Способ получения производных цефалоспорина или их легко гидролизуемых сложных эфиров или их солей с щелочными металлами

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ ЛЕГКО ПЩРОЛИЗУЕМЫХ ,СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ формуюъ лы I СШН-, 1 N CH2-X-R3 ORt COOH-j, .в виде син-изомеров, где R - атом водорода, алкил , возможно замещенный атомом брома, карбоксиметил, этоксикарбонил, бензил, бензоил, 1-оксигексадецип ши циклододецилоксикарбонип; К.. атом водорода, остаток легко гвдролизуемой сложноэфирной группы или катион щелочного металла, такого как натрийi прямой или разветвленный С,-Сф алкил, возможно прерванный атом кислорода, аллил или бензил X - атом кислорода или серы или сульфинил{ Г1 - О или 1, отличающийся тем, что соединение формулы JL

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН ае (и) (0)n

1 где R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬПЗФ (21) 3248459/23-04 (22) 17.02.81 (31) 8003479 (32) 18.02.80 (33) УК (46) 23. 11.85. Бюл. У 43 (71) Руссель-Юклаф (FR) (72) Рене Эймэ и Дидье. Пронин (FR) (53) 547.869. 1.07 (088.8) (56) Патент Франции У 2348218, кл. С 07 D 501/20, опублик. 1977. . Патент Франции У 2137899, кл. А 61 К 21/00, опублик. 1972. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ ЛЕГКО ГИДРОЛИЗУЕМЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ HJIH ИХ

СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАИИ формулы (0)rl ф

С-CONH S À „" о

1-И2 Х-R3

OR1 C00R в виде син-иэомеров, атом водорода, С,-С алкил, возможно замещенный атомом брома, карбоксиметил, этоксикарбонил, бенэил, бензоил, 1-оксигексадецил

-или циклододецилоксикарбо" нил; — атом водорода, остаток легко гидролиэуемой слокноэфирной группы или катион щелочного металла, такого как натрий; прямой или разветвленный

С1-С алкил, возможно прерванный атом кислорода, ал. лил или бенэил;

450 4 д 07 в 501/06, 501/34, 501/36 // А 6! К 31/545

Х - атом кислорода или серы или сульфинил, ь-Оили1, отличающийсятем, что соединение формулы

ЩМ

Я

0 Н2-Х 83

С00Н где К, Х и Л имеют указанные эначе3 ния, подвергают взаимодействию с реакционноспособнык производным . кислоты формулы ф е где К вЂ” 1-метил-1-метоксиэтип, I Оюза

С -С алкил, возможно замещенный ато> мом брома, бензил, бенэоил, 1-оксигексадецил или циклододецилоксикарбонил, в среде инертного органического растворителя в присутствии осР нования нри температуре от -70 С до комнатной и в полученном продук" те удаляют защитные тритильную и

1-метил-1- метоксиэтильную группы или предварительно удаляют 1-метил-1-метоксиэтильную группу, - этерифици- )фЬ руют гидроксильную группу с получением ее простого трет.-бутоксикарбонилметилового эфира или сломаного эфира этоксикарбоновой кислоты с последующим удалением тритильной группы B случае необходимости с одновременным переводом простого трет.-бут1194279 оксикарбонилметилового эфира в прос- кислоты или ее сложного легко гидротой карбоксиметиловый эфир и выделя- лизуемого эфира или ее соли с щелочют целевой продукт в виде свободной ным металлом, таким как натрий.

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно новых производных цефалоспорина или их легко гидролизуемьм сложных эфиров или их солей с щелочными металлами, которые обладают антимикробной активностью и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих повышенной активностью как против грамположительных, так и против грамотрицательных бактерий, в том числе устойчивых rio отношению к известным антибиотикам.

Пример 1 . 3-Метоксиметил-7-(2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)-ацетамидо 1-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Стадия А: и --толуолсульфоновый 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино) уксусный ангидрид, сНН-èçîìåð.

Суспендируют 3 01 r соли триэтиламина 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино) уксусной кислоты, син-изомера, в

15 см ацетона. Прибавляют 1,05 г тознлхлорида и перемешивают в течение 1,5 ч. Вводят 20 см этилового эфира в смесь, охлаждают до -10 С, отсасывают, промывают эфиром и прлучают 2,90 r продукта, состоящего из целевого ангидрида и хлоргидрата триэтиламнна.

Стадия Б: метоксиметил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метокси)-этоксиимино/-ацетамидо)—

-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, синиэомер.

Растворяют 0,732 r 7-амино-3-метоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кисло ты в 10 см хлористого метилена и

0,84 см триэтиламина, охлаждают до

-20 С и прибавляют 2,4 r полученной в:стадии А смеси, дают температуре подняться до комнатной, прибавляют

0,5 см уксусной кислоты, промывают

2 водой, сушат, концентрируют досуха, растирают с этиловым эфиром, отсасывают и получают 3,07 r сырого продукта, который перекристаллизуют в

5 метаноле для получения 1,2 1 r целевого продукта.

ЯМР (CDCI ):, ч./м н.: 1, 52 (двойные СН ); 3, 22-3, 25 (-0-СН ); 3,45 (-СН S); 4,25 (-СНгОМе), 4,99 (d, 10 = 5; H6), 5,73 (dd, .7 5, J= 8, Н7); 6, 70 (Н < тиазола, син); 7, 28

F43) °

Стадия В: 3-метоксиметил-7- (2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксиимино15 ацетамидо 1-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер, При 45-50 С перемешивают в течение 10 мин 1, 1 г полученного продукта с 5 см водной муравьиной кисло26 ты, прибавляют 2 см воды, отсасывают, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением йрй 30 С, отгоняя воду этанолом. Остаток кристаллизуют в воде. Отсасывают и

25 получают 0,54 г сырого продукта, который растворяют при помощи триэтиламина в 5 см 50Х-ного водного этанола. Подкисляют до рН 2-3 прибавлением муравьиной кислоты, отсасывают

ЗО кристаллизованный продукт, промывают этанолом.„ а затем эфиром и получают

0,44 г сольвата.

Вычислено,Ж: С-39,9; Н 3,82

N 16, 58; S 15, 18.

С1 Н „ О И 8 .1/2 Н О (мол.м.

422,43).

Найдено,Ж: С 40,0; Н 4,0;

N 16,1; S 14,8.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см : i757 (С=О р-лактам;) 1637-1638 (C=C, C=N) 1605-1572-1488 (ароматическое соединение).

УФ-спектр (ЕтОН, HCl О, 1 н.).

Перегиб 220 ммк, Е „ 288; М м„„с

262 ммк, Е = 421, Е= 17400.

Спектр ЯМР (DNSO), ч./мпн. 3,20 (ОСН ); 3,50 (S-СНг); 4, 17 (СНгО);

5 14 (d. J = 5, Нб); 5 77 (dd; . Т = 5 з 11

J = 8; Н7); 6,65 (Н5 тиазола), 7,1 (NHz); 9,43 (d: .7 = 8, NHCO).

Пример 2. 1-Оксопропоксиметиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты-, син-.изомер.

Стадия А: 1-оксопропоксиметиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2->((1-метил-1-метокси) -этоксиимино/-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты

1 син-изомер.

При комнатной температуре растворяют 4, 15 r 3-метоксиметил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(/ 1 -метоксиметил/-этоксиимино)-ацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 0,456 r сухого карбоната калия в 14 см,безводного диметилформамида. Охлаждают до О С, вводят в течение 10 мин приготовленную, как это указано нике, суспензию иодметилового эфира пропионовой кислоты и перемешивают 30 мин при

О С, а затем 30 мин при 20 С. Реакционную среду выливают в смесь, состоящую из 340 см воды, 17 см нормального водного раствора бикарбоната натрия и 50 см этилового эфира уксусной кислоты. Перемешивают, декантируют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением при темпе4 ратуре ниже 35 С. Остаток забирают в 25 см изопропилового эфира и отсасывают 4,42 г целевого продукта.

SIMP (CDC3t ), ч./млн: 1, 15 (t, J = 7); 2,40 (q, J = 7, С2Н ); 3,34 (ОСНОВ); 3,55 (5 ЯСН2); 4,33 (СН2ОСНЗ)

5 05 (d, Х= 5; Нб); 6 71 (Н сйн-тиазола); 7,33 (тритил).

Получение иодметипового эфира пропионовой кислоты.

Нагревают с обратным холодильниI ком в течение 10 мин 1,4 r хлорметилового эфира пропионовой кислоты, 1,7 1 r йодида натрия и 23 см безводного ацетона. Получают суспенэию, которую употребляют сразу.

Стадия Б: 1-оксопропоксиметиловый эфир 3-метоксиметил-7(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)— цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

В течение 15 мин при 45-50 С перемешивают 4,37 r полученного продукта в 22 см 657-ного водного

94279 раствора муравьиной кислоты. Разбавляют с 90 см воды в горячем состоянии, отсасывают и отгоняют фильтрат под уменьшенным давлением при температуре ниже 30 С. Остаток забирают в

100 см хлористого метилена, промывают разбавленным до 1/10 насыщенным раствором хлористого натрия и

7 см нормального раствора бикарбо1О ната .натрия, а затем разбавленным до

1/10 насыщенным раствором хлористого натрия. Органический слой сушат, перегоняют досуха под уменьшенным давлением и остаток забирают в 100 см

f5 этилового эфира, отсасывают и получают 2, 10 r сырого продукта. Забирают его в 15 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают

30 мин, отсасывают, прополаскивают

20 этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем этиловым эфиром и получают

1,69 r продукта. Растворяют 1,57 г этого продукта в 15 см хлористого метилена, отфильтровывают, перегоняют под уменьшенным давлением,остаток забирают в 10 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают

30 мин, отсасывают, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем эфиром и получают 1,29 r целевого продукта (е )р = +52 1; С = 1,5X DMSO.

ЯМР (СВСР5), ч. /млн: 1, 13 (т;

J= 7), 241 (q; J= 7, С Н )> 330 (0CH ); 3,53 (SCHWA); 4,3 СН1-ОСН ), 5,02 (d; = 5; Нб); 6,92 (Н тиазола, син) .

Пример 3. 3-Метоксиметил-7-(2- (2-аминотиа зол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо 1-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-иэомер.

Стадия А: ь-толуолсульфоновый

2-(2-тритиламинотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоуксусный ангидрид, синизомер °

Перемешивают 1,80 г триэтиламиновой соли 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, син-изомер, и 0,63 г хлорида тозила в 20 см безводного ацетона.

Перемешивают в течение 1 ч при 20 С и получают суспензию,. которая сразу употребляется на следующей стадии.

Сталия Б: 3-метоксиметил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-мет55 эксииминоацетамидо )"цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Приготавливают перед употреблением следующий раствор при 20 С при

1194279

С=С

Сопряж.

C=N

1637

1623

C=NGR

1031

5 йеремешивании в инертной атмосфере:

0,.732 г 3-метоксиметил-7-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 6,6 см молярного раствора бикарбоната натрия и 3,4 см воды. Охлаждают до 5 С и за 5.мин вводят полуD ченную в стадии А суспензию смешанного ангидрида. Перемешивают

1 ч при.0-5 С а затем 1 ч при 20 С.

Отфильтровывают нерастворимое веще ство и перегоняют ацетон под умень-. шенным давлением при максимум 30 С.

Подкисляют прибавкой 0,7 см муравьиной кислоты, экстрагируют хлористым меткпеном, промывают водой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирагег в Щ см этилового эфира, отсасывают и получают 1,75 г продукта, кбторый употребляют в данном виде на следующей стадии.

Стадия В: З-метоксиметил-7-.(2†(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

При 45-50 С в инертной атмосфере перемешивают в течение 12 мин 1,07 r полученного. на предыдущей стадии продукта и 8,4 см ббпр-ной водной муравьиной кислоты, при 45-50 С прибавляют 3,4 смз воды и сразу отсасывают. Фильтрат перегоняют под уменьшенным давлением, сушат перегонкой с этанолом, растирают сухой . экстракт с 10 см воды. Отсасывают, прополаскивают водой, а затем этиловым эфиром и получают 0,436 r целевого продукта. Из маточных растворов рекуперируют после очистки О, 111 r идентичного продукта. Забирают

0,542 г этого продукта в 5,5 см воды в течение 1 ч. Отсасывают, прополаскивают водой, а затем эфиром и получают 0,453 г продукта, который сгущают в ацетоне. Отсасывают, сушат и получают 0,379 r продукта. Этот продукт забирается в 10 см воды.

Медленно прибавляют 0,83 см молярного раствора бикарбоната натрия, разбавляют 1 см 2 М раствора хлористого натрия, отсасывают, прополаскивают водой. Фильтрат подкисляют

0 5 см 2 н. раствора соляной кислоты до рН = 3, отсасывают, прополаскивают водой, эфиром, сгущают ацетоном и получают 0,227 r очищенного продукта.

Вычислено,X С 42,15; Н 4,01, N 16,38; S 15,00. б

С15 H110 NgS g (мол.м. 427,459) .

