Способ получения моносульфата 7- @ / @ /-2-/2-аминотиазол-4- ил/-2-метоксииминоацетамидо @ -3-/триметиламмонийметил/-3- цефем-4-карбоксилата

 

Изобретение касается замещенных тиазола, в частности моносульфата 7- (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- триметиламмонийметил}-З-цефем-4-карбоксилата (СТ), обладающего антибактериальной активностью , и поэтому может быть использован в медицине. Цель - создание соединений указанного класса с высокой активностью. Получение СТ ведут ацилированием 7-амино-З-триметиламинометил-З-цефем-4-карбоксилата с помощью сложного N-оксибензтриазолового эфира (Z)-2- 2-аминотиазол-4-ил -2- метоксииминоуксусной кислоты. Выход 61%, Т.Ш1. 228-2324. Испытания СТ показьшают, что он активен в отношении грамположительных и грамотрицательных-бактерий, в том числе и к PS. aeruginosa, к которьм известный цефотаксим мало активен, а известный цефтадизин мало активен к грамположительным и грамотрицательным бактериям . Таким образом СТ имеет активность к широкому кругу бактериальных штаммов . 1 табл. СО с

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

„Я0 „, 131335! сЮ 4 С 07 D 501/06 501/46 СЙСОЮЯЩ g l3,,,ц

% сд ><

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbITVM (21) 3721669/23-04 (62) 3568301/23-04 (22) 02.04.84 (23) 28.03.83 (31) 363313 (32) 29.03.82 (33) US (46) 23,05,87. Бюл. У 19 (71) Бристоль Мейерз Компани (US) (72) Хадзиме Камати, Юн Окумура и Такаюки Наито (3P) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент США У 4278671,кл.424-246, 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОСУЛЬФАТА

7- f(Z)-2-(2-АМИНОТИАЗОЛ-4-ИЛ)-2-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО)-3-(ТРИМЕТИЛАМM0HHAMETHJI)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА (57) Изобретение касается замещенных тиазола, в частности моносульфата

7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3- (триметиламмонийметил) -3-цефем-4-карбоксилата (СТ), обладающего антибактериальной активностью, и поэтому может быть использован в медицине. Цель — создание соединений указанного класса с высокой активностью. Получение СТ ведут ацилированием 7-амнно-3-триметиламинометил-3-цефем-4-карбоксилата с помощью сложного N-оксибензтриазолового эфира (Z)-2- (2-аминотиазол-4-ил1 -2метоксииминоуксусной кислоты. Выход

617, т.пл. 228-232 С. Испытания СТ показывают, что он активен в отношении грамположительнык и грамотрицательных бактерий, в том числе и к

Ps. aeruginosa, к которым известный цефотаксим мало активен, а известный цефтадизин мало активен к грамположительным и грамотрицательным бактериям. Таким образом СТ имеет активность к широкому кругу бактериальнык штаммов. 1 табл.

Изобретение относится к способам получения нового производного цефалоспорина, а именно моносульфата 7,313351 2 ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(триметиламмонийметил)-3-цефем-4-карбоксилата формулы

С

Г . Продукт стадии а (2,29 r, 3 5 ммоль) растворяют в муравьиной кислоте (2,2 мл) и подвергают обработке 15 моль НС1 (1 мл) в течение

45 мин. Эту смесь вливают в ацетон (100 мл), полученный твердый продукт извлекают путем фильтрации и перекристаллизовывают Н3 смеси вода-ацетон (в соотношении 2:7,54 мл), в результате чего получают 7-ами o-3-гриметиламмонийметил-3-цефем-4-карбоксилата 390 мг (367 в форме монохлорd гидрата), т.пл. 179-181 С (с разложением).

50 оси обладающего антибактериальнои актив10 ностью.

Целью изобретения является создание на основе известного метода способа получения нового соединения, обладающего ценным фармакологическим

15 свойством, в частности высокой антибактериальной активностью.

