,0 — Hj
77
1)90987
1 (ч
1 л
1 44 г
1 >О
Р х (»
\ .К
I <б !
I а
I Х
И 44
Щ
Х Е»
Х Еб
:т
cd Ц х о
Х Рч и о ь л о
О л
С>
LC)
Cj> л ь м ь л о л о! л л о!. м л о
I о м
Ю л
С>
I 8 1 8
I (1 1 б) Я 1
1Е о о!
o o
>х о
& о
И>
44 чч л ь бъ М
Cj> б>
К и л
Я> -44 л (V
1 о х
Р
М Г
Е о
Рч
Е х
С>
С»4 х х
М
Еч
«ч
Д
«ч о о
v л
cd а >
«-
cd а
Э И
j C>
Е
Е-4
j>! х х (Ц х
Е о
Х х
Щ х
Е х х
Е о
Э
Х
E о
>Р
col
Р
>О о х ,Р х х
:т ж
Х (б -
Э (б а
I х о >
Р, и о х
Х
8 х
Р <б е х л д
1 и
<4 о л 1 сч х х
Е» dj
1 и
jd а о х с4
Еч
Е о лРч С4
Е» х х х х
Ц о
° 8ч м
>44 („ о х
jd (б х «о> uo л !»
v v
Х Х
1 I (»
М I Е о
Э 1 И д а «ч о
Я (»
dj O о к х х о
g. Q ! х (б Х о и
Ц g
V dj
Ц х о
Ц
v >
С4 и > ф> л
Рч л х о
С4
4-> (й 4 (>ч Ф
j>Qх tf о а д и х
Ц
Х Е» j>j (Ы
И х ох о аж х о и о>х и и о ,. &
xvs о
Ц Я g
Р,Х а ххах э х
>х у ( о, m л о э
О Х >Р о ь и
С»4 л (>ч б
> Щ о
Ю и
Ш
4>ч> л (т л
СР
Cj> м (тч
«Р
Ьч О j>- j х О х о сч И, о qj а Еч Э 1 Е (»4 >Г) л П4 Сч(Cj> л о D л D л 1 I 1 Х 1 Е» Э 1 Е I 1 1- —— I и I л х х Э х х t( о и о х ! :Е о Х «4 С 4 л л С»4 С»4 л л С4 »4 Сч4 С 4 C»j С»4 л л л л л л л л л л С»4 С»4 С4 СЧ <»4 ° чл «» ° о б I и о Х !ч ы и х A (c4 1 М о (х m о о 1>о х Р, О П LO х а 1 (б I I I 1 Е --б I Э I 1 8 Е 1 Э Э 1 Е .8 1 1 Э и ч» I сб» »!4 Ф g (->-Р 1 Е» Х Э E Х Е Э Е г 6j! I 1.-:Х А оои 1 0) jd Э cd Э аР,и Е» Э.QJ >х «-«. о I I >о -- .б о л л V мм л л Еч с4 <Ч Э л л Х ч Е» Е» И Э Э ЕЕ Э 1 I P ллх (1 i E»» С4 ч I! Ц (мм О!.(а о о е х х х ж >х ЕЕо c4 clj (лл ° ° ° ° Ь >л Х В И И 80 1190987 > 5 о о Е о С4 С!4 СЧ С> л СЧ л ! л - Я > > !» о С« ) СС> 1 СС( о х х а c(J (C(I о г-! л л сч Е 1 0) Р I 1 М .Ф I о I. ! К CIj х С(( х Е о Х х (» cd 3 0 дО g л Qi ж. Ю Ю о С.4 СО о.Ж o х Ю Ю о сь ги Ю х Ю Ю >>\ х Ю х Ю Ю o o oe v мс4 мсЧ х u o I д 1 е» 1 Q > Т I 1 Е о а ОЮ М С 4 х Ю х х х (У х х Ц Э о о о Ц о х о х х 1. Щ (»» о о Ю Ж С4 ж о Е . ° а Х х о С> и,С>4 л Р« СС(-o N» и ((л О Ф в Юа СЛ х (.7 х о .÷ c/3 г>ч о Х СО Ги tf х о Х о 1! о с» С>(х а lA -> л л ca л СЧ л х х t(c(> о о О л л о cU о х tf о Х о ж cj> г у ! С4 >л л С4 С4 л л СЧ СЧ ! л СЧ СЧ л л С 4! :г ((1 х (I Ц (I >О ! cd (I (-! (й С о а х (>х о СС(.! c(l ! Я ::г ! 1 1 1 1 ° 1 ! 1 Г» л Ц о ccj х . а (-4 > л СЧ л 1 й c(l I (>3 о с(о х (>о (» q ао (» и о Ф I Х X M Х С (М ь С (С»1 ь л л в л л (ь » » » 1 <6 1mÎ вЂ” 1 х х(-о с»1 4 Ф >О 1 E X A, O (cd cd х - g х 1СЧ С .4 (I - c»п л -. с((.с! (>О а ccj Х 1 I -Ф Ю 1 ((1 (E» ! (. X I Pp 1 о 1 („ 1190987 82 О Т. пл., С 68-72 (с разл.) 1770, 1720 149 (c разл.) Исходное соединение пара-Нитробензиловый эфир 7-амино-.З-зцетоксиметил-И -цефем-4-карбоновой кислоты Этиловый эфир 7-амино3-ацетоксиметил-Д -цефем-4-карбоновой кислоты Дифенилметиловый эфир 7-амино-3-ацетоксиметил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты Целевой продукт пара-Нитробенэиловый эфир 7-амино3- (1,2,4-триазолил) метил)-Д -цефем-4карбоновой кислоты Этиловый эфир 7амино-3- Е1-(1,2,4триазолил)метил) Р -цефем-4-карбоновой кислоты 7-Амино-.3- Р1- (1, 2, 4-триазолил)метил)У -цефем-4-карбоновой кислоты Т а б л и ц а 12 ИК-спектр,(КВг), I см 0 с=о 114-116 1170, 1708 (с разл.) 1790, 1610, 1530 1190987 >}} л а ь оь } с} о хо х Х Е» о Cd Q о cd х g }» х <б }3» I>! о v ! » cd О 3 Х о ю Х ». Ix, х о }" и Ъ л»» л >х }» о. Ц л а х о Ф» х о л л б л»л л }}1 (4 х I.4. Х }м-Э л их}} б „б1. -- ь M - Р \ лХ }у л (Д > р1 !°» х - гч «Ол C4 »вЂ” Х II Ь> л 1 Я >р Q0 г- л»лО л л -Х ХО .к О л сч >:>:} С. к 1 сп. б л К К }c jc ь к к О C«CI к ь }=} о о а ьо о л :т Г-» 00 л л л и л х С Ъ С}1 г л л ф Ж % л л».О »» Ц С»1 к л л 00 с»4 еь л л С»4 л С ) л л С> C) OO д о 1» и о aJ >=> 1 и и М X »л л л СО ОР л »> \ л л v о л,-, С > ° » 1 !» >>"> cd (> д ь СО dC> РУ О О â€” î ΠΠ— О Б. О О U=O О :а, u — u О х х 1 Э х х « }:} }:> о о }> >Г а, р r4 >1} t и с) д," С} у 1 х Р } Д II о }Ф Cd и в Cd И д Ф I }>} я х Ц О л }» х о 1 л л Х < ) х ох л О л l л л » C } 4 ,О И И л л CC) ь J3.О «Ь IZI Ю о, CF л л CJ} Х,О, -. с-4 ° « 4 х CA Х О л CV л >» х в Х с 4 Х о о л х .ОХ- О О О (=4 л л .Г л Я Г-» х е с} л л И» "э о. л Д Х О С 4 Е о} Хс> ЫОДI! О 1А }>} х ! »»» $ . х <б д <б х х >ж аодо Е Х Х c»I она Р }>:4 } <}} Ь4 - C»> >0 х ch л» л л v3 M Х л 1 с4 «л с 4»- »> > Х»4 >О л г> ..