Найдено,X: С 42, Н 3,9 N.15,8, $15,2.

ИК-спектр (вазелиновое масло), 5 см : 1756 (С=О ф-лактам) 1660 (амид) + амид 11 1562

СОО

УФ-спектР (ЕтОН вЂ” НС1/10). Пере15 гиб 244 ммк, Е, = 355, „ 262 ммк, Е = 437, E.= --18700, Спектр ЯМР (DMSO), ч./мпн: 3,22 (ОСНОВ); 3, 85 (N-О-СН ); 3, 53 (C H gS), 4, 18 (СН ОСН ),. 5, 14 (йэ = 5; Нб), го 5,76 (d d; Х- 5, = 8; 87); 6,76 (H5 тиазола, син), 9,60 (d; 7. 8, NHCO) °

Пример 4. 3-Метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидрок25.сииминоацетамидо j-цеф-3-ем- 4-карбоновая кислота, син-изомер. Стадия, А: З-,метнлтиометил-7-(2†(2-тритиламинотиазол-4-ил) †.2-(/1-метил-1-метокси/-этоксиимино)-ацетЗО амидо)-цеф-1-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Перемешивают 2,60 r 3-метилтиометил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 37,5 см хлористого метилена и 2,8 см триэтиламина, охлаждают до

З5 о

-20 С и вводят 9,5 r паратолуолсульфонового 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-,(1-метил-1-метоксиэтоксиимино) уксусного .ангидрида, полученно4п го как это указано в стадии А прио мера 1, Перемешивают при 0 С в течение 2 ч, подкисляют прибавкой

1,75 см уксусной кислоты, промывают водой органический слой, сушат

45 и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают в

50 см этилового эфира, отсасывают, прополаскивают эфиром и получают

8,45 r сырого продукта. Забирают

его в 45 см метанола и перемешивают в течение 30 мин. Затравляют кристаллизацию, отсасывают, прополаскивают метанолом, а затем этиловым эфиром и получают 5,2 r целевого

55 продукта °

ЯМР (CDCI>), ч./млн: 1,85 (CH>S)»

5,05 (d; 7 = 5; Нб); 5,70 (d,d, = 5, J = 8, Н7); 6,7 1 (Н тиазола, син), 7,28-тритип.

1! 94279 8 иптиометил-7-(2- приготовленной перед употреблением, ил)-2-(гидрокси- исходя из 1,715 г хлорметилового эфицеф-3-ем-4-карбо- ра пропионовой кислоты. Перемешивают

-изомер. 30 мнн при 5 С, а затем 30 мин при чение 10 мин пере- > 20 С..Реакционную смесь выливают в ученного выше про. раствор, образованный 260 см воды

6Х-ной водной му- при 10-15 С, 20 см н. водного

Прибавляют 7,4 см раствора бикарбоната натрия и 50 см

ывают. Фильтрат . этилового эфира уксусной кислоты, пеньшенным давлени- to ремешивают, декантируют, экстрагируют

С, перегоняют этиловым эфиром уксусной кислоты, танол-вода (2-1), промывают водой, сушат и перегоняют

10 см воды, от- досуха под уменьшенным давлением. кивают водой, а Остаток забирают в 50 смз изопропилором и получают 1g ного эфира, -отсасывают и получают дукта. Забирают 5,53 г целевого продукта. ного водного эта- Стадия Б: 1-оксопропоксиметиловый ибавляют 0,63 см эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминосывают нераствори- тиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамиисляют фильтрат 2р доj-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, кой 0,45 см . син-изомер. авьиной кислоты. При 50 С в течение 10 мин перемескивают 50Х-ным шивают 3,75 г полученного выше прозводным этанолом дукта в 18,7 см 66Х-ной водной муиром и получают 25 равьиной кислоты. Прибавляют 7,5 см продукта. воды, отсасывают, перегоняют фильтиновое масло), . рат под уменьшенным давлением при ктам); 1693 амид, - максимум 30 С и производят две пере" ние). . гонки со смесью этанол-вода (2-1).

1595 ЗО Остаток забирают в 10 см воды, от1535 . сасывают, прополаскивают водой, а

1/10 н.HC2). затем этиповым эфиром и получают

320. 2,17 г сырого продукта. Этот послед19100. ний хроматографируют на двуокиси

), ч./млн: 1,96 З кремния, элюируют смесью этиловый

5, 17 (d; Х 5; эфир уксусной кислоты » ацетон (3"1), 3 = 8 Н7); . забирают сухой остаток в 10 см ин); 9,43.(d, изопропилового эфира, отсасывают

1,55 г продукта, который забирают в

1-Оксопропокси- 4п 4,5 см этилового эфира уксусной тилтиометил«7- кислоты, прибавляют 7,5 см этилово4-ил)-2-гидрокси:го эфира уксусной кислоты, отсасыва-

-3-ем-4-карбоно- ют, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем изонропипРопоксиметиловый 4 ловим эфиром и получают 0,536 г цел-7-Г2-(2 тритил- левого продукта.

УФ-спектр (этанол) . )I+q«222 ммк, ет™доД-цеф-3- Е, 384, . Е 19,800; A „„262 ммк, слоты, син-H90Mep. Ei 271, g 14,0QQ, (этанол, вают 5 2 3 О 0,1 н.HCl) Перегиб 218 ммк, Е, -(-тРитиламиноти- " 293 il „ 263 ммк, Е 382, ил-1-метокси- 19 700.

Стадия Б: 3-Мет

-(2-аминотиазол-4имино) ацетамидо). новая кислота, син

При 50 С и в те мешнвают 3,72 г пол дукта и 18,6 смз 6 равьиной кислоты. воды и.сразу отсас перегоняют под уме ем при максимум 30

2 раза со смесью э забирают остаток s сасывают, прополас затем этиловым эфи

1,945 г сырого про

его в 136 см 50Хиола и медленно пр триэтиламина. Отса мое вещество, подк до рН ".3-4 прибав

50Х-ной водной мур

Отсасывают, пропола водным этанолом, бе а затем этиловым эф

1,392 г очищенного

ИК-спектр (вазел см": 1772 (С=О я-ла

16t9 (NH>,.образова

Ароматическое соединение

УФ-спектр (ЕтОН

Перегиб 220 ммк, Е, 262 ммк, Е = 444, Спектр ЯИР (0МЗО (СН 8), 3,58 (СН2Я)

Н6); 5,72 (d,d,- Z =

6,66 (Н тиазола, с

J= 8, NHCO).

Пример 5, .метиловый эфир 3-ме

- f2- (2-аминотиазолиминоацетамидо)-цеф вой кислоты, син-из

Стадия А: 1-оксо эфир 3-метиотиомети аминотиазол-4-ил)- 2 оксиэтоксиимино) -ац

-ем-4-карбоновой ки

При 20 С перемеши

-метилтиометил-7-Г2 азол-4"ил)-2-(1-мет

-этоксиимино)ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и

0,56 r карбоната калия в 20 см безводного диметилформамида, охла;кдают до 5 С и прибавляют при 5-10 С

28 см ацетоновой суспензии йодометилового эфира пропионовой кислоты, Сйе1стр ЯМР (CDCf l, ч.рмлнг

1,17 (; S-7)

2,42 (; Z - 7) J "

2,1 (СН)5) 5,11 (4; У 5, Н6)i

5,9 (COO-СЙ О); 7,1 (Н тиазала).

ИК-спектр (вазелиновое масло), см ": 1779 (С=О/ -лактама); 1738, 1759 (сложный эфир + пропионат), 1664 (амид); 1613 (NH, образования), ;

1528 (тиазол + амид 11).

Пример 6. 3-Метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Стадия А: 3-метилтиометил-7-(2- 1О

-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-цеф-З-ем-.4-карбоновая кислота, син-изомер.

В инертной атмосфере при 20 С перемешивают 2,6 г 3-метилтиометил- 15

-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 26 см хлористого метилена и

3 см тиэтиламина, рхлаждают до о

-20 С и вводят и-толуолсульфоновый

2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-мет- 20 оксииминоуксусный ангидрид, син-изомер, напученный по примеру 3. 6 г соли триэтиламина 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты перемешивают в течение

2 ч при О С, подкисляют 1 смз уксусной кислоты и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 50 см хлористого метилена, промывают водой, сушат и пере- ЗО гоняют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 50 сМ этилового эфира, отсасывают. Получают 8,06 r ..целевого продукта.

Стадия Б: 3-метилтиометил-7-(235 — (2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновая

J кислота, син-изомер.

Перемешивают при 20 С в течение

20 мин, 6, 15 г полученного продукта 4п в 61 см трифторуксусной кислоты.

Концентрируют до объема в 15 см перегонкой при 30 С и под уменьшенным давлением, прибавляют при о

10 С 150 см изопропилового эфира, перемешивают 15 мин при 20 С, отсасывают .и получают 3,2 г сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью, состоящей из 2 И водного раствора хлористого натрия и 47 водного раствора. 1 М бикарбоната натрия. Предварительно растворяют сырой продукт в следующем растворе:

10 см элюента, 1,4 см 1 М водного раствора бикарбоната натрия, 1 см" триэтиламина и 1 см насыщенного раствора хлористого натрия. Интерес279 10 ные фракции подкисляют до рН 3 при помощи муравьиной кислоты, содержащей 50Х воды, отсасывают, промывают водой, а затем этиловым эфиром и получают 0,99 r целевого продукта.

Вычислено,_#_: С 40,62; Н 3,86;

N 15,79; S 21,69.

С1 Н „ 0>N

Найдено,X: С 40,1; Н 3,8; N 15,5, S 20,8.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см : 1770 плечо; 1760 макс; (С=О а-лаитам), 1660 амид; 1628 (СОО и образования).

Амид 11 1545

Тиазол J 1529

УФ-спектр (ЕтОН). 3ма 35 мм р

Е =389, 5 = 17300. Перегиб 255 ммк, E„ =343, Е = 15200. Перегиб 280 ммк, Е„ = 236. (ЕтОН, 1/10 í.HCI) .смаке

Е„=.427, = 18,900. Перегиб 280 ммк, Е„ =364.

Спектр ЯМР (DMSO), ч./мпн: 1,98 (СН S); 3,62 (СН28); 3,85 (ОСН з)э

5802 (d; J = 5 Н6) 5874 (d,d; J =

= 5, J = 8; Н7); 6,78 (H> тиазола);

9,62 (d; J = 8; NHCO).

Пример 7. 3-Этилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил -(2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Стадия А: 3-этилтиометил-7- 2—

-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

При комнатной температуре и в инертной атмосфере растворяют 1,37 г

3-этилтиометил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в. 15 см хлористого метилена и 1,75 см триэтиламина. Охлаждают до -30 С, чтобы ввести за один раз 3,97 г смешанного тозилового ангидрида 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- ((2-метил-1-метокси)—

-этоксиимино -уксусной кислоты, синизомер. Дают температуре подняться до 0 С, перемешивают в течение 2 ч о при этой температуре, а затем нейтрализуют 0,75 см уксусной кислоты.

Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением при 30 С. Остаток растирают в 20 см эфира, отсасывают 3,55 г сырого продукта. После перекристаллизации в метаноле получают 2,17 г целевого продукта.

1194279

Стадия Б: 3-. этилтиометил-б-(2- ЯИР-спектр (DMSO), ч./мпн.:

-(2-аминотиазол-4-ил) -2-гидроксиими- . 1, 13 (т: 5 = 7)

-S-Ет ноацетаннцо -цеф-3-ен-4-нараонояая 2,46 (ц: 1 - 7) 1 кислота, син-иэомер. 3,6 (СН2S); 4,72-4,79 и 4,98-5,05

Растворяют 2, 16 r полученного вы- g Н р-лактама. ше продукта в 10,8 см 66Х-ной вод- Пример 8. 3-Этоксиметил-7ой муравьиной кислоты, перемешива- -(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксш0 .ют 10 мин при 50 С и прибавляют иминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоно4,3 см воды. Отсасывают нераство« з вая кислота, син-изомер. ,римое вещество, концентрируют досуха 10 Стадия А: 3-этоксиметил-7-(2-(2фильтрат под уменьшенным давлением -трнтнламннотиазол-4-ип)-2-(1-меток-. при температуре ниже, чем 35 С и си-1-метилэтокси)-иминоацетамидо 1— затеи забирают остаток в 6 см воды -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, синдля сгущения продукта. Отсасывают, -изомер. сушат и получают 1, 168 г сырого 15 Действуют, как это указано в продукта. Его очищают растворением, стадии А примера 7 употребля вб см в б см воды и 0,4 см триэтиламина. 1,29 г 3-этоксиметил-7-аминоцеф-3Соль триэтиламина кристаллизуется. -ем-4-карбоновой кислоты для получеПрибавляют 10 см воды. Отфильтровы" ния 3,74 г сырого продукта, который вают Нерастворимое вещество, промы- 20 перекристаллизуют в этиловом эфире вают его с 5 см метанола, прибавля- уксусной кислоты для того, чтобы ют к фильтрату 11 cM этанола и под- выделить 1,791 г целевого продукта. кисляют до рН = 3-4 прибавкой 1 см УФ-спектр муравьиной кислоты с 50Х воды. Пос- (ЕтОН) ле покоя в,30 мин при 20 С, отсасы- 25 Перегиб 230 ммк E = 370.

