Способ получения производных цефалоспорина

Авторы патента:

C07D501/36 - метиленовые группы, замещенные атомами серы

C07D501/06 - ацилирование 7-аминоцефалоспорановой кислоты

A61K31/546 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например цефалотин

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА формулы . «с S-cfe /-. f I -сгзсоо Не цефем-4-карбоксилат-8-окснд подвергают взаимодействию с кислотой формулы lJ-yC COOH TrHlf s Т О-о-соо-с/ Нд-трет в виде син-изомера, где R, и R, имеют указанные значенияj Tf- - тритил, в среде инертного органического растворителя , такого как метиленхлорид, в присутствии дициклогексилкарбодиимида и 1-оксибензотриазола при комнатной температуре либо с галоидангидридом кислоты формулы ( О) в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при охлаждении или при комнатной температуре, образующийся продукт под

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК

OllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ (21) 3622788/23-04 (22) 12.07.83 (31) 8212317 (32) 13.07.82 (ЗЗ) FR (45) 23. 11.85. Бюл. 1р 43 (71) Санофи (FR) (72) Бернар Лабев (FR) и Али Сали .(DZ) (53) 547.869. 1 ° 07(088.8) 8

rR3

N... в, CH S C,® СГзсОО

СО0Н М

В6 вЂ” -с-coNH

%О

О-С-СООН

В2. Н23М в виде син-иэомеров, где К„ или К вЂ” атом водорода, а другой вЂ” метил, ипи R„H R> MeT mm R H 1 2

1 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклобутил;

Н и В - один независимо от другого атом водорода или С -С -алкил

R u R вЂ” - один независимо от другого, атом водорода или С -С -ал2 кил, или R< или В атом водорода, а другой-С -алкенил,ил,.

Н < н R вместе образуют

С -С - алкилен отличающийся тем, что трет. бутил-7-амино-3-бромметил-3ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТКОЙ

„„SU„, 1194280 A

С 07Э 501/06, C 07 9 501/36//А 61 К 31/545 (56) Патент. СССР 1Р 1005664, кл. С 07 D 501/36, 1979.

Патент СССР 1р 667139, кл. С 07 D 501/36, 1974.

Патент США Ф 3658799, кл. 260-243, опублик. 1972 °

Патент СССР 1Р 973024 ° кл. С 07 D 501/36, 1979. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА формулы цефем-4-карбоксилат-S-оксид подвергают взаимодействиюс кислотойформулы

N С-CQOH

I 11

ТНИ г N

0-(- -СОО-C Hg-треТ

R2 в виде сии-изомера, где Б, и Б имеют укаэанные значения;, T вЂ” тритил, в среде инертного органического растворителя, такого как метиленхлорид, в присутствии дициклогексилкарбодиимида и 1-оксибенэотриаэола при комнатной температуре либо с галоидангидридом кислоты формулы (6 ) в сре де инертного органического растворителя в присутствии органического основания при охлаждении или при комнатной температуре, образующийся продукт под1194280

Я 85

N . 6

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые обладают антибактериальной активностью и могут найти применение для лечения людей и животных.

Известно, что цефалоспориновые антибиотики обладают высокой противомикробной активностью как в организме животных, так и людей против грамположительных и грамотрицательных бактерий (1).

Однако в связи с появлением новых штаммов микробов и бактерий, резистентных к известным антибиотикам цефалоспоринового ряда, является актуальным выявление новых производных цефалоспорина, активных по отношению к штаммам микроорганизО-С-СОСИ

К иК вЂ” один независимо от другого атом водорода или

25 С„-С -алкил, или В или

К - атом водорода, а другой вЂ” С -алкеннл, или Н и В вместе образуют С4 С алкнлен б заключаюи емУся в том, что тррт .бутил.7 вЂ” амино вЂ” 3 - бромметил вЂ” 3 вЂ” цефем вЂ” 4 вЂ” карбоксилат вЂ” 5 вЂ” оксид в виде син-изомеров, где Н„и К2- атом водород, а дру гой вЂ” метил, или Н„и Н метил, или В„и Я вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют .циклобутил y

В и К вЂ” один независимо от другого атом водорода или

С -С -апкил; вергают взаимодействию с производным тиомочевины формулы эвины з начейия, в среде инертного органического растворителя, такого как диметилацетамид, при охлаждении, обраэуюшийся продукт обрабатывают трифторуксусной кислотой и выделяют целевой продукт. мов, устойчивых по отношению к известным цефалоспоринам.