> ь л»»> л л ц»1 Л С» » (»4 (б 0 л л >О, 5 о х х Ь о ц х х Ф Cd щ L Х х И 6 а 1о са }>4 Ц д о 85 С 1 « «т а Ц о о aux 5 о 5 е» х Х Х 1- Х meeo Ф cd ««««О 1 х cd O I- e ц сс« 1 Ж 1 К 1 f о I lo I cd х л (4 х о Ч)»4Ъ и Щ л 1 о С4 х и о о и I х л С 4 х I ОО »О СО и О л л 4х iО I II au л )х « о « г л л « » г х ихх «и и х х zuu O «»» хх о и «Ч -х х ГГИИ Г-» I I х 1.» л СЧ л сл х С»4 ) фу л»у» о л .к о к к и -а zw o о и wA A I .сии л л II Я 8 > ° \ ° л х Х u С») Ch О л л I I сооо л Q «» « о К» С»4 л»4 Х 11 ° — ») л 4".,» б О . л л л гл Л 4 х Π— б 00 л С»4 л а е И о Ь х M л о « Г(6 сл ю к хи о / л, л к с« и1 Л Г/ » » »«л и о О л CQ л «:« а о »» e rp И u-" « X ." v л о СО « и о о I m л cd а Ф « О «» ) ° » 1 О« и сч а Ю « «»« а ««« о 4« к к к ««Ъ х и х и v=о ,о х и I к к х и N х и o . »»«. х и 1 к к к 4( х и v o Ю х и ««« 1 х х ж «:Г Х о и а Х,1 «О х« о С«1 с О1 а1 о > 1 1 1. 1-» 1 — — — -« л Г ® -э, ц л л » х о с со о л л « г ».Ъ ,u rX л ° ë х Г-ч 1 «» о и II »-) л » Г "cj л и х л. ,,) ИС со .=I ( х « с/) о к ив Ф 119098 E ° cd о ««) и cd ««1 о о х а щ хмog m cd I. u Х Х о «4 m e cd O еаза ««« lg «««ю » х «««О 3 х cdOOe ЕХ « х л о л с»4 cv x л л Г х о и Х «4 u u л л «»ъХ о «л х 1 .0 O «» 14u л л g ых о 1 Х г л Щ л au II «« .Г 1 1 л л с л g л II и л»4 л х л Ю л»4. ) хх с v л QQ х о о а CJ л o=o < о 1190987 с ) Q! ! Ц л хо оо Ц сч о х о Ц >o (Ц E 1 ц!1о Х1Ю (U l х ! о Ц! o1„„ t(l О1 ц! х o Х! I ) ! )Ъ г — — 1-Ф ° ° Ж а а II о 1Pl CU ! » E О Ц! сЦ И а Ц ц! 44 х ц. К» Ж 9 Х 3." Х с 4 I -»4 О л и е л л Х 4 л л л Ос1! ! х О ц и "ч л л ь Г С4 с л ) к х o.«к u ° с=! :т Г» Ц ч ) и I л л 1 х .4 Г л л х л и » л / х сЗО . л л с 4 с— с! «сч о 4(л х Ql / ) 1 о х и о I х л С4 л c4 O 1 С 1 — — — — 3 <О С) л а о ! Н о CD гГ. и о»" И g o C) о СО о о (.) л Ц 1 01 00 CO а 1-» — 4 4с « « lC (Ю х и С4 х и х и I (Ф х с с ф а х о о o=o Q c х u u 1 Q! 1 Х х О Ж» cf сM CD о и! Емю о о. .! Q ьоо л У3 I х. ®+ » л м л Cl О" х С4 с1 о о Е I ц о X Х о а а со « л Ф л х V сл, х о Ь ы х vu! Ч х o л (Ч :! х ц- v Ц л ч 6 Е (.7, и л x co л ц) л л х л Р 1 х C4 «О Ь х х сч o °, hr Ь! ч ох х -v т сл е л х л v со л л Х л С4 С» сч СО . с л л Ц В-) л, с Х х / (л Ц л ) Ц» л Ц -ь о -> I! л -) л х сг л Щ г 7 М cQ ц! Х 5 б) ъ М хиo М QI X CC cQ Q! Ц $ CQ оцуп 1-=!! ц - о л х () л л сч, х х oa. No Х С4СЧ ох с ьо х (чР) ох и ф с4 ) «х «х и . л л Х О л с-! л-- Х i-i «P II л I co.o co л ° л () л л О «л- С4 1190987 > Ф 1 о ! л х «4 М (.И О .М (1 о а 2» О I а о « )«« сои IК 0) 1 и Р« С О, О 1» н X -> 1 . Q> -г 1= . I u-" 1 I I X 1 о о л л и о l л (! 1 1 ! ! х и O о о=со х х о — o Е(O м ° I I 1о 1О Ю а! О. F О !! О ж ж о ! Й! ®Д О«M л Щ л л II « ") M C» -,О л Ц л, «л !! -о о х ) л фф «ч \ х -х -«-х и м о <"1 I 00 лО л хол «! л«Щ «» LCl л »» Ы ХО «О л+ л f5 х х хи Х O a «Ч л л хг ж О O Г« с«х -х х сии и г сч ,О И л 04 х И л Ч0 Cfl О л л х СЧ л С4 ««л х (4 и « Х v" л аi /3 а О л «О К к л о л л и х ..О (! л «« лГ х.х о сЧ 1 СО л «г,,!«л иа Г» « . л л «О л II Г» "> Ь. л и и CT 0 л Ц х !! о Д«1-) л л Л CO О О1 л л л х- х Р) «вЂ” .Г ° M ох., .ж сЧ O™e л л» ) г h л 1190987 91 Т.пл., С о Соединение 1790, 1720 1775, 1735 1780, 1752 1782, 1770 *Оксалат. — CHOCC(CHg) g ! сн, о I сн> — СНО СС(СН 1 СНОС OD сн, о — CHOCO Н I ll СНЗ о -cHocH© 8 сн о 136-138 (разл.) Таблица 14 †(. ИК- спектр (КВг), см -с=о 1810, 1780, 1740 1190987 93 94 1 I Е» с6 е о Э К о 5 5 Vms!. Ж. О cd М О И m e cd O ec:o ! 0 Ф 0! cd Ф1ОЕЖ 0! О О Е ф о 1 О 1 нцх w tA 00 О ,««Т »« К I -о к 1 до I a D "о ъ (» л Г-» и l1 «з И Э v»-! с Ь4 Е и л м С) 0О о о л 1 ! -» 1 О 1Г) Г Щ ° » 1 cd ccI а д I I Ф 1 Ж 1 A 1 Ф « ° ч" Ж Ч4 Ц о о 1 М 1 Х ! f» о Ю с6 -Ю 1 о а Х 1 Ф I I о I 1 и 1 — --3 О1 м л в л л л м.ь сп .О О л л 1Г1 С»С л 1! -х э о c»I С> и хо D Cn O л Д л»вЂ” л о- х 1 °,-, л СЧ Е, ",Ею л » л С»! О M Х О 0 а В сп о л л л \/ a к. Г Х Х Я л м х о в л / Х Ор О\ / / 1 c»I 0Î «»! 11 g Q a a К а8 ОО 1, 4 л м.o ° ° оо g цсч о О I m хо х Ю . cd А 10 г в» g»-! » м Ж cd А II Ф g 3 cd О» g !» I ооа: О 0! cd O IcI g O 0I О 1адcdа Х - О ф\,г х с ххах D "! „cV— Ы Г Г л Г Х С.Г Х D cO вв-»»- Л». м л л л СО в/ О О (л л л л л г» 4 r- х !! Х л л "1 О » О. II D юх GQ л 1-) Х л м вО ч И!