; перегиб вают кристаллизованнцй продукт, 260 ммк, E = 233 g m 17300 пере прополаскивают его безводным этано- гиб 300 ммк Е = 80 f 5900. р я р лом и, наконец, этиловым эфиром. По-. - (ЕтОН, 1/10 н.НС ) лучают 0,885 г целевого продукта. макс 271 ммк, Е, 256, Я 19000.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 н.HCI) ° 30 Спектр ЯИР (CPCX ), ч./мпн.:

Перегиб 218 Mwc Er - 320 —,9900 1,05-1,13-1,21 и 3,23-3,31-3,38-3.47

Ьм, с 263 ммк, Е „= 448 (OCH -СНЗ); 1,54 (парный СН ); 3,24

Спектр ЯМР (АВИЗО), ч./мпн.: (ОСН ); 3,51 (-S-СН ); 4,15 (-СН вЂ”.0);

1,15 (: Х=- 7) 1 4,98-5,05 (Н ); 5,68-5,87 (Н.,);

2,62 (ч Ю = 7) 8 ET . . 35 6,75 (Й тиаэола) .

Стадйя Б: 3-этоксиметнл-7-j2-(23,61 (CHgS-Ет); 11,5 (N-ОН); -аминотиазол-4-ип)-2-гидроксиимино6,75 (Н тиаэола) 5 12

);, 1 (5,2 Н ); ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновая кис5,61 -5,7 1 . лота, син-нзомер.

5 75 5 83 р р щ При перемешивании растворяют

9, 62-9,48 = NH-С=О 1,735 г 3-этоксиметил-7-(2-(2-тритилУпотребляемая 3-этилтиометил-7- аминотиаэол-4-ил)-2-(1-метокси-1-ме-аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота тилэтоксиимино)ацетамидо 1-цеф-3-емполучена следующим образом: переме- -4-карбоновой кислот тыр син иэомер в шивают 54,4 г 7-аминоцефалоспорано- ц 8,6 см 66Х-ной водной муравьиной вой кислоты к 544 см уксусной кис- кислоты. Нагревают при 50 С в течение лоты, прибавляют 170 см эфирной 10 мин и прибавляют при авляют в горячем виде вытяжки трифторида бора, а затем 3,5 см воды. Образовавшийся три45 смз этандиола и перемешивают в фенилкарбиноп отсасывают, фильтрат течение 2 ч при 45-50 С, охлаждают у концентрируют досуха под уменьшенным до 20-30 С, прибавляют 170 см три- . давлением, прибавляют 5 см этанола, этилаьяна и отсасывают образованный содержащего 50Х воды, и концентрируосадок. Прополаскивают его уксусной ют досуха при температуре мпературе, не превыкислотой, ацетоном и этиловым эфи- шающей 35 С. Остаток забирают в 6 см ром и получают 32,45 г целевого про" >> воды, растирают, чтобы сгустить продукта. дукт, отсасывают, прополаскивают

УФ-спектр (ЕтОН 1/10 í.НС2) ° водой, а затем эфиром и пол ают

262 Е 2 макс р Е 17 .с 5950. 0,915 r сырого продукта, который

13 11942 растворяют 0,813 г в 10 см 50Х-ного водного этанола и 0,45 см триэтиламина. Отфильтровывают, прополаскивают 6 см водного этанола, подкис,ляют фильтрат до рН 3,4, прибавляя

0,7 см 50Х-ной муравьиной кислоты.

Затравляют кристаллизацию, отсасывают, прополаскивают водным этанолом и эфиром, чтобы получить 0,688 r . целевого продукта. 10

УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 н.НС2).

:Перегиб 219 ммк, Е = 288, = 12300, 3,кс 261 ммк, E „ 409, Е 17500 °

ЯИР-спектр (DMSÎ), ч./мпн.:

1,11 (т: J =7) 11

3,40 (с1: J =7)

4,22 (СН2-О-); 5, 11-5, 19 (Н ); 5,675,75-5,8-5,87 (Н ) g 6,75 (Н тиазола); 7, 17 (NH2); .9,47-9,6 (ЯНСО) .

3-Этоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, которая употребляется в начале примера, может быть получена следующим образом.

Перемешивают 27,2 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 272 см безводного ацетонитрила, прибавляют

128 см эфирной вытяжки трифторида бора, а затем 7 1 см этанола н нагревают при 45-50 С в течение 16 ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждают до 15-20 С и прибавляют 15 мин 98 см триэтиламина.

Отсасывают осадок, прополаскивают ацетонитрилом, ацетоном, а затем зтиловым эфиром, чтобы получить . 35

19,25 г сырого продукта, 18 г этого продукта растворяют в 54 см 2 н. соляной кислоты, нагревают при 45 С, обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и нейтрализуют 40 фильтрат прибавкой в горячем виде

11 см гидрата окиси аммония. Полу0 ченный осадок отсасывают нри 20 С, прополаскивают водой, ацетоном и эфиром и получают 8,6 г продукта. 43

Забирают 5,86 г этого последнего в

24 см 2 н. соляной кислоты, перемешивают в течение 1 ч при 45 С и прибавляют 4 см гидрата окиси аммония в горячем состоянии. Отсасывают у) при 20 С, прополаскивают водой, ацетоном, а затем этиловым эфиром и получают 4,75 г целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/ 10 н.HCI).

Л щ„ 259 мкм, Е = 239, = 6200. у

ЯИР-спектр (DMSO), ч./мпн.:

1,08 (т: J = 7) 1

3,39 (q: У = 7)3

79 14

4,18 (-О-СН ); 4,72-4,8 и 4,98-5,03 (Н " Нт).

П р. и м е р 9. 3-(2-Пропенилоксиметил)-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, снн-изомер.

Перемешивают. 0,96 г 2-(2-амннотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, син-изомер, 0,912 хлористого тозила и 4 см безводного диме0 тилацетамида. Охлаждают до -20 С н прибавляют 0,67 см триэтиламина, выдерживают перемешивание и температуру в течение 1 ч. Эту суспензию в 5 мин и при -20 С прибавляют к раствору, охлажденному до (-65)— (-70) С, полученному смешением

0,992 r 3-аллилоксиметил-7-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 10 см хлористого метилена и 1,5 см триэтиламина при 15-20.С. Перемешивают в течение 30 мин при -65+2 С, прибавляют 2 см смеси уксусная кислота — хлористый метилен (1-1), перемешивают еще 15 мин, дают температуре дойти до -50 С, чтобы ввести

2 см воды. При 0 С прибавляют 4 см

50Х-ной водной муравьиной кислоты.

Удаляют хлористый метилен перегонкой при температуре ниже 30 С при пониженном давлении, причем прибавляя

11 см воды. Прибавляют 50 см насыщенного водного раствора хлористого натрия. Водный слой декантируют и превращают в тесто смолистый осадок с 5 см воды. Отсасывают, прополаскивают водой, а затем эфиром, чтобы получиа ь 0,728 г сырого продукта.

К декантированному водному слою и к водам. сгущения и прополаскивания прибавляют 20 см насыщенного водного раствора хлористого натрия и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат органический слой, концентрируют досуха и забирают остаток в 20. см насыщенного водного раствора хлористого натрия. Собирают осадок, превращают в тесто в 5 см воды для получения еще .0,338 r сырого продукта. Хроматографируют на двуокиси кремния 1,060 г сырого продукта, элюируя 2 М раствором хлористого натрия, содержащим 4 ч/мин 1 М раствора бикарбоната натрия. Подкисляют до рН 3-4 собранные, водные фракции при помощи 50Х-ного водного раствора муравьиной кислоты, отсасывают и получают О, 180 r целевого продукта.

t)94

Из фильтрата снова рекуперируют

0,368 г целевого продукта при помощи экстракции с метиловым эфиром уксусной кислоты.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 н.НСХ).

"макс 265 ммк, Е - 423, Е = 19200.

ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн,.: 3,84 (М-О-СНЪ); 3,86-3,93 (О-СН2-Снаа)

4,24 (СН О); 5,13-5,33 (=Сн и НС), 5,7-6,1 (-СН=СН и Н7); 6,72 (Ну 10 тиазола); 9,5-9,6 (-NHCÎ-)..

Используемая в начале примера

3-аллилоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота получена так же как и 3-этоксиметил:7-аминоцеф-З.-ем- 15

"4-карбоновая кислота в примере 8.

Употребляют 27,2 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 170 см эфирной вытяжки трифторида бора, 136 см аллипового спирта и 115 см триэтил- 20 амина. Также очищают сырой продукт (9 г) два последовательных раза, с горячей соляной кислотой и гидратом окиси аммония. Получают 4,72 г целе..вого продукла.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 н.HC2) . макс 259-260 ммк, E„ = 244, Е

6600.

ЯИР-спектр (DMSO), ч./млн.:.4,23 (-СН,О-); 5,62-6,25 (О-СН=СН ); 4,72- ЗО

4,8 к 4,98-8,03 (8 Р-лактамат.

Пример 10. 3-Пропоксиметил-7-t 2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. 35

Перемешивают 1,440 r 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, син-изомер, 1,368 r ..хлористого тозила и 6 см8 безводного диметилацетамида, охлаждают до (-.15}- 40 (-20) С в инертной атмосфере для того, чтобы ввести в течение 2 мин

1 см триэтиламнна при (-15)-(-20). С, Перемешивают в течение 1 ч при (-15)-(-20) С. В течение 5 мин эту 45 суспензию при -20 С прибавляют к охлажденному до (-65)-(-70) С раствору, полученному смешением 1,5 г

3-пропоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 15 cM хлорис- 5О того метилена и 2,25 см триэтиламина при 15-20 С. Перемешивают в течение 30 мин при -65+2 С, прибавляют 3 см смеси уксусная кислота— хлористый метилен (1-1) и перемеши- 55 вают еще 15 мин при -65 С. При

-50 С вводят 3 см воды и при О-5оС прибавляют 6 см 50Х-ной муравьиной

279 16 кислоты. Удаляют хлористый метилен из реакционной смеси, вводя 16,5 см воды и перегоняя под уменьшенным давлением при температуре ниже

30 С. Прибавляют 25 см воды и

25 см насыщенного водного раствора хлористого натрия и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты.

Органический слой промывают полунасыщенным водным раствором хлористого натрия., обрабатывают активированным углем, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением.

Остаток забирают .в 100 см насыщенного водного раствора хлористого натрия и декантируют водный слой.

Останицийся смолистый остаток превра" щают в тесто в 5 см воды, сгущают продукт, отсасывают, прополаскивают водой, а затем эфиром и получают

1,682 г сырого продукта. Маточные

/ растворы экстрагируют метиловым ! эфиром уксусной кислоты, сушат органический слой, концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Забирают остаток в 50 см водного, насыщенного раствора хлористого натрия, отсасывают образовавшийся оса- док и получают 0,538 r сырого продукта. Этот последний забирают в

20 э

0 см воды и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты, сушат органический слой, концентрируют досуха под уменьшенным давлением.

Растирают остаток в 5 см эфира .j . отсасывают и получают 0,450 г целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН) акс 237 ммк, Е1 3598 Е 164008 перегиб 251 ммк, Е, 322,, 14700; перегиб 290 ммк, E = 157. (ЕтОН, 1/10 í.HC1).

"ма с 263 ммк, E = 388, Е = 17700

ЯМР-спектр (DMSO), -ч./млн.: 0,85 (т: J * 7; СН5пропила); 3,32 (т:

7 = 7, О-СН -СН -); 4,23 (-СН О-);

5 12 5 2 (НС); 5 65-5,73 и 5,785,87 (Н7}; 6,81 (Н5 тиазола); 3,9 (N-О-Сн ); 3,55 (-СН -S-); 9,589,72 (-NH-CO-). 3-Пропоксиметил-7-аминоцеф-3™ем-4-карбоновая кислота получена так же, как и 3-этоксиметил-7-амино-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота в примере 8. Употребляют 27,2 r 7-амино-цефалоспорановой кислоты, 170 см эфирной вытяжки трифторида бора, УФ-спектр (ЕтОН).

71 „, ц, 235 ммк, E = 411, Я = 18100 перегиб 251 ммк, Е 361, - 15900, перегиб 290 э Е, = 174. (ЕтОН, 1/ 10 í.HCJ) ° макс 263 264 ммк, Е „ = 429 °

18900.

ЯМР-спектр (DMSO), ч./ипн.:

1,11 (т: J= 7)

3,28-3,35, 3,37-3,51

3,83 (-N-ОСН ) 3,80 (-О-CH ), 5,115, 17 (H ); 5, 68-5, 73 и 5, 77-5, 82 (Н ); 6,73 (Н, тиазола); 9,51-9,6 (-NHCO-).