Целью изобретения является получение новых цефалоспоринов, которые обладают повышенной антибактериальной активностью, имеют низкую токсичность и хорошо абсорбируются при оральном или парентеральном введении.

Эта цель достигается основанным на известных в химии цефалоспоринов реакциях ацилирования 7-аминогруппы 2), взаимодействия 3-галоид15 метилпроизводного с производным тиомочевины 1.3) и.получения четвертичных солей $4) трехстадийным способом получения производных цефало спорина фор,мулы

1.подвергают взаимодействию с кислотой шормулы

4 а ) трет ° Бутил-7- 2- (2-"тритиламинотиаэолил-4) -2-(2-трет . бутоксикарбонил-2-пропилоксиимино)-ацетамидо)-3-.бромметил-З-цефем-4-карбоксилат-1-S-оксид, син-изомер.

1О

s=c

N 6 (zzz) в виде син-изомера, где В и К имеют указанные значения;

T> вЂ” тритил, в среде инертного органического растворителя, такого как метиленхлорид, в присутствии дициклогексилкарбодиимида и 1-оксибензотриазола при комнатной температуре либо с галоидангидридом кислоты формулы(! ) в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при охлаждении или при комнатной температуре, образующийся продукт подвергают взаимодействию с производным тиомочевины формулы где ВЗ. К4э Ну и R еют укаэанные значения, в среде инертного органического растворителя, такого как диметилформамид, при охлаждении, образующийся продукт обрабатывают трифторуксусной кислотой и выделяют целевой продукт.

Предлагаемые продукты не обладают четко выраженной точкой плавле ния, а только точками разложения, не позволяющими их охарактеризовать.

Поэтому продукты характеризуются их ЯМР-спектрами, снятыми при 60 или

250 МГц,внутренним стандартом является гексаметилдисилоксан. Спектры сняты в дейтерированном диметилсульфоксиде.Пример 1, Трифторацетат

7-(2-(2-аминотиаэолил-4)-2-(2-карбокси-2-пропилоксиимино)-ацетамидо)3-(N,N,N,N -тетраметилуронийтиомеI тнл)-3-цефем-4-карбоновой кислоты1-S-оксида, син-иэомер.

CM 41089.

Растворяют 830 мг хлоргидрата трет.бутил-7-амино-З-бромметил-3цефем-4-карбоксилат-1-S-оксида в 15 мл метиленхлорида, прибавляют

209 мг 2-(2-тритиламинотиазолил-4)2-(2-трет .бутоксикарбонил-2-пропилоксиимино)-уксусной кислоты, 422 мг дициклогексилкарбодиимида и 10 мг

1-оксибензотриазола.

После 4 ч перемешивания при кочнатной температуре отфильтровывают дициклогексилмочевину, выпаривают метиленхлорид, под вакуумом раство-. ряют осадок в эфире, промывают раствор 1 н. соляной кислотой, потом водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и опять водой.

Эфирную фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, Хроматографируют на 80 г силикагеля и элюируют смесью гексан-этилацетат 60/40 (по объему). Элюат выпаривают, получают 650 мг соединения

Другой способ получения соединения « .

Готовят суспензию 20 г 2-(2-тритиламинотиаэолил-4)-2-(2-трет .карбонил-2-пропилоксиимино)-уксусной кислоты в 100 мл метиленхлорида, охлажденного до 0-2 С. Медленно прибавляют 7,3 г РС9< и перемешивают 30 мин при этой температуре. Выливают 1 л гексана для осаждения, потом фильтруют и сушат в вакууме, получают 21,2 г хлорангидрида 2-(2тритиламинотиазолил-4)-2-(2-бутокси.карбонил-2-пропилоксиимино)-уксусной кислоты, т.пл. 135 С.