ОХ л О О 1 a a..t» М л л « О гх х0 м <»! в л . . л Ф «1 С»! II II Г-» лЛ 4 »- Г . CV О ф(л л л в.ll в»- м О» б Ы 0 ! Р» в О И II «- л л л M л % л 96 1190987 1 ф I X ! х о с о х 1 д3 lm, 1 3 о I I„ СО 1о Е 1а 1Х I I I л >Х 1 е 1х (и .о 1х I u 1 х 1 ч 1 с « O«1л O " 1! ".!3 д и 1 A ои !и Ч3 л 1Х 1 а I I Е 1 1. A 1 Э, с4 I с»Ъ I и л ! 1 В 1"« 1 с3i I « — — — — — —.! 1 хы Q сч „1 о ) сч /3 л 1.» г х II R ) 1 л х сЛ л л л Ю л С0 Х х х с«\ сч Ch O Ф 00 в л О с4 л л Р 1 л .(л C) 00 л л с»1 CO с4 „"Г". с С> о х х 1 Э 1 х « 1 Х а й(1 О и и «1 ,1 с! ю cd I 1 э1 х1 Э! Х Kl Ц1 о о1 о Ц1 а3 о1 а а! ю Д1 о. 1 I Х 33! о 1 С 1 О 1 а 1 1- О v»1 r 1 И X 1,. О I л о C) с»! ° ° 1 и о A х С!3» С!3 Я ° °! » с«) cd A II Ф а3 1 I» с3 а :1 о а o my О I. Р-! сб d3 а" О 1 1 цр К с > 1 ) 1 « » u Io I ! =О I х 1 л л 3 » л л «1 л (» (» л а 11 !! Г,с» 3 ) - II Л !1 л л 11 >3 U о л л о» л л л о» Х Х с3 « л х ьсчх с»4 л «сч с/1 л л» о\ ф л л 00 сЧ 0 в л лу л х " . I с»и, », л С«3 O СЧ Х С3 х cfl х А Яр о к 1 х Х О 1 Х Ц d3 (LI ъ И Е «Г Ц .ойдо 3 с» 3» х Ж (h R Х а <6 Ю 63 Ы ию ао л m ., х и х и х. с4 о х х о и cv О х с) л л счх и -Х I I æ «1и юю I C I Oa ««и л лф ц EI Я л « 3 -х л в, «хх tel a иа. хo и л 1Ч л мг- ои с х с 1 Х о О1 I OO с3 сЛ О 41 --- с- х о «и «с 1 8 1190987 l а - о о owe (Е» о о Ж а tj > и икао х ц м а(о и (о х о - х О ((>> х х 1 Х 1 Е» 1 о о (Ц х о Ц о )х (U Ц о Ц(Ю л ° » х „ч о с о а и I о е о > х» »> >Г)! л -б О1 л ° M б Е Х (» о C) -4 >л а о 4 Ж Е и I у «и о (4 СО л I о 1 о >О (» ) 1 (4 (> \ )(с »» > ») х (э о o=o C) »О г т о — <- I х х 0J х х «уа cf (О о С3! хх o v«Г о ° ». «1 ° » 1» сп .О л » х С31 -о (° — л "х (» > х л г х о I 4 л ох »» duo и >х л Н Х о ах Н л х л Ю л л х л (:> л, Ю л »Сз СО » (" Г Ж а <» l aJ Х Е» 0J х о х е о х х о х о ы о Х Х о >х ю (б х >х ж5хх оаК (Х Э оохх 99 л Гч х f л о х Ь и 8 л х Р1 о СО л nfl I ь л л л Гч О Î1 о 1 1 } л С ) л } о л О л ь л О а Ев Ю d и Х р; Ми о л О л о л о СО л оо Сл) л О ои.О т Ц I 6} с4 а м х х g oI СГ Ы О и }(} к С} о о и ° Гм.}с и К.)(л 1:} C о }с î и ь v a + л ф }: о е олц С/»К О КГ=} Ц :::} ° 1 u>L » g } 1 и 1 I 1 л л Х }л N х v и 4Ч л х 8 и) л х л Г» Г-» о л СО Ц л Ч С > 1 лО и} (ч л л С ) х л - л х <} и Ь х и }С 1 1190987 и СО л л Г«Х. < Ъ 3Г} л л С» О ° г мЕ. х и ° л I М aZ С} л л Щ х С4 л -/ СЧ » « «h л 1О СЧ О1. л л Р ) fA л х их tv I х ии 1 л л Щ Г л х л <} II Э л л». и Р) л л С } \л х о и Р ) л Х -u К 1 ГГ х }и. II л .ь л х х М1 00 л л а О л л и л C Vl х. II ч О 1 О х и и х " u) .О л х. С"} л !! л С» х. (4 х и ь х и I. л х х С } CV р Сл) л }(л N Г- х а II ) / (101 1О? (1 Ю п5 „1 ж е ) д л х о М о о 8 л х х I и Ch л QO 1. л (-» х II ) 0 QO л л О п Ю.О л х (4 л х Ю л О1 C) л л О" СЧ л л л х CV х 1 и х (1 N х и C) л 4 л х х л л л л л О х N и х О Ю л Ю л л Ю (О 1 Ю л О1 х л х Ф х О C) л х 1 и СО Ю л л л Ю л О Ю л О Ю м ,О а о Х л1 <. и Х Xi Q Ю л C) л "О C) (О л а Ю М л .О и 0,г о (° Ц (Q (4 а (4 г о ° Ц 1 (Q Ю п ю а Ц И (d а л « « а о о о ° Р." «о 1(л A « о« î A (Ч и а ° ) «о е о к ц жХ о Z CI Ц CI 1 ° ч> х < О О 1 о (: 1 Ь- — — —-(Л л х л х л (/ :т Г» л х а II ) 1190987 I! 1 К l7 О л х л м я) о л х I и» I 02, Г. в а QO о л л И 01 Л I .О I C) л л :г х (» сч л, QO л II ".О " О Х л л М М ф (j о х х I (4 м л : х и а II л U) л б l 04 1190987 10З е ) 1 х 5 k(о а М х ! о л х ш СО л ш 1 ь ш ш! О К) л х 1 сч; о л,О л х ш ш л х о 1 и л х l/l ь л е ь CO л ш C) ш в ш х Ф и ш ш ш л O ш О х СЧ л Ц CA ш ш ш !! ) х I 1 ч л u u о.ь ш л л () х %h л о л Ch л л Щ ь ш л О х !. о л ) ) Г Г-ч л Щ х л х ш г ш ° ш } л О л х ш ш 1l !! 1 х I I ь х 1 х с 1 л -Ф л С « « ь Ю СЧ ь ш ь л л ш ш C) Ю V1 Щ ь л л ьь л с 1 w! г 00 а M л. са о а ",Г. 4wp7 . ! ",?: If Д " I 0l х Зсч Q cc о о I 1 1 ! 1 о о - Р. «v « 1 а« о« I НЕЮ a cv Ф . ф о э Ющц à î zan о ! м х ч 1 > Х 1 I 1 Q . 1 1 М 1 I Ф .1 1, C 1 I u I I. 1 )х 1 I I 1 1 I I в г. 1 )4 со 1 hC г I I 1 Р I о I М и I e I ) о, ) I I I h4g 1 1 Kcp I ) I ти о I I 1 ) а ! И- i). е Н I I 1 1 . 1 и = =-!. ! I ! .I I 1 1 l 1 I 1. I I ) 1 1 л О И O . e4 о .о 3м х (ш и И ъ 1 о) Х и О и Ы h ГА-;, я !! Д (106 1190987 105 сп л а х с 4 л х с 1 сч »" - л м со с 4 л л ю х 1 л Ф о х I л М к о х с! л (:> » \ л м о Ю л Ю о м л с/ х h. и л х \ о л х I р о I х.