Пример. Моносульфат 7- I(Z) 2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(триметиламмонийметил)3-цефем-4-карбоксилата (I). а. Смесь бензгидрил-7-бензилиденамино-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилата (2,012 г, 4 ммоль) и йодида калия (0,99 r, 6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) выдерживают в атмосфере азота в течение 45 мин. Эту смесь разбавляют толуолом (40 мл), промывают в последовательном порядке водой и разбавленным водным раствором ЗО

Na S 04 и высушивают над сульфатом г г 4 магния. Вводят раствор триметиламина (216 мг, 4,4 ммоль) в толуоле (4,5 мл) и смесь. выдерживают при 05 С в течение 1,5 ч. Полученный в результате твердый продукт извлекают путем фильтрации. Получают йодид бензгидрил-7-бензилиденамино-3-триметиламмонийметил-3-цефем-4-карбоксилата в виде сырого порошка 2,29 г (877). 40

ИК-спектр „„„„„. (KBr), см: 17 75, 1730, 1625, 1365, 1240, 755, 695.

Спектр ЯМР (диметилсульфоксид), ч./млн: 2,07 (9H, с. N + (CHç)3). си2-® -Ж3

СОО

ИК-спектр,-) Ä «(KBr), см: 1795, 1600, 1350, 1290, 1 055

Ультрафиолетовый спектр (УВ),3 (1/15 И, рН 7, фосфатный буферный раствор) 7180 нм.

Спектр ЯМР,8 „ (Д, О), ч./млн;

3,28 (9Н, с., N + (СНз), ),5 33 (1Н д, .1 = 5,5 Гц, 6-Н), 5,56 (1Н, д., 3 = 5,5 Гц,, 7-Н).

Раствор хлоргидрата 7-амико-3триметиламмонийметил-3-цефем-4-карбоксилата (150 мг, 0,49 ммоль) в смеси тетрагидрофуран-вода (В соотношении 3:1,6 мл) нейтрализуют (конечная величина рН = 6,5-7, 5) 1 моль

NaOH при 0-5 С. В раствор вводят сложный М-оксибензтриазоловый эфир (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты .(240 мг, 0,75 ммоль). "ерез 2,5 ч смесь подкисляют 2 моль Нг S04 (рН 3-4) и вливают в 50 мл ацетона, Полученный осадок извлекают путем фильтрации. После перекристаллизации продукта из 2 моль

Н SO получают продукт (164 мг, 61K) с т.пл. 228-232 С (с разложением).

ИК-спектр, м„„,(КВг), см: 1795, 1675, 1640, 1615, 1550, 1365, 1275, 1115, 1085.

Ультрафиолетовый спектр (УВ),,4„„ (1/15М, рН 7, фосфатный буферный раствор)(g): 236 (16100),259 (16300) нм.

Спектр ЯИР, 5 (Д О), ч./млн. . 3,28 .(9Н, с., N (СН,),, 4,22 (ЗН, с., ОСН,,), 5,56 (1H, д,, J = 5 Гц, 6-Н), 5,97 (1H, д., J = 5 Гц, 7-Н), 7,26 (1Н, с., Ar-H).

Полученное соединение проявляет высокую антибактериальную активность против различных грамположительных и грамотрицательных бактерий и может использоваться при лечении гызванных бактериями инфекционных заболеваний.

Для фармакологических испытаний определяют минимальную подавляющую инфекцию концентрацию (ХХС) .осредством метода двухкратных серийных агаровых разведений .:а агаре против

1З1З

С00

N e! н — с — соо — ж

Л сн

32 штаммов испытываемых организмов шести групп.

В таблице приведены данные испытаний для предлагаемого соединения I

s известных соединений I u I, близких по структуре и промьппленных продуктов — цефотаксима и цефтаэидима, а также средние геометрические значения минимальной подавляющей инфекцию концентрации (MIC) (которые представ- 10 ляют данные 1п чего) каждого из укаэанных соединений против шести групп грамположительныхи грамотрицательных бактерий наряду с защитной дозой (РЭ ) (которая представляет собой 15 данные in viva) каждого иэ указанных соединений в мышах, вызываемую Е,coli и Pseudomonas aeriginosa.

При испытании обнаруживается, что они довольно активны против как грам-20 положительных,так и грамотрицательных бактерий эа исключением видов Pseudomonas и, кроме того, весьма активны против видов Pseudomonas, но менее активны против грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий.

Из таблицы следует, что цефотаксим проявляет высокую активность против (G+)-Ia, (G+)-Ib, (G-)-Ia и (С-)-Ib бактерий, но сравнительно низкую ак- З0 тивность (MIC = 25 мкг/мл) против (С-)-ТТТ (Pseudomonas aeruginosa).