Пример 12. 3-(1-Метилэтокси)-метил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоj-цеф.-,3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Действуют по примеру 9, исходя из 1 r 3-(1-метилэтокси)-метил-7-аминоцеф-З-ем-4-.карбоновой кислоты до стадии удаления хлористого мети-. лена и прибавления воды.

Прибавляют 40 см полунасыщенного раствора хлорида натрия и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. После сушки органических слоев перегоняют досуха под уменьшензабирают в 50 см насыщенного водного раствора хлорида натрия, растирают, а затем отсасывают образовавшийся осадой, прополаскивают водой, эфиром и получают 0,602 г целевого продукта. Маточные растворы экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и забирают остаток в 50 см эфира.

Отсасывают 0,686 r целевого продукта

УФ-спектр (ЕтОН)

„с 236 ммк, E „= 359, f 16400; перегиб 252 ммк, Е = 318, 14500; перегиб 291 ммк, Е = 151.

3 «кс 263 ммк, Е = 385, Е = 17500.

ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.:

1,05-1, 15: СН вЂ” СН

СН3

«3, 57 (-СН -S-) „4, 23 (-О-СН -);

3,88 (-N-О-СН ); 5,12-5,2 (Н );

5,65-5,73 и 5,78-5,87 (Н ); 6,82 (Н тиазола); 9,58-9,72 (-11Н-СО).

3-(1-Метилэтокси)-метил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота полу17 1194279 18

131 см пропанола и 128 см триэтиламина. Так же очищают сырой продукт (17,4 r) при помощи горячей соляной . KHcJloibl и гидрата окиси аммония. Получают 7,45 г целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/.10 н.НС2).

"м«кс 269 ммк, Е = 238, g = 6500.

ЯМР-спектр (DMSO), ч./ипн.: 0,720,85-0,97 (СН ), 1,2-1,8 (СН -СН -);

3 2-3 ° 3-3,4 (О-СН -CH g; 4,2 10 (-СН2-О-С5Н ); 4,7-4,78 и 4,95-5,03 (Н и Н,).

Пример 11. 3-Этоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоно- 15 вая кислота, син-изомер.

Действуют как и в примере 9, употребляя 0,949 r 3-этоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, до стадии удаления хлористого мети- 20 лена н прибавки воды. Прибавляют

60 см насыщенного водного раствора хлористого натрия. Отсасывают осадок, прополаскивают водой, а затем эфиром для получения 0,250 r сырого продукта.25

Маточные растворы экстрагируются метиловым эфиром уксусной кислоты, сушат органический слой, концентрируют досуха. Остаток забирают в .

50 см насыщенного водного раствора 30 хлористого натрия. Полученный осадок . ным давлением. Маслянистый осадок отделяют, превращают его в тесто с

5 см воды и отсасывают 0,361 r сырого продукта (целевого).

Первую Фракцию очищают на двуокиси кремния хроматографически, элюируя раствором 2 М хлорида натрия, содержащим 4Х 1 M раствора бикарбоната натрия. Фракции, содержащие целевой продукт, подкисляют до. 46 рН 3-.4 прибавкой 50Х-ной муравьиной. кислоты и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат, органический слой, концентрируют досуха и забирают в 5 см эфира, 45 растирают и отсасывают О, 122 г продукта. Этот последний присоединяют к второй фракции и забирают в 5 смз воды, 1,4 см 1 М водного раствора бикарбоната натрия, обрабатывают активированньм углем, подкисляют до рН 3-4 прибавкой 0,3 см 50Х-ной муравьиной кислоты, и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты.

Сушат органический слой, концентрируют досуха и забирают остаток эфиром. Получают 0,366 г целевого продукта.

19 1194279 20 чена так же, как и 3-этоксиметил-7- перегиб 255 ммк, E „ "= 308; перегиб

-аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота 290 ммк, E = 154. в примере 8. Употребляют 27,2 r (ЕтОН, 1/10 н. НС1) . э {

7-аминоцефалоспорановой кислоты 3,„„e,262 ммк, E = 367, E = 18500. см ф Рной вытяжки трифторида 5 SIMP-спектр (DMSO), ч./млн.: бора, 134 см изопропанола и 125 см 3,85 (N-О-СН ) 4,31 (-СН2-O); 4,45 триэтиламина. Также очищают сырой . (-О-СН -О). 5 12-5 2 (Н ) 5 682. э э продукт (16,25 r) два последователь- 5,77 и 5,82-5,9 (Н ); 6,75 (Н5 тиазоных раза, употребляя соляную кислоту ла); 7,33 (фенила); 9,52-9,65 в горячем виде и гидрат окиси аммо- 10 (-NH-СО-). ния. Получают 5,8 r целевого, продук- 3-(Фенилметокси)метил-7-аминоцефта. -3-ем-4-карбоновая кисло а получеУФ-спектр (ЕтОН, 1/10 í.HCI). на, как и 3-этокси-метил-7-амиьоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота примеЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 15 ра 8. Употребляют 27,2 г 7-аминоце1,02-1 12 : СН вЂ” СН фалоспорановой кислоты, 128 см эфирной вытяжки трифторида бора, .3

126 см бензилового спирта и 90 см

4 2 (СН -О). 4 (); 4,72-4,8 и 4,95-5,03. триэтиламина и получают 27,1 г сы(и Н ). 20 рого продукта.

Пример 13.. 3-(Фенилметокси)- Перемешивают 25 г сырого продук-метил-7-„2-(2-аминотиазол-— — - Г (— отиаз ол-4-ил)— та и 250 см уксусной кислоты, при-2-метоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем- бавляют 25 ф см эфирнои вытяжки три-4-карбоновая кислота та, син-изомер. фторида бора, осаждают раствор приДействуют по примеру 9, используя 25 бавкой уксусной кислотой, ацетоном, 1 175 r 3-(фе )-(фенилэтокси)-метил-7- а затем эфиром и получают 4,6 г.

-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, Растворяют при 45 С 4,8 г продукта до стадии удаления хлористого мети- в 20 см 2н. раствора соляной кислена и прибавления во ы. воды. лоты и 8 см концентрированной соляПрибавляют нась еннь " пценный водный раст-30 ной кислоты, обрабатывают активировор хлористого натрия, отсасывают ванным углем, прибавляют 6 см гидобразовавшийся осадок, прополаски- рата окиси аммония. Отсасывают обравают водои, а затем этиловым эфиром зовавшийся осадок, промывают его и получают 0 905. г, .а затем 0,590 r водои, ацетоном и эфиром и получают продукта. Растворяют 0,707 г продуктаЗ5 2 r целевого продукта. в 7 смз воды и 0,2 см триэтиламина УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 .í.HCI).

После обработки активированным уг- 11»« 250 ммк, Е„ = 2 16, E = 6900. лем прибавляют 0,15 см 507-ной му- ЯМР-спектр (DMSO). 4,28 и 4,45 равьиной кислоты. Отсасывают 0,484 r (-СН -О-СН ) 4 73-4 82 4 95-5 03 э и у осадка; прибавляют 0,590 r продукта 40 (Н и Н„); 7,33 (ароматические сои растирают все в 10 см 507-ного единения). водного раствора этанола, содержащего Пример 14. 3-(2-Метоксиэтоксм муравьиной кислоты, в тече- си)-метил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)— ние 15 мин при 20 С. Отсасывают неРастворимое вещество .и к фильтрату 45 4 карбоновая кислота, син-изомер ° прибавляют 1 6 с ,6 см гидрата окиси Действуют по примеру 9, употребаммония и.20 см см воды, а затем экст лЯЯ 1,160 г 3-(2-метоксиэтокси)мерагируют метиловым эфиром уксусной тил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. П омыва р мывают водой органичес- кислоты, до стадии удаления хлориский слой, сушат и кон ент и ц р руют 50 того метилена и прибавления воды. досуха под уменьшеHHbIM давлением. Прибавляют 50 см насьпценного во—

Остаток растирают с 10 см см насьпценного вод- . рают с см этанола, ного раствора хлористого натрия, отсасывают, прополаскивают этанолом, отсасывают образовавшееся нераствоа затем эфиром и получают 0 283 г

3 римое вещество и экстрагируют фильтцелевого продукта. 55 Рат метиловым эфиром уксусной кисло-.

УФ-спектр. (Е ОН) ты. Органический слой промывают воI. дои, сушат и концентрируют досуха „д 237 ммк, Е = 350 Г = 17700 под уменьшенным давлением. Остаток

21 1L забирают в 50 см насыщенного водного раствора хлорида натрия. Образовавшийся осадок удаляют декантированием и экстрагируют плавающее вещество.метиловым эфиром уксусной кислоты.

Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют досуха под . уменьшенным давлением при температуре ниже чем 30 С. Остаток растирают в 20 см этилового эфира, отсасывают и получают 0,725 г сырого продукта, 0,720 r этого продукта забирают в 15 см, перемешивают в течение

5 мин при 20 С, отсасывают нерастворимое вещество и экстрагируют фильтрат метиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой органический. слой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток растирают в 20 см эфира, отсасывают и получают 0,500 г продукта.

УФ-спектр.. (ЕтОН).

Лм вкс 238 ммк, Е, 342, Е 16100; перегиб 250 ммк, Е 313; перегиб

290 ммк, Е „=. 141. (ЕтОН, О, 1 н.НС1) °

„ 265 ммк, Е 369, Я = 17400.

ЯМР.-спектр (РМЯО), ч./млн.:

3,32 (О-СН Q; 3,45 (О(СН)г -0); 3,83 (N-О-СН ); 4,28 (-СНг-0-); 5, 11-5, 17 (Н ); 5,69-5,74 и 5,77-5,83 (Н 1);

6,74 (Нс тиазола); 7,22 (ЯНг); 9,59, 6 (NHCO) .

3- (2-Метоксиэтокси) -метил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота получена так, как и 3-этоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота примера 8. Употребляют 27,2 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 170 см эфирной вытяжки трифторида бора, .136 см метоксиэтанола, 125 см триэтиламина и получают 19,25 r сырого продукта. Перемешивают 17 г последнего, 170 см хлористого метилена и 8,3 см . триэтиламина в течение 20 мин, отсасывают нераствори мое вещество и прибавляют к фильтрату 8,3 см уксусной кислоты. Отсасы вают образовавшийся осадок, после сушки забирают 9,28 г в 130 см ацетона с 27 воды и 4,5 см триэтиламина и перемешивают в течение 15 мин.

Отфильтровывают нерастворимое вещество и осаждают фильтрат с 4 5 см муравьиной кислоты. Отсасывают осадок, прополаскивают его ацетоном, а затем эфиром и получают 6,35 г продукта, который заново обрабаты94279 22 вают таким же образом для получения

5,77 r целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН 0 1 í.HCf). 1макс 260-261 ммк, Е = 226, E =

= 6500, перегиб 330 .ммк, Е, = 9.

ЯМР-спектр (DMS0), ч./млн.:

3, 23 (О-СН ); 3, 45 (СНг -S- u

О(СНг)гО-); 4,23 (-СНг-О); 4,7-4,77 и 4,92-5 (Н и Н ).

1ц Пример 15. 3-Метоксиметил-5-оксид-7-12-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Стадия А: 3-метоксиметил-5-оксид-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

При комнатной температуре раство2О ряют 1,45- г З-метоксиметил-, 7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)ацетамидо)-цеф-3"ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, в, 14 см хлористого метиле25 на охлаждают до -20 С, прибавляют

440 г метахлорнадбензойной кислоты, перемешивают 15 мин и дают температуре подняться до комнатной. Прибавляют 10 см изопропилового эфира, отгоняют хлористый метилен, заново прибавляют 10 см иэопропилового эфира, отсасывают 1,47 r сырого продукта.

Стадия Б: 3-метоксиметил-5-оксид-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-235

-гидроксииминоацетамидо )-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Перемешивают 1,47 г полученного в стадии А продукта и 5 см 66Х-ного водного раствора муравьиной кислоты.

Прибавляют 50 см этилового эфира, отсасывают осадок, получают 0,785 г сырого продукта, который забирают в

1 см воды и две капли пиридина, прибавляют 10 см этанола, отсасывают, промывают этанолом, а затем эфиром и получают 0,51 г целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 í.HC1).

Перегиб 218 ммк, Е, =. 303,. Й маркс.

261 ммк, Е, = 423, f = 18200, Перегиб 375 мкм, Е„ = 2.

ЯМР-спектр (DMSO), ч. /мпн.:

3,25 (ОНС ); 4,3-4,5 и 4- 4,21

55 (СНг-О); 4,98-5,06 (Н ); 6,83 (Н тиазола), 5,95-5,98 и 6,05-6,13 (Н ).

Пример 16. 3-Метилсульфиннлметил-5-оксид-7-f2-(2-аминоти279 24 оксиимино) ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Остаток забирают в 22 см 67Х-ной муравьиной кислоты, перемешивают

15 мин при 45 С, прибавляют 10 см воды, удаляют нерастворимое вещество, отгоняют растворители под уменьшенным давлением при 35 С, забирают остаток в 50Х-ный водный раствор этанола, а затем в воду, отсасывают, сушат под уменьшенньи давлением.и получают 2,28 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: 3 М водный раствор хлористого натрия, содержащий 0,4Х. бикарбоната натрия} .