к Ю и I х I и сп О 1 л х с 4 х с4 » 1 Ю И -:1 r) л.в л л х х о СО и ) Ю л л СЛ л Ю сл л л х л и Р 1 о A» I сц э в-„г о 1 1 М у I Ж о л О .О м л о С") л л 1 и о ! .1 1 I E-4 I м г с 4 т— 1 Я е сч 9, м ге ° Ц Ft O ca о1 9, г — 1 I 1 1I 1 э I ° Х х gс4 I tt c4 Ф 1 О 1,1 в х Ю Ю о ° в*," вс И Ф вс л а вс O вс еО A (ч и а 1 ф Я вс ЮВ O N 3 Õ о X а1 с:(A 1 ° фх Q х. 4 с х о о 1 а ! л л I к Ю ,ti ( л 1.(5 л .о х л х % м Ю сч с> О =- :( л с ) л л O л Х х I,с х N л U о л o a o Ю r» л и л Ы сП сО Х II о с 4 л 1 л С 4 л Д л х - = — \ »")(/) o o о - и И л ц 1 (» Ь х л ф о I с \ 11 ) о ссв :г х ° л (» (4 -> сл д л л П л м) Х л С 1 л»\ Г сT Ю л Ю а ° ul х л (л к м » ,г Х О О Д ГФ Д 107 и и .. /- (л с«) л х л Ч« и! Я л о Н сл,с» с«1 л х а сч M л 1/\ с) (-ф сч о с 1 л «н л C) с 1» CcI ch cd - а =) 1 3 ) I с I I сц ) « Ж 1 " ж (3 1) о ) о u о. а ) « ьв Д I «u I л о э II O 41 слИ О.) Еа ц о о 1 . 1 I o. 1 I f» ) «-» м. ) х .е Ц ) 1 . и I: 1 I и I ю ) I ю () I 1 I I I I «.— — — — ), е I н 1 сО 1 ! Ы 1 I - 1 I ) 1 О 1 f» О х ) е )".с : 1 v» ) 1 ) у 1 I. ) g I О. 1 ! 1 I. 1 1 .1 1 . I I — — — 1 1 u о 1 I л ! » I Е-4 I I . 1 ! 1 1 1, 1,. I I 1 Ф I I м ) 4 a) I I м 1 й4 ) I tt oC 1 о .! о 108 1190987 о о о « л л LCl о О л х I с» и сч х 1 х и! л«л о ò х с4 о О с«1 и Ю О lfl о » th О\ х CQ ,а О л л сч х «с 4 ° I х с»4 л Щ.О О .О г ф ° «в ! cd -- a.1Ж (ф л х л. сЧ г» . 00 д Гч л u =/ . Г ( сл Ch л 1 с ь Х л o х л Я) и » 2 л,л ",1 х И й) л л л о, Г о х и л с .1 ° с 1 Д Д Х л с1 M лИ с х х л 1, ll с,) Щ ° л ,а л со 109 110 л х и О л Ю л Г/4 л х 1 и л х С 4 м Ю л о1 х С»4 л. C) л л м С»4 Ю Ю л О1 л х . 1 4 и I 3 1 I ! I 3. 1 I r л и л С I С4 л х (4 л I O I-O и 1 л -4 л м о л м « с4 GO л л м л х С4 Ei ф ! Г7: о I y М у I I 1 1 C) м л л О"1 л л л .О л no а м I W о о л о Ц О3 м Р СО,» О \ ° —, С! I л О) Л! О1 С4 I ! I ! I, Х СД О О х х Ю х Х 4 Ц йй Ф о и IC У ° CI о о С3 (\Ъ Гц «о IC л о « о « еО Q (ч U Q + а «Q <ц o g о ИО za ц A I 1 оХ л Сь х х и CV и х и I! Г» л II ) CO -О л л л О 1 м л Ю Х С 4 л (Ф О х и со N м л Х и .! - 0 о «! л С) Г-ч и «ч Д . II л л 4О И л л О л х л л м х х С 4 м О О л л М О1 1190987 л л О4 О х ю С4 ч— л О ) О 1 л м1 \ л \О и х л -! о Ю О II л 1ф л 8 л К х л М л х л л л со Х л л о х ю х М5 л U л к « и л л х,Г-ч о л 112 1190987 о,l 1. 1 с» 1 Ю I сс) Е» су 1 1 ж I щ 1 1! о I c(l о. а И х сЧ л х « « C) л 1 х о о I л х о с»4 л 1 с О г сЧ л с1 II л л л х о» М о л л Х сл сч о Я л «а х ш х м Ю л CO 1 с с С 4 л с 4 о л CO 1 л QQ х » с4 сЛ л х с 4 о сс л м к с л м с Ch л м Ю м о а Е» 14 и 1» с,о. v c I л C) л М:> л C) л л I ° 1 C) о л оо м о Ю л л 1 — — о о л сс1 с4 ° «с» 1 v) сс) с 4 а ф ° «Ц 1 m -Ф сб м а с И о и со а I I 1 1 Г I ! I 1 1 I I l э ! х I в Х Я гч с ) Ы I Ф о и 0=0 Ж Д I л Ф сс Ф о о о о " Ь» к о Ф л A + о с -о ь ° ф о е осп с: Õ о Е о ц Q 1 °! чсй < -о -- 0. I C I ñ I э I o й 1 I I ! 1. ) - 1 1 и "I ( л Х л Н х. » 1 л 1 л х л о о 1 л л л 8 о с1 I с»з л л о м ! О о ) )," „о Х л I сп л р о » х л I 1 а г» Х 0 Е сО О О О Ж u=o К х ОЗ М о л х л Г м 1 х л о о О о л л х О» Г 1 со л Ц л С» л л QQ II ) л м х х л о Н 1 о Ю л л сл О1 л «И I с О с4 И I -з II л о л о л х со 00 л г х м с»Г с л Ц и л л Х х с»4 л сл О л л QQ о I о л 1О » л.х со Ф °, . о со :) Н Г-» 0 — Осо л :) л л л - х114 I х а о и> 1 л х << \ II «! и л- л б .о л и л Я (ч » л л хм о (4 (»4 л л ф С 4 (<( (о х л AO (О ° (»< л! х м m o ф4 л а Х вЂ” o. Ж Ф (»л < - И Х (! o e Х л O 4-< I л -х С 4 Г-» ф Ю < л Х л I -гл 0 и л о а 4с »С »с М аД R х о <. < л 1 1 л »3 1 л х л л х л х (4»вЂ” о л х 1 (О и л х О1 II л л <-) м. < л л сЮ х,„ х о к / ( л л M а (3 Н .ь л и о ) л с4 и л <а» х х м и х - o СО л Х o o Ю л GO л »»а а л х < о л (:О л C) <л л о о СО ,о << < ,о л СО .»» о а !» 1 m (<1 ((! о д (о «- а (« ,<(((! г д О Е 0=О Х I 1 (<1 х и 4(( х (Э = о,." z к О=1-» Х Д! Ю Ю I <<а < u »с 43 а I а »с О »С Ю .1 а 3 и а + I CC + C) (II Ю сл (IIÊ О Еа ц а 1 а ах м 3 1 t < (3 - у 3 (.<, 1 E :с 1 (<3 3 о 1 3 и <:ц. 1 1 I I а — — л о, 1 Е Ю 1 « ц! <д 1 (»»< : 1 о 1 1 хz Х(4 I t 1 1 3 1 »3 ! 3 1 3 1 Ои I о 3 1 1 1 I I » ! I I I I 1 3 1. 1 Р <33 1 1 Х . 3 I »33 х f к» ef <3а о и !< а л ц1 o c» л!! а< ! 