ЯМР-спектр в дейтерохлороформе, млн.д.: 15 Н при 7,40 (Н тритипа, с)

1Н при. 6,42 (Н тиазола, с); 6Н при

1,67 С(СН5), с); 9Н при 1,45 С(СН З)З ° 3.

К суспензии 1,5 г хлоргидрата трет. бутил-7-амино-3-бромметил-3-цефем-4карбоксилат-S-оксида в 30 мл безводного метиленхлорида прибавляют при

5 С 2,2 r полученного ранее хлоре ангидрида и 1 мл N,N-диметиланилина.

Дают воэможность нагреться до комнатной температуры; после 2,5 ч пере мешивания при комнатной температуре выливают в 100 мл изопропилоЮого

11942 эфира для осаждения, фильтруют, промывают изопропиловым эфиром, гексаном и сушат в вакууме, получают 3 г продукта a .

6. Бромид трет .бутил-7-1.2-(2-триткламннотиазолил-4)-2-(2-трет .бутоксикарбоннл-2-пропилоксиимино)ацетамидо)-3-(N„N,N,N,--тетраметилуронийтиометил)-3-цефем-4-карбоксилат1-S-оксида, син-изомер. . 10

Оставляют на дня при 5 С расто вор 1 r продукта а и 0,21 r», N,N,N,N тетраметилтиомочевины в 5 мл N,N- диметилацетамида. Полученный раствор приливают по каплям к 100 мл изо- 15 пропилового эфира при перемешивании. Образовавшийся твердый продукт растворяют в 5 мл метиленхлорида, потом хроматографируют на 25 r силикагеля, элюируя смесью метиленхло- 20 рид-метанол 90/10 (по объему). Получают 0,7 r продукта 6. ь СМ 41089.

Оставляют при комнатной температуре на 45 мин раствор 0,62 г продукта 6 в 4 мл трифторуксусной кисло ты. Концентрируют в вакууме, потом осаждают добавлением эфира, фильтруют, промывают эфиром и сушат над фосфорным ангидридом, получают

0,48 г СМ 41089.

Спектр ЯМР, млн.д.: 1Н при 8,5 (CONH, д, S =9 Гц); 1Н при 6,85

35 (Н тиазола, с); 1Н при 5,95 (H » дд, J=9 и 4 Гц); 1Н при 5,02 (Н<» д, Х4 Гц); 1Н при 4,10 (СН $АВ, j A =13 Гц); 1Н при 3 ° 90 (СН<,АВ»

Jp =13 Гц); 1Н при 3,80 (СН

АВ, Х =17 Гц); 1Н при 3,70 (CH

7-(2-(2-аминотиазолнл-4)-2-(2-кар-. бокси-2-этилоксиимино)-ацетамидовЂ”

3-(N,N,N,N -тетраметилуронийтиоме- . 50 тил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты1-$-оксида, снн-изомер.

SR 41361 А.

Этот продукт получают по той же методике и в тех же рабочих условиях, что и СМ 41089, исходя из 2 (2-тритиламинотиазолил-4)-2-(1-трет.

80 4 бутоксикарбонил-1-зтилоксиимино)уксусной кислоты.

SR 41361, смесь 2 диастереоизомеров, идентифицирован по его спектру °

Спектр ЯМР, млн.д.:1Н при 8,80 (C0NH, 2д, J =9 Гц); 2Н при 7,40 (NH тиазола, шс);1Н при 6,80 (Н тиазола, 2с); 1Н при 5,96 (H>,ì);

1Н при 5,00 (Нб»м)» 1Н при. 4,20

N (СН - С д, J 13 Гц); 1Н при

4,55 (СЦ-СН>» м)» 1Н при 3,85 N (CHi-В-С:д, 7=13 Гц); гн при

3,75 (СНг SO м) i 12Н при 3,15 (5) 2Н» шс.»» 3Н при 1 ° 40 (СН -СН, J =7 Гц).