Органический слой подкисляют 1 н. раствором соляной кислоты, отсасывают, сгущают в воде, сушат и получают 0,911 r продукта, который забирают в 8 см хлористого.метилена, содержащего 1ОХ метанола, прибавляют немного сульфата магния, отсасывают. Фильтрат концентрируют досуха под уменьшенным давлением, забирают остаток в этиловый эфир, отсасывают

-сушат и собирают 0,686 r чистого целевого продукта. Т.пл. 168 С (pasложение).

УФ-спектр (ЕтОН).

Л щр„с 236 ммк, с = 18100, перегиб

257 ммк, перегиб 301 ммк, E = 6700. (ЕтОН, О, 1 í.HCI) .

Л кс 266 ммк, E = 18800.

ЯМР-спектр (DMSO), ч. /млн.:

1, 92 (S-СНЗ); 3-4, 14 (СН -S); 6,8 (Н тиаэола); 7,41 (Н фенила). 5 2 (Сн,y) .

2-(2-Тритиламинотиазол-4-ил)-2-(фенилметилоксиимино)-уксусная кислота, син-изомер, может быть получена следующим образом. а) Этиловый эфир 2-(2-тритиламинотиазол-4-нл)-2-(фенилметилоксиимино)карбоновой кислоты.

Перемешивают 9,88 г хлоргидрата этилового эфира 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-гидроксииминокарбоновой кислоты, 50 см диметилформамида и 13,8 г карбоната калия. При О С и в течение 5 мин прибавляют 23 см хлористого бензила и оставляют в течение 20 ч при перемешивании при комнатной температуре. Прибавляют

500 см воды и 100 см этилового эфира уксусной кислоты, декантируют, промывают водой органический слой, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. После хроматографии

23 1194 азол-4-ил)-2-гидрооксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син- изомер.

З

Действуют по примеру 15, исходя из 0,744 г 3-метилтиометил-7-(2-(25

-тритиламинотиазол-4-ил) -2-(1-метил-1-ме т ок сиэ ток сними но) -ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 0,404 г метахлорнадбенэойной кислоты. Получают 0,250 r целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/ 10 í.HCI).

Л мцкс 269 ммк, Е, = 396, с = .18300.

ЯМР-спектр (DMSO), ч. /мпн.:

2,6 (CH)- S-O); 5-5,08 (H g);

5,88-5,96

6,03-5, 12

6,78 (Н тиазола).

Пример 17. 3-Метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил). †.2-(фенил20 метилоксиимино) -ацетамидо )-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, сии-изомер.

Стадия А: h-толуолсульфойовый 2— (2-тритиламинотиа зол-4-ил) -2- (фенилметилоксиимино)-уксусный ангидрид, син-изомер.

При О С перемешивают 2,6 г 2-(2о

-тритиламинотиаз ол-4-йл) -2- (фе нилметилоксиимино) -уксусной кислоты, син-изомер, в 26 см ацетона приУ 30 бавляют 0,95 г хлористого тозила и

0,7 см триэтиламина, дают температуре подняться до комнатной, перемешивают 1 ч и получают суспензию, которая употребляется сразу в следующей стадии.

Стадия Б: 3-метиптиометил-7-(2-

-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(фенилметилоксиимино) -ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота син-изомер.

Э

Полученную на стадии А суспензию выпивают в предварительно охлажденный раствор 1,3 r 7-амино-3-метилтиометилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 13 см хлористого метилена и

1,4 см триэтиламина. Дают темпераз

45 туре дойти до комнатной, перемешивают в течение 45 мин, прибавляют

0,7 см уксусной кислоты, а затем отгоняют растворители под уменьшен- -. ным давлением. Остаток забирают в

40 см хлористого метилена и 40 см

0Ä 1 н. раствора соляной кислоты, декантируют, промывают водой органической слой, сушат, отгоняют растворители под уменьшенным давлением и 55 собирают 4,44 г остатка.

Стадия В: 3-метилтиометил-7-(2†(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(фенилметил25 на двуокиси кремния (элюент: циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 9-1) получают 5,51 целевого продукта. б) 2-(2-Тритиламинотиазол-.4-ил)-2-(фенилметилоксиимино)-уксусная кислота, син-изомер.

Смешивают 5,3 г полученного в предыдущей стадии продукта в 30 см этанола, 8 см . диоксана и 4,8 см

2 н. раствора едкого натра.

Перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, отсасывают, прополаскивают смесью этанол— диоксан (4-1), а затем этиловым эфиром и собирают 4,.452 r соли натрия.

Прибавляют 50: см воды, 50 см .хло-. ристого метилена и 6. см 2 н. раствора соляной кислоты. Декантируют, "промывают водой:органический.слой, сушат, отгоняют растворители под уменьшенным давлением, забирают остаток.в изопропиловый эфир и после сушки получают 3, 708 r целевой кислоты. Т.пл.,153 С.

ЯИР-спектр (CDC1 ), ч./мпн.:

7,3 (ф); 6,5 (Н тиазола}; 5,25 (СН -P) .

Пример 18. 3-Метилтиометил.-7- (2-(2-аминотиазол-4-их -2-(2-бромэтилоксиимино)-ацетамидо)-цеф-3 †ем-4-карбоновая-кислота, син-изомер.

Действуют как и в примере 17, исходя из 1,909 r 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-((2-бромэтил)-.оксиимино -уксусной кислоты, син-изомер, и 0,68 г хлористого тозила, 0,927 r

7-амино-3-метилтиометилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 15 см 677-ной муравьиной кислоты . Получают 0,615 r чистого целевого продукта. Т.пл.

185 С (разложение).

УФ-спектр (ЕтОН) .

Лмекс 232 ммк, с = 18000, перегиб

255 ммк, перегиб 296 ммк, с =. 7600. (Етон, 0,1 a.HCI)

l ygg 265 ммк, Е = 18800, перегиб

280 ммк.

ЯИР-спектр (ЭМЯО), ч./млн.:

2 (S-СН ); 3,44-.5, 2 (СН 2-CH g-Br a

CH>-S-СН ); 4,32-4,45 (СН>-СН>-Âã);

6,9 (Н тиазола).

Пример 1.9. 1 †(1-0ксопро-. пил)окси 1-пропиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)— — 2-гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: 1- ((1-оксопропил)окси)пропиловый эфир 3-метилтиометил-7I 94279 . 26

-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-1-метил-1-метоксиэтоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кисло.ты, син-изомер.

В инертной атмосфере смешивают 5 г 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, 10 в 16 5 см диметилформамида и 0,49 г карбоната калия. Прибавляют по капле 3 см бромпропилового эфира пропановой кислоты и перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь выпи15 вают в 200 см воры, а затем. экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия,:сушат, концентрируют досуха

20 под уменьшенным давлением при температуре. ниже 40 С и получают 6,3 r сырого продукта.

Стадия Б: 1- ((1-оксопропил)-окси1 пропиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-. 4-ил)-2-гидро— оксииминоацетамидо 1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. . В течение 1.ч 45 мин перемешивают

6,3 г полученного в предыдущей ста30 дии продукта в 53.см 90Х-ного раствора муравьиной кислоты, отфильтровывают, прибавляют к фильтрату 500 см воды, перемешивают. 5 мин и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, концентрируют досуха . под уменьшенным давлением и получают

2,66 г:целевого продукта, который

40 очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент. хлористый метилен— метанол 92-8). Упаривают досуха, растворяют остаток в метаноле и пере: кристаллизовывают в изопропиловом

45 эфире. Получают 1, 11 r чистого целевого продукта. Т.пл. 140 С (разложение).

УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 í. EiCI)..

Я„„„ 264 ммк, Е„= 347, Е= 18800.

ЯМР-спектр (CDCX y), ч. /млн.:

2,06 (ЯСН Ы ь 1э 03-1,26 и 2, 21 2 6 (С-Ет); 6,83-7,08 (СО -СН-);

И

О

10,85- 1,83 (Ет) .

Употребляемый.в стадии А примера 19 бромпропиловый эфир пропановой кислоты получен следующим образом.

27 11942 . При перемешивании смешивают

180 мг хлористого цинка и 30 см бромистого пропионила охлаждают о

У до 5 С и в течение 25 мин прибавляют 26,4 смз пропиоиового альдегнда.

Оставляют в течение 15 ч прй пере« мешивании и при комнатной температуре, а затем перегоняют под уменьшенным давлением и собирают 14,27 г целевого продукта, употребляемого в 1р данном виде в следующей стадии.

Пример 20. Цианометиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-:4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют по примеру 19, исходя. из 5 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетами- 2р по -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, .ин-изомер, 2,2 см бромистого . 1цетонитрила. Получают 0,767 г крис-. галлизованного продукта, который очищают прибавкой изопропилового эфира.

Т.пл. 145 С.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/ 10 н.HCI). r1+aec 265 ммк, Е„ 357, Я = 17200.

ЯИР-спектр (DMSO) ч./мпн.:

2 01 ($СНЗ); 5 23 (СООСН ); 6 75 (Н тиазола).

Пример 21. 1-(1-Оксоэтилокси)-пропиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-kap6oHoвой кислоты, син-изомер.

Действуют по примеру 19, исходя из 5 г 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1 -метил-1-метоксиэтоксинмино}-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изоl мер, и 7 смз 3-бромпропилового эфира уксусной кислоты в хлороформовом растрастворе. Получают 0,965 г чистого. продукта. Т.пл. 130 С (разложение)..

УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 н.НСР). макс 264 ммк1 Е, = 347э с = 18400.

ЯМР-спектр (CDClg), ч./млн.:

0,85-1,08 (СН2-СН ); 1,88 и 1,93 (SCH и О-С-СН ); 7,01 (Н тиазола), 6, 83-7, 16 (COOCH-О) .

Употребляемый в примере 21 3-бромпропиловый эфир уксусной кислоты получен следующим образом.

Смешивают 37 см ацетилбромида и 0,242 г хлористого цинка, а затем прибавляют 12 мин при 15 С 40 см пропионового альдегида. Оставляют

79 28

15 ч при перемешивании и при комнатной температуре, а затем перегоняют при 53-58 С (80-90мм Н ).. При комнатной температуре смешивают при перемешивании 5 см собранного продукта и 5 см хлороформа, прибавляют маленькими фракциями 840 мг гексаметилентетрамина, перемешивают 10 мин и получают хлороформовый раствор 3-бромпропнлового эфира уксусной кислоты, который сразу употребляют.

Пример 22. 1-Ацетилоксиэтиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо1-цеф-3-. ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют по примеру 19, исходя из 5 r 3-метилтиометил-7")2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1.—

-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер и 1,55.см бромэтилового эфира уксусной кислоты и получают

0,867 r целевого продукта. Т.пл.

r f50 С (разложение).

УФ-спектр (ЕтОН, О,! н.НСР)

Л„@ с 265 ммк, Е = 347, Е = 17800.

ЯИР-спектр (ОЭСР ), ч./млн.:

2 26 2 35 (СНз CH); 3,06-3, 12 (5.-CH> и ОАс); 5,38 (СН ); f0,4 (Н5 тиазола и -СН î )

Пример 23. 2-Хлор-2-про- . пиленовый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: 2-хлор-2-пропениловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо|-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

В инертной атмосфере растворяют

5 г 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, в 16 см диметилформамида и 0,477 г карбоната калия. Прибавляют по капле ацетоновый раствор

3-йодо-2-хлор-1-пропена. По истечении 30 мин отгоняют ацетон под уменьшенным давлением при температуо ре ниже 40 С. Раствор диметилформамида смешивают с 250 мл изопропилового эфира, декантируют, сушат остаток под уменьшенным давлением и собирают 7,8 г сырого продукта.

1942

15

25

29 1

Стадия Б: 2 — хлор-2-пропениловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как в стадии Б примера 19, исходя из 7,8 г полученного в предыдущей стадии продукта, и собирают 1, 18 г,целевого продукта.

Т.пл. 146 С (разложение).

УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 н.НСХ).

Р,„„„ 265 ммк, Е = 377, Е = 19000.

ЯМР-спектр (CDCI ), ч./млн.:

2,03 (S-СНз); 3,63 (S-СН2), 4,835,6 (СО2СН2 и СН =); 5,1-5,18 (Н ) .

Употребляемый в стадии А этого примера ацетоновый раствор 3-йодо-24

-хлор — 1-пропена получен следующим образом.

Смешивают в инертной атмосфере

6,1 см 2,3-дихлор-1-пропена и 10 r йодида натрия в 43 мл ацетона. Нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин, доводят до комнатной температуры и отсасывают образовавшийся хлорид натрия. Ацетоновый раствор 3-йодо-2-хлор-1-пропена употребляется сразу.