4-Э и <» л хх И (4 а» х и со <î х И (.4 л х о 3 Х. и л <с< х 3 И ((< х и и -з (ч х л O и е х л И Х I м л <;О л лХ о о »(л м т- х 3 л ° Ы о и о 1 л л N ° (О и л л Щ с(!! Б: и 5 »(Р б л л Щ м),о л л (! Г», х (<< (4 л х х и < 4 о и Х 1= л и о3 а — Т иg Юи 1190987 а I ! ,О л X .у U 3 ГА; со и :г л в Ц л х л и л л lri Х а а (»1 Г 3 л Ю х л II ««» Б 1..» х с ..Л 1 (Л д л л х л х о I сч л и (:о 1190987 1 ! I ;С О и 00 О л л л сл к h, сЛ! О -4 л I о :т Г Ф («С1 М(4 Л II II ) л л -a л х х л м о л л r л. х 1 о х С4 х-! Ф У2 О м. l х О м С> л л г «4 х «4 о С 4 Г л ОС\ л м II э л ° л «А х о о СО П ) С 4 С 4 л л (8 о 1 о л х л С л х «4 о СО C) л О1 С4 О л л О1 CO м II л л 1 л С О.СЧ л л О\ л II,Å л) ь - С Х" О" х С 4 л С 4 л м х С 4 6 Б м CO л м -Ф C) л м 3« О Х л « О О л O co х л х х С 4 м .Ф м к к к к л х Г „"1 „" о о а СЧ О л л . ф С3 о С 4 С4 л л C) м О л C) л л С:> л л LA О л C) О л С> О л М О ° („" m д1 О Р, м «Г ° — (1 (О П л а 2" О О С.) I ) 1= О, ,О, и 4« К л С) 4« O 4С mQ + „rn Ю.е СЛ C-„ «OÊО K ch tf Ci м х ч I С:) " 2 Б 1 1 f» х 1 ы I э ) () I u 1 I и 1 ta; ) I 1 I 1 I а l ).4 I а) 1 ы 1 ъ .1 1 I. О ) 1- о 1 и I e ? I С с 1 1 О % ) 1 I i I 1 И «) х сэ I I 1 I (! и о ) I ) I 0 ) I )-« 1 ! 1 1 1 1 1 I е ) 1 Х - 1 х х Х л« u aC о и г О \Ч «ч о д vл х 2/ (1190987 117 I 1 I I. о 1 Ю 1 ч 1 Е 1 1.S 1 и 1 Ж 1 Э I л х Ц ) о «h л с ) Х Д cG. л х х t(1 О 1 а, I1 гл л х « 4 л I1 Ц ч х х М х С ь l о с) с О1 (1 т л л Ю л х а Е Х Э И 1 л х О е ) с 1 в Ц - л х а о I( и A g хо С> л Б 1с 1с к A о о и (A " 1и «с о.1С сс л.lс о сс î С3.од Ю )g.к о э Q N «ля;о zc ц CI l a 1 v)X I I 1 — — + 2 о о и л О > м л 4\ х I о е Р э Ц 3 .ч Ц > ю х л Ф «1 л к Т х о / ( л о1 M,а л с ) л 1с х с"! сс 120 1190987 119 л х 1 с л v л н х л о л л 0 с3 л О л С ) I (D < 4 л Р1 Ю C) л Х> 1 о <4 л л Ф Э Ц о Ц ж л Ц л Р ) Ц л 1 г 6 л Х u v м лХ хо. С Ъ х 1 о I 1 1 х и о и 1 л Ц Ъ о о х I к о л И г о и A л л CA О Ц л ч х 1Г С 4 л Р4 л М о Cl о к л о о 0 I 0= OI C) л ° Х л т б л «1 х и Д:) и I I! > (Л л х (4 U 0 О к 2I Ch л -Ф Гл о С4 О л Р ) х л СЧ С 4 л Ch л -ь Г 1 х х о о. 1 л л о л О о х 1 О ь v o Ф л к л а Е» Х Э И и Ch л л v cn 1 1. 1 1 1 I 1 л о О1 л о п л а о и (О Г р о .. 1 1 Е Ж v о Щ л оо со л л с> оо ср л ц л .c o ОЭ СО Я,"> л г ) ° ° Ц I o) б cd сч а tn л ° 1 m с 4 ccl а о о Е сА — И Д ГХ Ж И О Х Д гД 1 Ч д гД ge ж Ж е4 Ц М о v л О <Ч л - л II л л- 6\ л (3 ф\ х ох - N о ! с 1 л (;О Щ л С4 л Х л Ch (С1 х e v Cv л Х к, С <л л л Е «7 =\ х Х .1Д л 1 CA л! л v E! л х х Н л х о о л CO 1 л ° Щ о х л о и Х л v о I л У) С О4 х 0 х =h,". ГЛ . A. 131 1190987 122 о х 5 х Ц Ф о о м С4 И л Г/) Д Ф х 1 о со м л .4 1 м м л м 1! Э Ц о «::(1 х а о о I л. ж v о о «О 40 л » х Ф .! . (4 Е". (Ф х 1 о л «л » Е о Р» о ( о Х. о О л м - Ф « (л м Ch о л и о М х о о Н 1 к О1 л х CV л м о л г»! Ф и (Ю QO л г л Щ Г о о Я Ж х Ю х ж tf Э о о (( х о 1» о I -1 л О » I 3 м Д,".0 М О Е « rJ о Ж Е» о а (» Х Ф И и t о л Ю 2 х х (»! Cf «х, I (. оо О\ « л а р. о (» Ф v ! Г « с I ) Е Ж (» (I) («j Р ((I х о о о с,о »,о о о »,о г Ch» (м 4 1 m а(м а с4 м 1 Я о а « 4 Д» ОО» м 1 m са м д» 0» 0=© Д л I о о о С .к м «:м . о С5 о .ч (( ° о Z о "a ((,.1 Х С Ul ж О л х,ф,, й1 л 1 v) о г Ф I Ж » Ж со Ф Рм о л л ж » ;С л о Ж о л .б I (Л а / ( о Ф » м," (,о о Ф м л Л/ (.л Ф» ,О л Ф Я "a л Ф л CV о о л л ("1 о (Г(Ф 1 (о л »О Ог И л -з,- - Ь ° «! г! х л U ж о Д л Ф О ((( х/ » Я О«/1 I л Д л (/3 г » h,:" 2, Щ, (Ч л л л I Жд щ .к о 124 1ИО9Я 123 00 л ы 1-4 „"Ц 1! л д»4 «4 о Л ° В л л Х л г» Ж СЪ х. o v о л М I о сп 4 л л М М о СО л М LA ° 4 ( х М СО >g Ц о 1(1 @ о о) I л «1 I Г 1 II лЭ 41 . л т о о Е 1 х 1 и ° л -ь 1 л х! ГЧ л о 1 М СЧ л О . л 2 . о г v и а Й о 1 л х « 1 .3 I v о СО (М а ° »в 1 0) СЧ Cl3 й1 а М ° » Ц Fl Г 444 м а 1 и О я И1 N о M л Х »/ О 1 44 (Д М OR о l4 1 аw 1 Е Х Э И 1 И 1 ж I 1 1 1 1 и о 1 л 5 ! ч Í и © л л e сл о о л л . л г Х ОО х л 0 4Г и о л л л о О -Л о ",Г: х зг .: С.Э -/ (М л EI х О л ц М л (v и 1190987 125 )26 „4 1 )-С вЂ” СОМН- — о ОСИ3 Таблица 19 г CHUB (син- имбер) СООТГ Т. пл., С ИК-спектр (KBr), о - .1,. -R г -R, I 180.— 83 CH CH Ñ вЂ” OCONH-! СН, С1СН CONH- >200 2.. М н всн 1780, 1710, . 1670 -Н -ИНСОСН3 1780, 1710, 1640 -Н С 1 СН С0>Н». 