П р,и м е р 3 Трифторацетат

7- 2-(2-аминотиазолил-4)-2-(2-карбокси-2-пропилоксиимино)-ацетамидо )3-(N-метил,N,N -пентаметиленуронийтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты-1-S-оксида, син-изомер.

SR 41381 А.

Этот продукт получают по описанной методике, исходя из соединения

ы примера 1 и N-метил,N,N-пентаметилентиомочевины,.полученной следующим образом.

К 2,7 мл пиперидина, охлажденного до -30 С, медленно прибавляют 2 r о метилизоцианата, разбавляют 10 мл метнленхлорида, перемешивают 1 ч, потом выпаривают досуха в вакууме.

Остаток тщательно растирают в порошок с эфиром и фильтруют. После суш-, ки получают 4 г N-метил,N »N -ïåíòàметилентиомочевины, т.пл. 130 С.

SR 41381 идентифицируют по его

ЯМР-спектру, млн.д.: 1Н при 9,50 (NHCr1» шс); 1Н при 8,47 (СОИН, д. У 9 Гц); 2Н при 7,50 (NH, сш);

1Н,. 6,90 (H тиазола, с); 1Й при 5,96 (Н » дц, J =9 и 4 Гц); 1Н при 5,0 (Не» д, J 4 Гц); 2Н при 4,0 (СН -S-С. N АВ, )д = 13 Гц) 2Н при

3,80 (СН -SO, АВ, Jp,6=17 Гц) j 4Н нри

3,60 (СН -N, шс); ЗН при 3,0 (CH»IY, r

Сн

c); 6Н прн 1,55+ (-CH -Cg>-CH, шс);

:6Н при 1,45 ((СН3)2 -С, с)

Примеры 4-13.

1194280

Т а блица

rСИ3 вЂ” М

СНЗ

sR 413Бэ А ORC ..-Снз

НО С

С1 "З вк 41363 A (СО н н СИЗ

- МН2 н

С1 3

6 sR 41380 A С СОф. -.Сн -сн

СНэ, СИ -Сн =СН, N

Н г О

Yi 3j

М вЂ” -С â€” C â€” NH

0- -C00H

Яг

Обозначения заместителей даны в табл . 1

ЯИР-спектры для соединений примеров 4-13 даны в табл.2.

Предлагаемые продукты могут быть использованы в качестве антибиотиков для лечения людей и в ветеринарии, а танке могут быть использованы для любых бактериальных.инфекций с чувствительными видами.

Предлагаемые продукты были изучены в отношении их фармакологических свойств и, более конкретно, их бактериостатическое действие in vitro, которое было определено в твердой среде методом разбавлений. Результаты приведены в табл. 3 и вырашены как минимальные концентрации ингиби рования (ИИК вЂ” мгlмл), они относятся к результатам, полученным на различных штаммах.

Проведенные на шивотных опыты не показапи никакой токсичности предлагаемых продуктов..

Фармацевтические композиции изготовлены иэ соединений (Х) в вице кислоты или, когда ее растворимость . является недостаточной, в виде соли.

Фармацевтические композиции могут быть твердыми или зидкими, например, в виде таблеток капсул, гранул, помады, кремов, гелей или препаратов для инъекций, Позология мошет варьировать в широких пропорциях, в зависимости от

25 типа и силы инфекции, подлешащей ле чению, и от способа введения. Чаще всего при инъекции взрослым особям она находитсямешду 0,250и 4гв день.

В,качестве примера фармацевтичесЗО кой композиции момно приготовить ам пулы, содершащие 1 r СИ 41089, 0,212 r L-лизин и 4 мл воды для получения раствора для инъекции.