И, наоборот, цефтазидин проявляет очень хорошую активность против (G-)-III (Pseudomonas aeruginosa), 35 но менее активен против (С+)-lа, (G+)-Ib, (G-)-Ia и (С-)-Ib бактерий (хотя его активность против (G-)-Ia остается все еще высокой). Из таблицы

/( видно, что соединение I проявляет 40 хорошую активность против (G+)-Ia, (G+)-Ib, (G-)-Ia, (G-)-Ib и (G-)-III бактерий, но только умеренную активность против (С-)-III Pseudomonas й.

aeruginosa, соединение Т менее ак- 45 тивно относительно (G-)-III бактерий.

351 4

Кроме того, соединение I показывает хорошую активность-относительно каж- дой иэ грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе и

Pseudomonas aeruginosa. Обращаясь, в частности, к бактериям вида (G-)"III обнаруживается, что соединение I при- . мерно в два раза активнее соединения

I и более, чем в три раза активнее соединения I . Кроме того, наивысшая активность in vitro переносится на лечение in vivo. Таким образом, значение PD мьппи относительно Pseudomonas aeruginosa показывает, что соединение I в 2,5 раза активнее соединений I u I .Формула изобретения

Способ получения моносульфата 7((Z)-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-(триметиламмонийметил)-3-цефем-4-карбоксилата формулы

S с-сокн

Ф нр s

А сн -z(can, отличающийся тем,что хлоргидрат 7-амино-3-триметиламинометил-3-цефем-4-карбоксилата формулы

Н 1Я

О

ñí -®снЫ ацилируют сложным N-оксибенэтриаэоловым эфиром (Z)-2-(2-аминотиазол-4ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты формулы

I ляЙ

„"1 1

Н (d I

Э ((3 1 (} о

}i I

1 m л 1

I Р» ьО I с с vl

О 1 (.} 1

Щ

О Н

Ц Х (» (d ж !

» л

Х Я ж =} (U (4j

И

Р

Х с-(М ,О н 4

cd (d

5 а (Е» dj

Н ц

dj (с1 (4} (j

Н л! (d,-л H

О (j °

Н с ф

ы и

\/

Ю л

1 Ц (} 1

C) (Ч

4 сл Н

}(} (Ч о

Х с

Ж Е

4 X

O (б

Ц с> Н

Я ф

:Г с»

1

I

Ю б л

Ю л (Ч с

1 (d

I

1

I !

1

1 л

Ю

Ю ((} о (» ( цЦ (л (Ч

1 — 1

1

1

1 !

1 !

4(ЧР Ю ((Ъ (с1 л л

Ю Ю

1 н (-( (-(!

1 .Р л (О сс

1 О

1 с- — — с—

Qi х о о

a o а=

Ю

Ю о с» х о о

I

I

1 I

1 — » ж о

С 1

rn+ B (:">

Д о о

Д

1 (»

° с о н

R ((j

ы о

М

5 ж

X о о

1 н и

1 1 !

4 О

1 —

1

1 н н(! 1

1 .«

4 О с

1

I ) и

1 I

1, I

4

Г

I (б

4 н

1 1 ! г-!

С5

1 — ——

I !

I н

I } !

1 +

1 О !

1 (Ч ((1 л л

00 Ф (и а а

° — (с1 (с )

Ю Ю Ю л л

Ю О Ю ч ч

4( (Ч (jO а л (") (с 1 с»

Ch 4((»

Ю - и л л л

O - Ю

}((3( и () (Ч (Ч Ю л л л

O Cj Cj

}(и ((1 (Ч Ch (с1 (с } Ю

Ю Ю Ю л O л

Cj Ю Ю

}("0 ((} 00 (} Ю и

:„QQ л» л» Ф-с ! 1

G+ ® Ю ж х ж о о

1 I 1

М ъ

„-! ж (U Й

Н о ((} }» о

* Е4с

Ж (}J сс ."Й

I (» ф с I ж

Ф

} Э с с д N х о

E ж Н ((} (( (j

М (Л

Э

Н (б (d н

i И

+ ;Э

4(° л

I И (Ес bd н Н

4 О г-. EI

I (с, ф(Р-с . с г.

Г„ н Я (3 1

Й 7

О

»

° л

° с4 г4 ,() cij (d

Н

° л

f3 m

Ф

Р» ((} л о

Н

Н т"

1 х

tf о о

Е

_#_ о о б Х (}J (d

«:7 Е (О

l» Х н н Я» ( (jJ Ж

«} О