147-150 (разл,) 1 780, 1720, 1650. СН 104-109 . сн О ) 2 -2 / А снзсн,с — ocoxH-(" " ) СНЗ CHg 130-132 СН 1 СЯ CH C Д () ° ) CHS 1780, 1720, 1680 1 780, 1720, 1680 1780, 1720, ! 680, !620 «и - NHcocH 163 (разл.) и -NHCO 1780, 1720, 1680, 1620 165-166 (разл.) и 98-105 1780, 1723,- 1680 (разл.) ©-Он 94-101 1775, 1720, 1670 ,(разл.) и и 156-157 1780, 1745, (разл.) .1580, 1655 1Я = с1сн соин.— N Ъ СНЬ 127 1 190987 л /» л С> /» л (Г» D С> л /» 1/» 00 л л c/» Q,"С "/ 1 С«» И р 1 « 1 )х Э « о ССс л «»» х Б х 1 л «ч /» о С о Е Х (. «/» Д х «Л л (» /» lI -» о о л л С) л а о <ц С х и И g Ж «» л л л л» «/» С» О Р1 О o o «»1 О О - «/» а «» 1 О» «»1 ctl /» а Ch л» I 0» О 6» «» а о «» «» ю а Д Г Д-. I 3 Д г Г» l д . е4 х х (U М Ж Р Ц о о о С Ю 7 y+Г л Г- - Я -х н v «» о I. л л Ch л «/» л л л Х л с, я 1:: со. /» х «Я « 1 л в и л л «/» л хх! х V 1./» 4Ч «4 л хо/», v л l И,» л Х О л ГХ м л «м v л Ц л -» с » Ы л 1 . f o И 4J с»» in,«О 1! О л л Л-» Х Р1 «л л «Гч л Х О o Г« Л «ч л «чхх ф «о- II » «/л 3» л л Я «/» л лХ л Х « 0 «»1 л /» х «Ч С0 С»0 л «c/» /» «/» o « /» л л О Х /» 1 л ф4 л "ы хф л, Р И х л л л И и « л » х х л, О - сГ с" » ll ч « 4 л «Ч С» л Л л с««» л ° х «О»о Q Х л л v1 Х I л,, Я и- о о о л «« ох (O / (00 -Q 1! ч 1 Л л х С» л л «Ч л л л х х ! л л V ФС\ л л Х oo о Q л lI : -. JI х Р.» .г Х О1 .л D И « 1 СО л л о . х Д г С»Х л ««! С! » Х 00 1 О Щ « д л U Л Ц) л ! » л С,» „"gã К 1190987 129 1З0 1 м 1 СЛ l л ! CI в (Л л л х л CI «(}» СО л л СО II ) ь 1 л СО ь СО л м Ch л м в 4 О )g Ф Ц о С(3 1 о Я 1 л СО ll 11 л > я 1 1 1 1 1 1 1 1 л н lCI Ь4 О о Х {: О Ь4 Ж о л о л Q О О ео м Г О CD о л {» { -! trl г (Ч °Ц 1 (0 ° gj (Ч О, { о й1 а р, C(0l о v й: л»» / в Л 0О И и V . С. О Q В! л л (а О . (и ,О л л сл м nl ж г л л х . {». pv V l V N и о {-ч СО и ! » и л ! -, $% а и о ы о 1 (.! л т л « М (л х О1 I 00 II (!! м о O! ч э х СО I о О ) С Я 5 о - о х о у 8 Я. л 00 Щ л И g л л М Х О х СО СО л СО М л Л О л 1 Я! СО л х w ch л ((л о л л х М og у (" л л Г-» м л а л х ° 11» м . ( л С щ Q3 л О л х 4» л (4 II „,, о л л. л 1 g О .Ь л м л л л х х х г (Мъ !с, х - o oi о м О гл л л л 0! 1 О 1 С л О (Л (71 л м » х о о (Ч 1190987 131 132 л CI О л (/Ъ л Х л л ° е (тЪ ф ((Ъ л л ((Ъ С л.х х (Ъ О 0О л (ГЪ л (4 1! х! з I тф л и «! "0 л С й: л л (1 о vD л « (ГЪ л ф л л Ю ф л Г Ъ ф Il Ъ л х I и х I и 1 Х и Ио O»(Ì х . О х" 1! х 1 о Ж > Ф ( о Е(л О1 л (М л «» ! ((К) (»Ъ л (и л л л 6 О .О Г Ъ л л Х л х л Ь 1 1 1 I ! . I 1 ь о л « х 1 (ч и л (»Ъ л ((Ъ «Ч ОЪ л б х о о о 1 х 1 и ГЪ ГЪ л Щ I (Ъ л л «(ГЪ (л ц «Ъ л « (Ъ Q « л Г Х л О л » ф 4 (с х и Ю 1 ((Ъ Й (ч о л CD.ф I « л О Сл х и о «Ч ь л (Ч « н (CI Ь4 л D л О о РЪ D ф О л о л» а ь о 0 о (» л ь л фо л(Ъ л О ъ о (с Л О о о 1 I г ф ° Ц I ol (ф и С4! (cj) z ((р с» 0(I 1» 1 ) (0 ! » 3 ж t( о О, М!. I 1 I .! 1 1 х 5 л » о и X. 1 0 О 1. I I. 1 л л х х % ъ. (« о о л л ОЪ C ю Ц л (и « О ф/ О Я (Ъ л л (ъ х Д « о (Ь НЪ ах ио g u. 1» л м х О (»Ъ о Р3 Е Ch О (Ъ (0 л Р» «4. х -х г л («D о л л (Ъ ! -» ф !I х ч и о м I C (Ч . QO л ф х л л冫Г) « Ъ 134 133 м л л Ж л л Ж л ж О1 С CI л ж .ж с (Э а "1, л Х ® 2: Ж л х о СО л м л о о л л О ж 1 и С) о а л о л Ю ( л м л л С( О ж и I О м о л 1 Ж CO о л М1 CQ л Ц - Ъ 1 жк о о CQ л II 8 ) л л I» C) (., о с4(л И ы л ж СО С 1 II 4 СЧ CO OI л (T м Ж 1 л ° И Ч3 J3 о л л Х Ж Зл GO :Ц ) О1 л л g4 о . o, o I о о Д CQ а, ! М С! И . и Ь R л Я т» л Д« О1 а л «Г л Ch ÑÎ О1 л л ! 1 о С4 л 1 о о л м СЧ о / л И 1 л м I г л (Ю д С > о 1 и 0 Г» л С CO л СЧ Д! CO ll 1 л м . ° \ н СС4 Х о (! 1 о ь (4 Ю л Ю ( а о С4 Г . 0 °! Z и Ю ! I а С ! л 1 ! л C) ( (I ! 1 и о l, л Ц 1 I О1 г л» 1 О) i/1 (Ц и а °вЂ” С (Ц! а «о ((! ! о Р 1 - г %(Ж (.Э о (.Р „И I с! о Ц с4 3р л СО л б С! СО л л ж % л г Я к! " о I СО л Ц о 1190987 л л И I л л Cg л, ф и Д» л o ."т О cQ I С ис1 л л Ц О И л л г х ж 1 л /ь л о ((1 т— CQ г л л сп Г о л л CO (i1 II :О I с4 С 2 л (О С4 л (. i g 1190987 136 135 л Щ х о Ю СО I! -з Щ. II ) л л !.» «О 0 00 !! ° I Q х ° л Ц Р СЧ СО л С" ) л х ! Ю о Н л х б л л СЧ Г О л ц О I! лъ л л Х 0 1 -o х ° л ФХ Г» О с- OО л л ъ л (» л О а E A I л О г Ю ) 1 л 1 C) л С" ) л ь ! л C) (! 1. 1 о 1 е I a I I Е- I! ! 