1194280

Продолжение табл.1

3; 4 4

СН3 сн вЂ” сн

- С-сО Н -сн9 - нs 4

СН вЂ” СИ

7 SR 41382 А снз

-М

И нз.- -C0 Я

2 снз

-СН

SR 41383 A свз вЂ” Н сн, вЂ” С вЂ” щ я сН> снз

2 снз (fÍÇ

-С-СО Н с н с н5

Снэ г с2 5

-сн -сн

-МН- С1Н н -сн

13 SR 41912 А

-CH -СН

3 3

=NH=C"3

Таблица,2

При- Кодовьпт мер номер

ЯМР-спектр, млн.д.

4 SR 41362 А 1Н при 8,80 (CONH д, J =9 Гц) 2Н при 7,50 при 6,80

1Н при 5,96

1Н при 5 0

1Н

9 SR 41384 А

10 SR 41385 А

SR 41605 А

SR 41609 А

СН3

-c-e0oH

I снэ

СН3

С-СООН

СН3 (МЦ тиазола, шс) (Н тиазола, с) (H, дд, У„-9 Гц, у =4 Гц) (Hg, д, J =4 Гц) 12

1194280

1Н при 4,10 (СН1-5-С „д, J 13 Гц) и

1Н при: 3 ° 90 (СН -S-C „д, Х 13 Гц)

2Н при 3,80 (СЦ 50, АВ, ХЛ8 17 Гц) 12Н при 3, 1О (-С-(К (СН ) > ), «3

4Н при 2,40 Н Н м са,н

Н Н

2Н при 1 ° 85 . M н со,н в полошеиии к циклобутилу в р-полнении к цикяобутилу

2Н при 7 ° 40

1Н при 6,90 (тиазол, с) 1Н при 6,0

1Н при 5 0

2Н при 4,10

2Н при 3,80

1Н при 8,50

2Н при 7,50 (NH< тиазола, шс) (Н тиазола, с) (-Сн -СН=СН1 ° м) (-CH>-СН СЦ м)

29 (н<, д, z -4 гц) (CH -S R CH -И, м) 5 SR 41363 А 4Н при 9,40

1Н при 8,40

6Н при 1,45

6 SR 41380 А 1Н при 9,50

1Н при 6 ° 90

1Н при 5,96

1Н при 5 80

2Н при 5,10

1Н при 5

ЗН при 4,!О

Продолжение табл. 2

ЙН (C, шс)

КН (СОКН, д, 79 Гц) (НК тиазола, шс) (Н„дд, у, -9 Гц, У -4 Гц) (н,, д, т -4 гц),К (СН S-С АВ, ЛВ 13 Гц) (СН -50 АВ, Х 17 Гц) (с(сн,)2, с| (КН, шс) (КОМН, д,,7 =9 Гц) (H» дд, J 9Гц, 7 4 Гц) 1 3

1194280

Г(СН ) М,.с) ((сн ) с-со н, c) (МНСО, д, J =9 Гц) (МН тиазола, шс) (Н тиазола, с) 1Н при 5,6

2Н при 4,0!

2Н при 3,80

4Н при 3,55 (СН М, шс) ((СУз) W, cj

6Н при 3,10 (СН СН СН, шс) 6Н при 1,55

6Н при 1,45 с(СНз)g, с1 (ННСНз, шс) (HHCHз, шс) 1Н при 8,47 (COHQ д, J 9 Гц) (МН тиазола, шс) 2Я при 7,40 (Н тиазола, с) 1Н при 6,90

1Н при 5,95

1Н при 5,0

2Н при 4,20

2Н при 3,80 (СН 50; АВ,SÄ =17 Гц) (cн йэ c) (СН М, с) (СН,);С, 3 (NH, шс) 1Н при 3,95 .2Н при 3, 90

6Н при 3,20

6Н при 1,45

7 SR 41382 А 1Н при 8,47

2Н при 7,40

1Н при 6,90

1Н при 5,95

8 SR 41383 А 1Н при 9,50

1Н при 9,40 Зн при 2,95

ЗН при 2 ° 80

6Н при 1,45

9 SR 41384 А 1Н при 9,40

Продолжение табл. 2 (cH -s, д, х =13 Гц) (cH;so, Ав, x=17 Гц) (H,, дд, 7, =9 Гц,,-4,Гц) (Н у д 7=4 Гц) (CH z Б.-С АВ, Хднф=13 Гц)