Пример 24. Метилтиометиловый эфир 2-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-гидроксииминоацетамидо",-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: метилтиометиловый эфир

2-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил) — 2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо$ — цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

В инертной атмосфере растворяют

5 r 3-метилтиометил-7 — (?- (2-тритиламинотиазол-4-ил) -2 — (1-метил-1-метоксиэтоксиимино)ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, в 16 см диметилформамида и 480 мг д карбоната калия. По . капле прибавля-. ют 3,4 см хлорметил метилсульфид и перемешивают в течение 25 мин.

Смесь выливают в 200 см насыщенного водного раствора хлористого нат50 рия, отсасывают образовавшийся оса-! док, растворяют его в хлороформе, промывают насыщенным раствором (водным) хлористого натрия, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным

55 давлением при температуре, ниже

40 С. Остаток забирают в петролейо ный эфир (т.кип. 60-80 С) до сгущения целевого продукта. Получают

79 30

5,2 г продукта, который употребляют в данйом виде в следующей стадии.

Стадия Б: метилтиометиловый эфир

3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Растворяют 5,05 г полученного в стадии А в 50 см метанола и оставляют 3 дня при комнатной температуре.

Концентрируют под уменьшенным давлео нием при температуре ниже 40 С, забирают остаток в 15 см изопропилового эфира и перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Отсасывают образовавшийся осадок, прополаскивают его изопропиловым эфиром и получают 4,5 г продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент . хлорйстый метилен— метанол 92-8). Концентрируют досуха, забирают остаток хлороформом, осаждают прибавкой изопропилового эфира, отсасывают, сушат и получают 0,969 r целевого продукта, т.пл. 140 С (разс ложение).

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НСР) °

265 ммк, E 379, f = 18600.

ЯМР-спектр (CDCly), ч./млн.:

2,08 (S-CH) в 3);, 2,3 (S-CH g в 4);

5, 51 (СО2-СН g-S) .

Пример 25..1 — ((2,2-Диметил— 1-оксопропил)-окси )-этиловый эфир

3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты,син-изомер, Стадия A: 1- ((2,2-диметил-1-оксопропил) окси, этиловый эфир 3-метилтиометил -7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино )-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

В инертной атмосфере медленно вводят 3,72 r 3 — метилтиометил-7-1 2†(2-тритиламинотиазол-4 — ил)-2-(1=

-метилметоксиэтоксиимино)-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, в 7,5 см тетраметилмочевины. Прибавляют. 9,375 r карбона. та калия, а затем 1-иодэтилового эфира трет.-бутилкарбоновой кислоты и снова в течение 1 ч 10 мин 1, 125 г карбоната калия. Перемешивают 10 мин, а затем заливают реакционную смесь на смесь, состоящую из 500 смз воды, 250 г. льда и 25 см 0,1 н. соляной кислоты. Перемешивают 15 мин и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промы31 1 вают водой, а затем при помощи насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат и концентрируют. досуха при температуре ниже 30 С..

Получают 8,69 г .сырого продукта, который забирают в петролейный эфир (60-80 С) до сгущения. Получают

5,42 г целевого продукта.

Стадия Б: 1- ((2,2-диметил-1-оксопропил)-окси)этиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4- .

-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, синиэомер.

Полученный в предыдущей стадии продукт забирают в 55 см 88Х-ной муравьиной кислоты, перемешивают в течение 1 ч 30 мин, отфильтровывают, прибавляют к фильтрату 650 см ледяной воды и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, а затем насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют. досуха под уменьшенным давлением при, температуре ниже 35 С.

Собирают 3,04 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: хлористый метилен— метанол 98-2). Концентрируют досуха и остаток забирают хлороформом и осаждают прибавкой изопропилового эфира, сушат и получают 0,733 г целевого продукта. Т.пл. !40 С

УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 í.НСМ).

Перегиб 219 ммк, Е„ = 265;

265 ммк, Е„ = 337, = 18800.

ЯМР-спектр (СРС25), ч./млн.:

2,06 (СН5-S); .1, 19-1,23 (т-Bu);

1,5-1,6 (СН -СН ); 3,33 и 3,9 (сн 2 S)

Употребляемый в стадии А данного примера 1-иодэтиловый эфир трет.— бутилкарбоновой кислоты получен следующим способом. а) 2-Хлорэтиловый эфир пиваповой кислоты.

Смешивают 61,4 см хлорида триметилацетила и 250 мг хлорида цинка, перемешивают 5 мин, охлаждают до

15 С и прибавляют в 1 ч 40 см ацетальдегида. После 15 ч при комнатной температуре, перегоняют под уменьшенным давлением и собирают 29,01 r продукта, перегоняемого между 56 и

58 С (27 мм НЯ). б) 1-Йодэтйловый эфир трет.-бутилкарбоновой кислоты.

194279 32

Медленно вводят в 20 см тетраметил мочевины 7,45 г иодида натрия, перемешивают 1О мин и прибавляют

5 см 2-хлорэтилового эфира пиваловой кислоты. Перемешивают 30 мин при

18 С и употребляют сразу этот реактив.

Пример 26. Фенилметиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-акино>р тиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: соль натрия З.-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-215 -гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Растворяют 1 г 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо3-цеф-3-ем-4-карбонощ вой кислоты, син-изомер, в 2 см диметилформамида, а затем прибавляют

3,5 смз метанолового раствора ацетата натрия и 30 см этанола. Отсасывают осадок, прополаскивают этано25 .лом, а затем этиловым эфиром и получают 0,804 г целевого продукта.

Стадия Б: фенилметиловый эфир

3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Смешивают 0,84 г .полученного в стадии А продукта и 4 см диметилформамида, медленно прибавляют

0,21 см бромбензила и оставляют

1 ч при комнатной температуре. Прибавляют 40 сМ воды, отсасывают осадок, пропонаскивают водой, а затем изопропиловым эфиром, сушат и полу4п чают 0,605 г сырого. продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: хлористый метилен— метанол 95-5). После кристаллизации в изопропиловом эфире получают

45 0,225 г чистого продукта, Т.пл. 114 С. о

УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 н.HC?) . амане 263-264 ммк, F = 19400.

ЯМР-спектр (CDC75), ч./млн.:

2э01 ($-СН5) 7 08 (Н тназола);

7,43 (Н фенила); 5,3 (СОТСН g) б

Пример 27., (1-Оксогексадеканокси)-метиповый эфир 3-меткптиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-255

-гидроксииминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют по примеру 19, исходя из 5 г 3-метилтиометип-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил.

194279 34

Ф

Действуют как и в стадии А примера 19, исходя из 5 г 3-метилтиометил-7- (2-(2-.тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино

-aqeTamtpo)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и раствора йодметилового эфира пиваловой кислоты, полученного, исходя из хлорметилового зфйра пиваловой кислоты и йодида натрия в ацетоне. После сгущения в изопропиловом эфире получают

4,1 г сырого продукта, который употребляют для продолжения синтеза.

Действуют как в стадии Б примера 19

33 1

-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 20 см ацетонового раствора йодометилового эфира пальмитиновой кислоты. Получают 2,02 r продукта после перекристаплизации в петролейном эфире (60-80 С).

Т,пл. 125 С.»

УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 н.HC2). макс 264 ммк» Е1 = 268, Е = 18700.

ЯМР-спектр (CDCI g), ч. /млн. :

0,89 (СН сложного эфира); 2,37 (СН.< ссллоожжнноогго о ээффиирраа)) 2,04 (S-СН ).

Йодометиловый эфир пальмитиновой кислоты получают следующим образом.

Стадия А; хлорметило,вый эфир, пальмитиновой кислоты.

Нагревают в инертной атмосфере при 80 С и в течение 20 мин 33 см хлористого пальмитина, 3 г параформальдегида и 50 кг хлористого цинка. Доводят до комнатной температуры отсасывают осадок и растворяют его в 10 см хлороформа, прибавляют

100 смэ этанола, отсасывают и полу.чают 5 r кристаллизованного продукта

Стадия Б: йодометиловый эфир пальмитиновой кислоты.

Нагревают с обратным холодильником в течение,20 мин в инертной атмосфере смесь, состоящую из 4, 116 r .продукта, полученного в стадии А и 2,025 г йодида натрия в 20 см ацетона. Дают температуре дойти до комнатной, отфильтровывают нерастворимое вещество и собирают ацетоновый раствбр, который сразу . употребляют.

П р и.м е р. 28; 2,2-Диметил-1-оксопропокси)-метиловый эфир З-ме-, тилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. и получают 1,98 г целевого продукта.

Т.пл. 140 С.

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 H.HC?). маркс 264 ммк» Е1 = 325,. с = 17700.

ЯМР-спектр (СЭС ), ч./млн. .

2,02 (СН -S); 3,61 (СН -S); 6,93 (Н тиазола), 1,24 (т. Bu).

Пример 29. 1-Оксопентоксиметиловый эфир 3-метйлтиометил-7-(210 -(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо 1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как и в стадии А примера 19, исходя из 3,72.r 3-метилтиометил 7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиими(но)ацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и раствора йодометилового эфира н-валериановой

20 кислоты °

Реакционная смесь экстрагируется хлороформом. Органический слой промывается насыщенным водным раствором хлористого натрия и концентрируется досуха. Забирают петролейным эфиром (т.кип. 60-80 С), концентрируют досуха, забирают петролейным эфиром до сгущения и собирают 4,8 г целевого продукта.

Действуют.как и в стадии Б примера 19, исходя из 4,7 r полученного продукта и 28,2 см 90Х-ного раствора муравьиной кислоты. После экстракции,хлороформом и кристаллизации в изопропиловом эфире получают 0,6 r целевого продукта. Т.пл. 158 С (разложение).

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НСМ). мике 265 ммк» Е1 = 360» Е = 19600 °

ЯИР-спектр (CDCI )» ч. /Млн.:

2, 03 ($-СН ь); О, 82-0, 97 (СН -СН 2);

2,3-2,46 (С-СН ); 6,96 (Н тиазола).

О

Йодометиловый эфир н-валериановой кислоты получают следующим образом.

Перемешивают в течение 4 ч нри о

90 С смесь 12 г параформальдегида

-и 48,2 г хлорида н-валериановой кислоты, в которую прибавляют 0,3 г хлорида цинка. Перегоняют под уменьшенным давлением при 7 1,5-73 С. (20 мм Н ). Вводят 2,94 см собранного продукта и 2,25 г йодида натрия

55 э в 15 см ацетона, нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин, дают дойти до комнатной температуры, отсасывают нерастворимое вещество, и

35 собирают ацетоновый раствор йодометилового эфира н-валериановой кислоты, который употребляют сразу.

Пример 30. 1-Оксобутоксиметиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2†(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо3-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как в стадии А-примера 25, исходя из 3,72 r 3-метилтиометил,7-(2-(2-тритиламинотиазол-4.-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и раствора йодометилового эфира н-масляной кислоты. Получают 4,52 г продукта, который смешивают с 45 см 90 -ной муравьиной кислоты. Продолжают синтез как в стадии Б примера 25 и собирают 0,627 r целевого продукта.

Т.пл. t60 С (разложение).

УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 н.НС2).

Перегиб 261 ммк, Е = 290, 153001 h „дкс 264 ммк, Е = 355, Е = 18800.

ЯИР-спектр, ч. мпн.: О, 86-1,02 (СН1 пропила); 2,27-2,43 (СО-СН ), 5,88 (С-О-СН -0-); 6,94 (Н тиазола)

О

Йодометиловый эфир н-масляной кислоты получен следующим способом.

Смешивают 12 г п-формальдегида и

42,6 r хлористого н-бутирила и прибавляют 1 г хлористого цинка, перемешивают 3 ч при комнатной температуре, а затем 4 ч при 90 С. Перегоняют под давлением в 180-190 мм Hg и собирают фракцию, точка кипения которой находится между 104 †1 С.

Медленно вводят 2,8 см продукта, отобранного в смеси 6 см тетраметилмочевины и 3,4 r йодида натрия, перемешивают в течение 2 ч, отсасывают и сразу употребляют фильтрат.

Пример 3 1. Ацетилоксиметиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как в лримере 19, исходя из 5 r 3-метилтиометил-7-.(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 20 см ацетонового раствора йодометилового эфира уксусной кислоты, содержащего 1,92 r хлорметилового эфира уксусной кислоты и 2,67 г йодида натрия. До очищения

94279 36 хроматографическим способом остаточную муравьиную кислоту удаляют перегонкой с нитрометаном. Собирают

1,677 r целевого продукта (чистого) °

Т. пл. 120 С (разложение) .

УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 н.НСР).

7 рлакс 263 ммк, Е = 354, Е = 17800.

ЯМР-спектр (0140), ч./млн.:

2 (CHgS); 2,04 (ОАС)у 5,86 (СООСН О);

6,72 (Н тиазола).

Пример 32. З,З-Диметил-2-оксобутиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гндроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: 3,3-диметил-2-оксобутчловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил— 1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как в стадии А примера 25, исходя из 5 г 3-метилтиометил-7-$2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-t-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, 0,47 г карбоната калия, 27 см тетраметилмочевины и 0,95 см бромопинаколина. Получают 7,5 г продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии.