1 ! О! l. С4 1 1. ц-, 1 д! 1 1- Э О ! о а )g Ц о (I I 1 I Ю о 1 З I A I 1 1 Ю l C/2 1 1 1 1 I 1 I I I 1 I 1 ! 1 а о и I t» 1 э I u I r 1 ЖЛ й„"и 1 I 1 I I I 1 (I I l I I 1 я 1 Х 1 и I Ю I и I X М I ! Ф 1 Ф l о v ! 1 I 1 »Ф л л ол ж! 190987 138 137 Т а б л и ц а 21 Я HgN Трифторуксусная СН Р (сии =изоыер) кислота СООН 7, осн ИК-спектр (KBr),, 9cc=oo ИК-спектр (КВг), см 2 1770, 1665, 1770, 1665, 1630 1775, 1630 1770, 1660, 1730, 1665, 1630 1630.1775. 1665, 1.770, 1665, 1630 1770, 1630 1775, 1670, 1730, 1670, 1630 1775, 1740, 1670, 1630 .1775, A 1725, СО ОСИ СИ 1770, 1710, ! О COOH 1730, 1620 1665, 1630 N N CHRCQQCHRCH3 N M -ж(CpOCHv(:H3 N= N - / )=ы сООсн сн - l СООСН СООСН 1660, 1630 1775, N N — Х,) ! си Ю-N )==ъ СН СН 1770, СООН 1710, 1620 1770, S СООСН 1710 1620 1190987 139 140 л 1-ф г. СЧ л и х л1 1 1 1 I Т м л Щ л л л х х» cv СЧ и о л л и а М а 0! Е о ж 1 ж О х v. о СЧ l! Ъ л.о х I л о 1 >Х 1 Э Ц о С:(СЧ 1 C) м л и ю "о л л C) СЧ л м л ъ х I Ф С.) л СЧ о Ch л м 00 . II л1 л О л ФЪ л С» ) л х ! о л I Г- Il ) 0I х/ — 1 1 1 I I ! ! ! 1 ! 1 СО ! л х о 3Г iI ч СЧ Ch л вГ л. ОЪ л л СЧ ф л СЧ л л л н СС! I 1 1 1 1< 1 1 о и Х (.р Э (.р,! Е 1 л о С 1 л л о 00 л во 00 СО Л Ч0 Г С.) л / ъ о .а» Ц (n СЧ С6 о а Ch о ° ° Ц О) iО CO о а Д г,А I 1 С.> /- Ю ! 3 1 л ./ . o CQ Е, СО .О - Я -Р- Д" л л 1 00 СО О о л л х л Ю % л Сп 00 л):, » Л 00 л Q л, л о / г г х - Дх хД М л \Г Ф л СЧ 1 00 Li л л л Х "0 Ч И !! л, л-, л л 1, э о о л л х х tl » Ф л Г ! » СО а Q л л > Л 00 Д 1О л и /- i л r l х и л 00 л И м < л Ж а ) :1 l ° ") Ллл A л 142 141 С (il » л -(» .ь м ОО л л х 1 х I и о л л х,х Г Гч а II л "(» II «/ (С> о о СЧ (:» л Ch и а л х М и I х к о о 1 л х (Ч л о "О л Щ х I о а Цл л II 7 х I о( (A (4 II » л х СК Ch м л м СЧ л М1 -Ф л 3.(. (:» ( (» л и Р» Ь4 л л л С» Q» (C) СЧ (а (» Е g( и Ф (-, (. О ъ. l I С» QO ( и (» o . Ф а I О) о (( м а м ° г I m (»1 С6 сч а л (М 1. 1 >Ж 1 Ф 1 о 1 х 1 л о Е I Я У, -4 л ° QQ л (» (» л сА х х л ч о х о м О л (» л cn r ( л л О л С 2 Б : К 1190987 л л х м.; , ф д л ((II ) л g ° o! % л :Г Гч Q(» л л л II л л 1 (» о л «Т Г- (ъ м л Ц» QO л II oi (- e л са у 144 1190987 и л л 4 х л х 1 лс м и о СО и 1 л "э О Ch л л О О л л И л х О л Х Я iО Q0 л л с лС л tlat 30 л л СЧ Ch л О I И 4 00 11 ) Ф4 х и о 1 сс\ л г и х о 1 ь о л И л х I о Ю х и о 1 л 00 л Ю О М с/ 1 о 00 л 3 Ц х ч Ь л и .ь 01 л - po M л Ч О л СЧ Ю л л И О О СО х а х. o и I л и л т С0 С0 л М л л х х с л ы ( и «1 л 1О I х сч л .о Ю л О л ь М1 л л и I» Ю с Ю СO с М » СЧ ° л Ц I сс) сф р Π㰠— Ц 1 сс) Ф сс! 1 о и "Я О 1 Я/ а О 01 л М л х и х о и О и О л »С и 1 OО ,й Ф л м с\ СО г м — с I Я 3 с6 Р СГЭ ;Е !! Дл ГД д С0 л °, с М р ч -:г хОЪ Я и л 1 л л ° СЧ СЧ . х .! ° СЧ Х С4 O л сл х и о сб сс\ л х v3 и и 1 с"Ъ л х о t4 х и о л л с -A о 146 145 1!90987 л Г-» л х! C м о o, (n о 1 л х ° T Я л х И и (О I 1» с(! I I 1 с!! 1 Ж 1 Wl О! Ы11, а1 1 л х и о I / ь л л х л О ф\ Х л V О о л л Х M 1 h л И х ь сь л м л м м л 1 Ю v х х 1 х и о 1 х 1 и и )g Ф Ц о Ц с/1 1 M л ° л х ) ч с -! м СО (1! О1 о 0О / л ( ь И л м 1 х к о и 1 л о и и С! 1 л (A Ctl х о и Aiа о 0: л л х х О QO л б 1 О л м х с! г .г х C4 g -o. 1 х v. л л б л о о а о ! » h ! с о Э Г7 ! » л 0 ч ! t у Б и оь CO 00 / О 1/ 00 с о ь (4 г м ° т Ц 1 (0 О CI м а tA м ° л 1 (0 м щ м а! у— 1 (0 (/ (0 м а г! 7 х о о о 1 Ж 1 М I 0! о о л с/1 M (/) л „О с/1 л х л л л г х 1 щ о сч v сО л „/ I Н л л л . (/1 (n х л a M x х Ф м со 1 л О1 с/1 Ch л л .О с 4 сО о л л И л (с\ х л л m г- Ь Х сс v Г v x л сО о о !! о 1- CV л л Х л сл сл и о ! л х cr) a ь О Х сО л л М л м .» ch м л л х М о хCO о м о со - I o л С % Д л »3 EI хМ о Ih о и о л л Х О л 04 (n - со -Ф л л tA м л л M tj ь л л м х х л T л л СО сч Ю сО !-л. л л О Ch 148 1190987 147 х О— ° \ 6) х и о о 1 л (i) л х () х 1 о 1Г) а Ch х I () о х (4 Я;) л л Щ О ) л I ,» . 1 Р Э о 1 g ж 1 л т „О О ) л С ) х 1 о х (Ч Ф dJ (» о Ц л х И о о Д Д t о; О! О! ! 00 II ) л о Х о а Ю "a а С Ъ о л Г ) Ф ) Р) (4 л О Ъ х и о 1 («) С0 л и л и.О О е4 л о (ч о о о о 1 л х Р) Г х (") О ОД и =д — О Г» 01 () л И а о О 1 О л л ) сп о, (4 л (Ч . 