-2 (СН 50э АЗ, Т4В 17 Гц) (H дд» J„ =4 Гц, l> 9 Гц) (H„pý,Х =4 Гц) (СН -S-С АВ,7„ =13 Гц) 1194280

Продолжение табл.2

1Н при 8,50 + (СОНН, д, Х 9 Гц)

2Н при 7,40 (Мн тиазола, mc) 1Н при 6,90

1Н при 5 ° 96

1Н при 5,00

2Н при 4,00

2Н при 3,80

6Н при 3,25

3Н при 3,05 ("з) " (СН МН, шс) ((СН ) С, с) ()ЧН С Н5 ° шс) 6Н при 1 ° 45 (СО11Н, д Х -9 Гц) (HHx тиазола, mc) (Н тиазола, с) 2Н при 3,8

6Н при 3,50 ((сн,),с, cg бН при 1,45 (CH CH1й, и)

Ф (- МН-, шс) 9Н при 1,20 (-КН-СО, д, Х 9 Гц) 1Н при 6,80 (тиазол, с) 1Н при 5,95 (Н1, дд, Х 9 Гц, Х .4 Гц) 1Н при 5 0

1Н при 4,10

1Н при 3,95

10 SR 41385 А 1Н при 9 ° 20

1Н при 8,50

2Н при 7,50

1Н при 6,80

1Н при 5,96

1Н при 5 00 2Н при 4, 10

11. SR 41605 А 1Н при 9,25

1Н при 8,50 (Н тиазола, с) (И, дд, Х 9Гц,Х 4 Гц) (Н, д, Х -4 Гц)

H (СН -S-С „АВ, 7<513 гц) (СН -SO- АВ,У =17 Гц) (Н1 э дд, Х 9 Гцт Хй 4 Гц) (н, д, Х-4 гц) (СН -5 С АВ,Х 13 Гц) (СН -50, АВ JÀÜ !7 Гц) (CHzÌ, м) (Н„д, Х-4 Гц), 4 (сн,в-с, „, Х-13 гц) Й (CHz-9-С . Х 13 Гц) 18

17.

l!94280

6Н при 1,45

ЗН при 1,12

1Н при 5,0

1Н при 4,15

2Н при 3,95

1Н при 3,80 с14 (-Е g .и )

CHz (МН-СН,, шс) 4Н при 3,40

ЗН при 3,05

4Н при 1, 90

6Н при 1,45

6Н при 3,15

ЗН при 3,05

4Н при 2,40

2Н при 1,90

1Н при 3,90 !

Н при 3,?5

2Н при 3,50 бн при 3,20

12 SR 41609 А 1Н при 9, 10

1Н при 8,45

1Н при 6,75

1Н при 6,0

13 SR 91912 А 1Н при 6,90

1Н при 5,95

1Н при 5,0

Продолжение табл. 2

О (-CH2S- д, 7 =17 Гц)

0 ф (сн, s-,, у =17 гц) Х Й, M) . " 3 (-- N шс) Н3

1 (- С-, с)

«Сн»

I (-Й-СН -СН, т, J =7 Гц) (NH-СН, mc) (М Н-СО, д, J =9 Гцу (Н тиазола, с) (Н, дд, Х1 =9 Гц, J2 =4 Гц) (Н(в д, J =4 Гц) (сн, 5-с J =13 гц) и ф Ф (снр-c . .сн s- )

-2

Ф (Сн S д, Х =17 Гц) С НЗ (-С шс)

СН3 (Н тиазола, с) (Н1, м) (H м) ,сН (- Й шс) сн, (NH-СН,, д, J-7 Гц) си

Штамм

Продукт

СМ 41089

SR 41361 А

0,25

80,125

0,5

SR 41362 А . 0,25 (0, 125

0,5