Стадия Б: 3,3-диметил-2-оксобутиловый эфир 3-метилтиометил-7-f235 — (2-аминотиазол-4-ил) -2-гидроксииминоаце тамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как в стадии Б примера 25, исходя из полученного в стадии А продукта и 53 см 90 .-ной муравьиной кислоты. До очищения хроматографическим способом перегоняют с нитрометаном для удаления остаточной муравьиной кислоты. Папучают

4 1,392 r целевого продукта. T.nn.

160 С 3 (разложение).

УФ-спектр (ЕтОН, 0; 1 н.НС2) . макс 264 ммк, E = 388, Я = 20500.

ЯМР-спектр (CDC3>), ч. /млн.:

1,23 (т, Bu) 4,82-5, 1 и 5, 13-5,41 (СОО-СН -СО) .

Пример 33. 1-(1-Оксопропилокси)-этиловый эфир 3-метилтиометил-7-j2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидрок55 сииминоацетамидо )-цеф-3-ем-4-карбоно вой кислоты, сии-из омер .

Действуют как и в примере 19, исходя из 10 г 3-метилтиометил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(137 11

-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 5,4 см приготовленного перед употреблением бромэтилового эфира пропионовой кислоты. После обработки муравьиной кислотой перегоняют с нитрометаном для удаления остаточной муравьиной кислоты. Получают 1,5 r целевого продукта, который заново очищается хроматографичес. ким способом на двуокиси кремния (элюент: хлористый метилен — метанол 92,5-7,5). Собирают 0,566 r чистого продукта, Т.пл. 130 С.

УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 н.НСУ). макс 264 ммк, Е1 = 364, f = 19300.

ЯИР-спектр (CDC J. ), ч, /млн.:

1, 5-1,6 (СН -СН); 7, 05 (Н тиазола) .

Этот броэтиловый эфир пропионовой кислоты получен следующим образом.

Под уменьшенным давлением смешивают 9 см бромистого пропионила и

50 мг хлористого цинка, охлаждают раствор до -15 С, по капле прибаво ляют 5,4 см ацетальдегида, а затем дают температуре дбйти до комнатной.

Пример 34. 1-(1-Оксобутил)-оксиэтиловый эфир 3-метилтиометил-7-1 2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-гидрок. сииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбо" новой кислоты, син-изомер.

Действуют как и в примере 19, исходя из 5 r 3-метилтиометил-7-(2†(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-аметамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и раствора йодоэтилового эфира масляной кислоты.

До очищения хроматографическим способом остаточную муравьиную кислоту удаляют перегонкой с нитрометаном.

Получают 0,530 г чистого целевого продукта. Т. пл. 127 С.

УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 н.НСХ) .

)смаке 264 ммкэ E> = 353э f = 19200.

ЯИР-спектр (CDCl g), ч. /млн,:

0,87-1,03 (СН -(Снg) ); 1,54-1,6 (СН -СН=), 2,09 (СЙ -S) 7,08 (Н5 тиазола) .

Йодоэтиловый эфир масляной кислоты получают. следуницим образом.

Стадия А:. хлорэтиловый эфир масляной кислоты.

В инертной атмосфере и при 16 С смешивают 52 смз хлорида бутирила и

31 см ацетальдегида, выливают в склянку, прибавляют О, 11 r трихлорида железа и закрывают герметически склянку. По истечении 18 ч при ком94279 38 натной температуре и в покое реакционную смесь выливают в 200 см петролейного эфира (т.кип. 60-80 С), обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и перегоняют фильтрат под уменьшенным давлением при температуре ниже 30 С. Собирают фракцию .которая перегоняется между

64 и 68 С(34 мм Н ).

Стадия Б: йодоэтиловый эфир масля.

10 ной кислоты.

Смешивают 4 r хлорэтилового эфира масляной кислоты в 1о см диметилацетамида и прибавляют понемногу

4 r йодида натрия. Перемешивают в течение 15 мин и- употребляют сразу смесь.

Пример 35. 1-(1-Оксогексадецил)-оксиэтиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)15

-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как в примере 25, исходя из 744 мг 3-метилтиометил-7 †(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, 1,5 см тетраметилмочевины, 78 мг карбоната калия, приготовленного до употребления

30 йодоэтилового эфира пальмитиновой кислоты, и снова вводят 2 10 мг карбоната калия. После экстрагирования хлороформом продукт забирается в

45 см 98Х-ной муравьиной кислоты.

После экстрагирования хлороформом и сгущения в петролейном эфире (т.кип. 60-80 С) получают 0,353 г целевого продукта. Т.пл. 108 С.

40 УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 н.HCX).

Перегиб 218 ммк, Е1 = 215, 265 ммк, Е, = 266, K = 18900 °

ЯИР-спектр (CDCl> ), ч. /млн.:

0,88 (СН (СН2), ), 1,5-1,6 (СН5-СН=), 4 2,06 (СНэ-S); 3,63 .(CH2S)

П р и и е р 36. 2-Пропениловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, . син-изомер.

Действуют как в примере 19, исходя из 3,72 r 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиаэол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидоj-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син55

-изомер, в диметилацетамиде вместо диметилформамида и 1,85 см йодида аллила. Получают 1,128 r чистого продукта. Т.пл., 137 С (разложение), 1О

39

УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 H.HCf). мс кс 262 ммк, E> = 393, Е= 185QQ.

SIMP-спектр (CDC2 ), ч./мпн.:

2,08 (СН Я), 4,73-4,83 (СОО-СН );

5,08-6,5 (СН=СН2 и Н р-лактама);

7,08 (Н тиазола) .

Пример 37. 2,2-Диметилэтиловый эфир 3-метилтиометил-7-! 2-(2-аминотиазon-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: 2,2-диметилэтиловый эфир

3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиими-. но)-ацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-.изомер.

Нагревают с обратным холодильником раствор 1,49 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)- 20

-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 30 см этилового эфира уксусной кислоты и 0,8 r 0 (третбутил)

Я-N диизопропилмочевины. Ледянят, отсасывают и концентрируют досуха 25 фильтр под уменьшенным давлением.

Стадия Б: 2,2-диметилэтиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо !-цеф-3-ем-4- карбоновой кисло- 30 ты, син-изомер.

Остаток забирают в 7,5 см 67Хной муравьиной кислоты, перемешивают 15 мин при 49 С, прибавляют 3 см воды, отсасывают, удаляют нерастворимое вещество, .удаляют растворитель из фильтра под уменьшенным давлением при 35 С, забирают остао ток при помощи водного раствора этанола (1-1), а затем водой, су- 40 шат и получают 1,237 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент: хпористый метилен — метанол 9-1).

Получают 0,45 r чистого продукта.

Т.пл. 107 С (разложение).

УФ-спектр (ЕтОН).

: !маркс 223 ммк, Е = 18100, маркс

260 ммк, Е 13500. (Етой, О, 1 н.нсй).

Перегиб 220 ммк, макс 264 ммк

18600.

ЯМР-спектр (CDCI y), ч. /мпн.:

1,54 (т. Bu) 2, 11 (СН -S) 7,08 . (Н тиазола) . SS

Пример 38. 2-Иетокси-2-оксоэтиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-гидрок279 40 сииминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карб оковой кислоты, син-изомер.

Действуют как и в примере 19, исходя из 3,44 г 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)—

-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)—

-ацетамидоj-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 10 см . ацетонового раствора иодометилового эфира уксусной кислоты. Получают

2,8 r продукта, который растирают в течение 10 мин при 60 С с 5,6 см чистой муравьиной кислоты и 16,8 см

50Х-ной муравьиной кислоты, удаляют осадок, перегоняют с нитрометанолом фильтрат и концентрируют досуха.

Остаток забирают в хлороформ и осаждают изопропиловым эфиром, сушат и собирают 1,65 г сырого продукта °

Остаток .забирают в 90 смэ этилового эфира уксусной кислоты и 90 см

О, 1 н. соляной кислоты, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, концентрируют досуха соединенные органические слои, забирают в хлороформ остаток и осаждают прибавкой изопропилового эфира. Очищают заново хро матографичесхим способом на двуокиси кремния (элюент: хлористый метилен — метанол 92,5-7,5) и получают

0,4 г чистого целевого продукта

Т. пл. 156 С (разложение) .

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 í.HCI) °

„кс 264 ммк, E = 383, Е = 19200.

SIMP-спектр (CDCI. ), ч./млн.:

2,07 (S CÍ ); 3,68 (S СН ); 3,8 (C00-СНз), 7 (Н тиаэола)

Йодометиловый эфир уксусной кислоты получен следующим образом.

В инертной атмосфере смешивают

1,6 сМ метилового эфира монохлорэ :уксусной кислоты,.2,72 r иодида натрия в 20 см ацетона и нагревают

5 мин с обратным холодильником, отсасывают и собирают фильтрат, который употребляют сразу.

- Пример. 39. 1-Ацетилоксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиаsол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо3-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: 1-ацетилоксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтокси)-иминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

В течение 15 мин при 20 С перемешивают смесь 10,92 г 3-метоксиметил11942

41

-6-(2-(2-тритиламинотиаэол-4-ил)†(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, 55 см диметилформамида и .1,28 г карбоната калия. Раствор охлаждают до 5 С и прибавляют 3,4 см

1-бромэтиловorо эфира уксусной кис" . лоты, перемешивают 20 мин, прибавля- " ют О, 1 г карбоната калия и 0,3 см

1-бромэтилового эфира уксусной кис- 1О лоты, перемешивают 25 мин, прибавляют 550 см воды, 150 см этилового эфира уксусной кислоты и 25 см (М) водного раствора бикарбоната натрия, декантируют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и при температуре ниже

30 С. Получают 14,3 r продукта.

Стадия Б: 1-ацетилоксиэтиловый 2о эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Растворяют 14,3 г продукта ста- 25 дии А в 61 см 66Х-ной муравьиной кислоты, перемешивают 10 мин при

50 С, прибавляют 24 см воды, удаляют осадок, концентрируют фильтрат под уменьшснным давлением, забирают 3п в 50 см хлористого метилена, 350 см воды и 10 см водного раствора бикарбоната натрия, декантируют, зкстрагируют хлористым метиленом промывают водой, сушат, перегоняют досуха под уменьшенным давлением, забирают этиловым эфиром уксусной кислоты, отсасывают и сушат 4,87 r целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН). 40

Д а с 223 ммк, Е = 287, Е = 19300, /1 макс 259 ммк э Е = 285, E. = 14200, (ЕтОН. О, 1 н HCI)

Перегиб 219 ммк, Е .= 286, /1макс

261-262 ммк, E = 390, g = 19500. 45

ЯИР-спектр IDMSO), ч./мпн.:

1,43-1,51 (СН -СН-); 2,08 (ОАс);

3,58 (СН -Б) 3,25 (О-СН ); 6,75 (Н тиаэола).

Пример 40. 1-((1-Оксоэтил)- 50

-окси)этиловый эфир 3-этоксиметил-7-1.2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо 3-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как в примере 39, ис- у ходя из 6 r 3-этоксиметил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо)79 42

-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, приготовленной по примеру 8, и 2> 1 см

1-бромэтилового эфира уксусной кислоты. Получают 1,76 r целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН).

Перегиб 220 ммк, Е„ = 268 1макс

264 ммк, E 369, с. = 18900. (ЕтОН, 0,1 н.HCI).

Перегиб 219 ммк, Е = 286, 3 макс

261 ммк, Е„ = 390, f = 19500.

ЯМР-спектр (DMSO) ч./мпн.:

1-1, 12-1,23 (СН О-Ет); 1,45-1,53 (CH>-CÍ); 2,06 (ОАс); 6,73 (Н тиазола) .

Пример . 41. 1-МеТОКсНКар6онилоксиэтиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2— гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как в примере 19, исходя из 3,72 r 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2†(1-метил-1-метокси-этоксиимино)—

-ацетомидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 3,2 г карбоната йодэтила и метила и получают

1, 12 r чистого целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН, О, 1 í.HCI).

М „„с 265 ммк, Е = 365, K = 19400.

ЯМР-спектр (CDCI )9 w../mxH

1,53-1,63 (СН -СН); 2,06 (S-CHЭ);

3,83 (СООСНз); 7,95 (Н тиазола), 6,75-7,16 (СН-СН3).

Карбонат йодоэтила и метила получен следующим образом. а) 1-Хлорэтиловый эфир хлоругольной кислоты.

Барботируют хлор в ?00 см этилового эфира хлормуравьиной кислоты в течение 8 ч, закупоривают герметически и оставляют 5 дней в покое.

Концентрируют под уменьшенным давлением (50 мм Н ) и собирают фракцию, перегоняемую между -42 и 46 С.. б) Карбонат хлорэтила и метила.

В инертной атмосфере смешивают

5 см этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 16 см метанола и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. в) Карбонат йодозтила и метила.