0 л (Ч 00 л ()l л О а ( л Р:3 % I 1 1 о д Х v Q) T И v=" М Е 0 н) л (» 00 г О ° ч 1 0) iО Cd 4:) C4 (4 1 (Ч 0=0 О (l х о 1 1 I ! » 1 Р I 1 1 v 0 л 1 л .", Х л Ж ° 00 х сп г х о л 0 - V / ( / «1м (Ч а М Ц а (4 а / О C) (Ч л 00 л ц) Х л л - <;)1 (Ч c(l л л 0Q 1 и Оо 8 U P» ) « v Н II х а \/ CQ С/) tj 00 II II л) л а х х Р1 с— л (,) - «) л л H. - а Д .-ф л О л (Г) а И (ч ь Х г « Д х (.),„ Z оо сос.) 1 )! О IIg=O д л л () Я 1190987 152 151 ь 1 л Р Х л и о е4 .д I х о о »с=» ° \ л л - 1 х м о 8 а » л х о сч х сч о М х о с » 1 л Н «1 м "7 Я а Г-е» »с» Н «) С»» л л о а 1 л М х л л »Г» )д!» Ф Ц о с с л л IM л »с » х ь О л О» и оои I о с 4 л CV а ссъ I. о х о о I О сс л см а 1 о о :1. 1 1 bC 1 Э 1 И I й 0»» а а с» х о са Ь» .х и а г v о 1 я Г I х о /1 В» ! » л О » ° \ л 7 . О 0 и л Х ! л и Н Ъ х и о 1 х а .C4 00 00 л а 0 С . Н ч 1I «Ъ л 00 сс» О л 1 -!! I I I 1 а» л. и» I1 ) О 00 а м л х I б. х I с» о м сч л сс» с 00 а С» сс» «» 1 Й а, о, E « »а и 4> и 0 » X х v л С» О »л С» О » л » о СО с о м ° м 1 сс» сЕ с» д, С0 С) 1 с С» сакэ О» 0=0 О Сл и и 0=0 И Ы 1 л л с 3 1 сс» л ° и м м Х л и м g а . д и i I м 1 О 8 Д сп 1 О ( / а 1 х 1 / л м I д л 1 л. ю ям Ио 1,с» л а I а т CV л С»» х л л р л Г с х «» х х сч o o, О " сс» М л 1г »у ь.u а Х ф» О V Х Г . и а 1 с с o х а! о 1 й» 1 и о и л о л S О л Н «» л х л л с"» И 00 и Н л -) л»Г» в»с» С» л М л » с » .И, А <»о "v ,с» .» О О с,» 1 — l — — l о о ° \ 1 I !.с м »» сэ с u+ л л Г с» Си «Ъ о л» а х U" о а ф» 00 л х о л 1 л и 154 1190987 153 C) О Ъ ° \ С4 <. Ь с ( сГ :С О, /X х" и о I эх с о tf с (! «з с"(оъ ° » с»1.„Л I 1 1 1 1.а 1.» .И Э (» I Ь Ь: л йт. Г-» а о (Л М Ф Г7 с» О ч ( г О ь 00, (и о с с«) 1 СО с »(с » ) I 1 1 ь и 1 Е 1 A 1 1 ! о Ф х х с»(Ц OCi I Э о и л л Г- х (ъ с»(х и .а л и с I л сл. Ж х =A Я «я л..х 1. Э» и л сс с л л 00 о II л л Lrl v и «> л р /1 л х. С с(л Ch Д л Ф 3 CF» Ж х л л.сл о „о л л х х 1 ж ° 0 v х л е Г-» OD л о ( о и Ж 1 Х 1 I 1 с0 1 П -з 1190987 156 155 Таблица26 Т. пл., С о 1675 0-С вЂ” С(СИ ) 153-157 (с разл.) II 1785, 1745, 1680 125 (с разл.) 1780, 1740, 1675 150-160 (с разл.) 1793 1742, 1675 1782 137-140 1750, 1670 1680 123-129 (с разл.) 1780, 1740, 1665, 168 (с разл.) 1780, 1740, 1675 СООН * Хлоргидрат ** Трифторуксусиокислая соль -сн-о-с Q II си о -СН-0- С-0 Н I II сн, о — СИ вЂ” 0-С-.О О Н сн, о -© * 140-142 (с разл.) ! ИК-спектр (KBr, см с=о 1785, 1745, 1780, 1770, 1 57. 1190987 158 л л Х Г, ;м х ! Х со о ffl М Х СО » 1u в л и Ям л«Г л л Х 4 О и 1 о (Ч И х w !!»-«С«дг-« ох " -х / х ох «3 Гч»- M «/ л и M сО 1 1,а Х СЧ л л л л х сЧ и ° ь л л л !1 Х -- Co "ч I К) в л "О г 4J (Ч И о Х Г .в(Ч Ю « И (Ч II Х хсо и д о< ю «г л л .Ю л с1ч v Х I 1 СЧ 1 л л в л х гл л 1 .о со х л R л И .Ф г ЮХ !сЧ И (Ч «С л л л . 1 Ю л .(С л И „- г(-!! -и л 4 ) « в ° (лХ яX !! о х () («О л ор; rn ! л Я л л :т M Х ь Г л л «О л «Г ,« О М Х о 11 — сО л л ь л и .и о л CO и л л л Я х со м о л л б х л («! 1 СС) О \ л Ъ u Ъ л с» СФ л К о Q 4 СП х л («! О л л Г л ° К О /X и л II (Ф х и о a х о х л II 3 х СЧ >х 1» о С и II вЭ С4 Х о I .х v х м м л Ю и З а СЧ и л z о (Ч х и 1 со л Ц « ь л Х со о - o I (Ч л р и 1 л л M O СЧ О1 (л (Г И и О 1 СЬ л «» х Г- Х—! ы н иь -) а» л л л.M irl И,О л.л в,», х мсч х о Q ли 1 CQ б в л л Юмам л я со л л гл,о И л II (в о С! М х л л О Г « сЧ М х и о1 (ч Х л и I л Л «(»» ь л О х Е х D4 х К х х х х k( о v л ь 00 л« л CO ( л л б О1 4 ф» С(,» О 1 м) I С 1 и о в о о хЦ о Х х 1. Р Ф Е о х ь м 1 и СЧ 3 »-> Ж Ж 1:.7 О ц=О Ж О вЂ” О 1 й: С о О О=О В х и C» х и Ю (ч х о I (» о О О ca u u gl I u1, с «=Д-О 1» 1 Ы » Г» л л о СЧ СЧ х ц » г — — — 1 л 1 ь СО 1 л Ф.л Х л Я СЧ, Q Э «г л О ь и м л л .(Х с. д >д Щ 11 ! СЧ (О в л тл « л ГГ Г- (:Ь л И и . и л « ) o / l д рх и «, u л I Х СЧ л и 8 )60 159 х 1 О о х 1 Cvl о о 1 л ГГ Г л 4У1 х v о 1 л Г Г-» 0О II ч х I л и л х С 4 л х С ) О1 л Ю. С 1 < 1 СО И ч Ch л Р 1 C) л О л х N о Ц о СГ л и х у ь л л СО х СЧ II 1 худ л Р«Ф о A о х С 4 л л С 4 л ь И СЧ С ) (4 II 1 > 1 б Ю л О II ) ю 00 л lA л л и х Ю о I . а E х 1 х О о 1 л х х 3с, о л и „CQ х л х СЬ Ю С 4 о о л О1 л л О о Е (Э Х л оI 4 Е Ж и о о «Г CO С) I cO - а л 1190987 с Д Д « л л о о хсзр rg « л л л Х Г- Х СЧ Il ) CO л л CI СО « Г л л х (4 Г-ч CO II о iО II Л л л л -CI О л ь л л ь Х Ch Р1 л л л ч О1 л г б л Х Ch 1 л л о С) Д 1 P « Р\ л ГГ СО О О1 л- CO л II Ц с) 