Забирают смесь в 38 см ацетона, прибавляют 10,9 r иодида натрия, нагревают 5 мин с обратным холодиль ником, а затем дают температуре подняться до комнатной. Перегоняют под уменьшенным давлением при температуре ниже 40 С, забирают остаток в

1194279

43

100 см эфира и 75 см воды. Декантируют, экстрагируют эфиром водный слой, промывают органический слой водой, а затем 0,25 M водным раствором метабисульфита натрия, а затем водой и, наконец, насыщенным водным раствором хлористого натрия. Сушат концентрируют досуха под уменьшенным давлением (макс. температура 40 С) и сразу употребляют эту смесь. 10

П р и M е р 42. 1-((Этоксикарбонил) окси1этиловый эфир 3-метилтиометил-7-P (2-2-аминотиазол-4-ил) -2 -гидроксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. 15

Действуют как и в примере 19, исходя из 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 20 син-иэомер и карбоната йодоэтила и этила.

Карбонат йодоэтила и этила получен так же, как и карбонат йодоэтила и метила в примере 41. 25

ЯМР спектр (CDCI 5), ч. /млн.:

1,2-1,45 (СН5 СОО-Ет); 1,55-1,64 (СН5-СН); 6,9 (Н тиаэола) 2,08 (S-СН >) ..

Пример 43. ((Метоксикарбо- з0 нил)окси1-метиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил) -2-гидроксииминоацетамидо 1-цеф-3-ем-4

-карбоновой кислоты, син-иэомер °

Действуют как в примере 19, исхо- З5 дя из 5 г 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сик-изомер, и 7 93 г карбоната моно- 40 йодида. Получают 0,537 г чистого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС2).

7 макс 265 имк, E„ = 37 1у Е = 19200.

ЯМР-спектр (СРС1s), ч./млн.: 45

2,03 (S-СН5), 3,85 (СО СН5); 6,96 (Н тиазола) ) 5,91 (СО СН 2) .

Карбонат монойодида получен следующим способом. а) Карбонат монохлорида.

При 65 С и в инертной атмосфере о нагревают 30 см диметилкарбоната и барботируют хлор в течение 5 ч, а затем составляют в покое 56 ч.

Концентрируют под уменьшенным давлением и собирают 7,8 см продукта, перегоняемого между 59 и 61 С

<50 мм Н ) .

44 б) Карбонат монойодида.

Нагревают 1ч 30мин при 30 С 5 см полученного продукта, 7,8 гиодида натрия и 30 см ацетона. Концентрируют досуха, забирают остаток в 100 см эфира и 100 см воды, перемешивают

5 мин, декантируют и экстрагируют эфиром водный слой. Органический слой промывают водным раствором метабисульфита натрия (0,25 М), а затеи водой и наконец насыщенным водным раствором хлористого натрия.

Сушат и упаривают досуха под уменьшенным давлением (макс ° температура

40 С). Получают 7,93 г реактива, который употребляют сразу.

Пример 44. 3-Иетилтиометнл-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииииноацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Стадия А: соль триэтиламина 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Растворяют 14,88 г 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, в 60 см ацетона при помощи 20 см 2н. соляной кислоты. Перемешивают 1 ч 10 мин при комнатной температуре, отгоняют ацетон, разбавляют со 100 см воды, отсасывают и промывают водой. Сырой продукт забирают в 60 см ацетона и б см воды. Прибавляют 2,8 см триэтилаиина, затравляют кристаллизацию и разрушают в 20 см ацетона, отсасывают, сгущают в ацетоне, а затем в эфире. Получают первый выброс в 11,4 г, а затем после взятия остатка в ацетон получают 0,85 г второго выброса. Так получают в общем 12,25 r продукта.

ЯМР-спектр (DMSO), ч./мпн.: .1,96 (СН -S-); 6,66 (протон в 5 тиазола), 7,36 (протоны тритила).

Стадия Б: соль триэтиламина 3-метилтиоиетип-7-(2-(2-тритилами. нотиазол-4-ил)-2-(/1,1-дииетилэтокси/-карбонилметоксиииино)-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Смешивают 3,09 r полученной в стадии А соли триэтиламина с 30 см обессоленной воды и 60 см хлористо25

45 11942 го метилена, а затем прибавляют при

20 С 5 см триэтиламина, а затем

4,8 r третбутилового эфира бромуксусной кислоты. Перемешивают в течение

2 ч 30 мин при 20-25 С. Подкисляют

10 см 2 н. соляной кислоты, декантируют, промывают хлористым метиленом, а затем„ 2 раза 100 см воды.

Экстрагируют промывочные воды хлористым метиленом (2 раза 20 см ). Сушат 10 органические слои, отсасывают, прополаскивают и перегоняют досуха в вакууме. Образовавшуюся смолу превращают в тесто в эфире, отсасывают прополаскивают эфиром и сушат в 15 вакууме при 20 С. Получают 3 r кислоты. Продукт забирается в смесь бензола 7,5 см и триэтиламина

0,7 см . После растворения разбавляют 75 см эфира, отсасывают осадок zo и.прополаскивают 3 раза 2 см эфира.

Сушат полученный продукт, т.е. 2,4 r.

Продукт употребляется в данном виде в следующей стадии.

ЯМР-спектр (CDCIg), ч./млн.:

2,04 (СН3-S-); 4,76 (N-О-СН ); 6,9 (протон в 5 тиазола), 7,36 (протоны тритила).

Стадия В: 3-метиптиометил-7-(2†(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксимет- 30 оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Перемешивают в течение 25 мин при 20 С смесь 2,3 r полученной в стадии Б соли в 11,5 см трифторук- 35 сусной кислоты. На водяной бане перегоняют большую часть трифторуксусной кислоты. Забирают в 100 см изопропилового эфира при охлаждении. о

Перемешивают 30 мин при 20 С, отсасывают, прополаскивают изопропиловым эфиром и сушат продукт в вакууме при

20 С. Получают 1,957 г сырого продукта.

Продукт очищают следующим образом. 45

Сырой продукт растворяют. в смеси

5 см молярного раствора бикарбоната натрия и 0,3 см триэтиламина и этот раствор разбавляют в 5 см насыщенной соленой воды. Хроматографируют на двуокиси кремния элюируя соленой водой (2 И) с 4Х молярного раствора бисульфита натрия. Осаждают элюции нри рН 4 50Х-ным водным раствором муравьиной кислоты. После промывания и сушки получают 0,376 r целевого продукта.

Вычислено,X: С 39,42, Н 3,51, N 14,36; S 19,73.

79 46

С„Н 1 О. N5S g (мол.м. 487,534) .

Найдено,X: С 39,6; Н 3,7, N 14,2, S 18,7.

ЯИР-спектр (DMSO), ч./млн.:

2 (CH -S-); 4,63 (N-O-CH z), 6, 85 (протон в 5 тиазола) .

Пример 45. 3-Метилтиометил-7-(2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Стадия А: соль триэтиламина 3-метилтиометил-7-(2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилоксииминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сии-из омер .

Смешивают 2,32 r полученной в стадии А примера 44 соли триэтиламина в смеси 23 см сухого хлористого метилена и 0,5 см пиридина. В 3 мин прибавляют (при комнатной температуре) 0,6 см этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Оставляют в течение 15 мин при комнатной температуре. Прибавляют 25 см воды, содержащей 6 см 1 н. соляной кислоты.

Декантируют и прополаскивают водный слой 5 см хлористого метилена. Соединяют органические слои и сушат их. Отсасывают, прополаскивают хлористым метиленом, а затем отгоняют растворитель. Остаток забирают в

20 см этилового эфира уксусной кислоты и перемешивают до полного растворения. Прибавляют 0,5 см триэтиламина. Соль осаждается. Отсасывают, прополаскивают этиловым эфиром, а затем эфиром. Сушат и получают 1, 1,49 г продукта.

Стадия Б: 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилоксииминоацетамидо)-цеф-.3"ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. !

Полученная в предьщущеи стадии соль полностью забирается в 7,6 см

67Х-ной муравьиной кислоты. 1IepeMeo шивают 10 мин при 45 С. Отсасывают трифенилкарбинол и прополаскивают .

67Х-ной муравьиной кислотой. После сушки получают 0,434 г продукта.

Растворитель отгоняется под уменьо шенным. давлением при около 35 С.

Остаток забирается водой, его разрушают, отсасывают, а затем прополаскивают водой. К полученному сырому продукту прибавляют 0,319 г сырого продукта, таким же образом как и время другой манипуляции. ют диэтиловым эфиром, отсасывают и получают 4,6 r целевого продукта, используемого для следующей стадии.

Стадия Б: фенилацетоксиметиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо|-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Нагревают при 50-55"С в течение

25 мнн полученный в стадии А продукт в 23 см водного 66Х-ного раствора муравьиной кислоты, концентрируют досуха при пониженном давлении, остаток обрабатывают 200 см смеси воды с этилацетатом (1: 1), добавляют 12,5 см водного раствора (М) бикарбоната натрия, декантируют, водную фазу экстрагируют этилацетатом, органическую фазу экстрагируют этилацетатом, органическую фазу высушивают и,концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают диэтиповым эфиром, отсасывают, сушат и получают 2, 14 r продукта, который очищают путем хроматографии на двуокиси кремния (элюирующее средство: метиленхлорид — метанол 93:7) и перекристаплизуют из диизопропилового эфира.

SIMP-спектр (CDC2 ), м.д.: 7,07 (Н тиазола); 2,05 (SCH З); 5,085,17. (Н в положении 6); 5,97 (Н в положении 7).

Пример 47. 1-(2-Пропенилоксикарбонилокси)-этиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоj-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: 1-(2-пропенилоксикарбонил)-этиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(/ 1-метил-1-метокси/-этоксиимино)-ацетамидоj-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

В инертной атмосфере смешивают

200 г карбоната калия с 10 см диметилформамида, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляют 1,05 r 3-метилтиометил-7-,(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(/ 1-метил-1-метокси/-этоксиимино)—

-ацетамидо)-4-карбоновой кислоты, син-изомер. К полученному раствору добавляют суспензию смешанного

1-йодметил и аллилкарбоната, приготовленную непосредственно перед

47 1194279 48

Продукт растворяется в 0,5 М раство. ре бикарбоната натрия, а затем осаждается на 30 г двуокиси кремния.

Элюируют соленой водой (3 М), со" держащей 4Х бикарбоната натрия.

Фракции, содержащие целевой продукт, подкисляют уксусной кислотой (рН 3).

Очищенный продукт осаждается, его оставляют 30 мин при комнатной температуре, а затем отсасывают и сгу- >0, щают 4 раза в воде, сушат под уменьшенным давлением и получают 0,708 r целевого продукта °

Вычислено,X: .С 40,7; Н 3,8;

N 14,0; S 19,2. 15

Cgy Н 9 0 + > S (мол. м. 501, 56) .

Найдено,%: С 40,7; Н 3,7; N 13,9, S 19,3.

ЯИР-спектр (MDSO) ч./мпн.:

1,26 (т. С02СН -CH> J= 7 Гц), 2 20 (СН -S-); 4,25 (g, COg-СН -СН Х =

= 7 Гц).

Пример 46. Фенилацетоксиметиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2" †(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-цеф-З-ем-4-карбоновой. кислоты, син-изомер.

Стадия А: фенилацетоксиметиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-мет- 30 Получают 0,67 r целевого продукта. окси)-этоксииминоацетамидо3-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер.

В течение 15 мин при комнатной температуре смешивают 3,72 r 3-метилометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол.-4-ил)-2-(1-метил-1-метокси)-этоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, с 0,43 г карбоната калия в 18 см диметилформамида. Охлаждают до 5 С и мед- 4О ленно добавляют 20 см суспензия йодометилфенилацетата, полученной перед самым употреблением перемео шивают 30 мин при 5-10 С, снова добавляют 0,215 r карбоната калия, за- 45 тем после перемешивания в течение

9 мин — остальную часть иодосодержащего реагента. Перемешивают 15 мин и оставляют температуру медленно повышаться до комнатной. Реакционную среду выливают в смесь воды сэтилацетатом, перемешивают, добавляют водный раствор хлорида натрия, декантируют, экстрагируют этилацетатом, промывают органическую фазу водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатыва49 ll употреблением. Перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, выливают в смесь, содержащую

300 смз ледяной воды и 100 см этилацетата, к которой добавлено

3 см 1 н. соляной кислоты, декантируют, экстрагируют этилацетатом, промывают начыщенным раствором хлорида натрия, затем 0,5 М раствором тиосульфата натрия, затем снова раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюирующее средство: этилацетат — этанол — вода 7:2: 1) и осаждают дииэопропиловым эфиром. Получают 1, 19 r целевого продукта. Т.пл. 200-210 С. о

Стадия Б: 1-(2-пропенилокси-карбонилокси)-этиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

920 мг полученного в стадии А продукта растворяют в 11 см метанола, добавляют 1,3 см 1 н. соляной кислоты и перемешивают 18 ч при комнатной температуре, концентрируют наполовину при пониженном давлении без нагревания, выпивают в ледяную . воду, нейтрализуют с помощью водного раствора бикарбоната натрия, декан тируют, экстрагируют метиленхлори,цом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром, отсасывают, сушат и получают

437 мг целевого продукта, Т.пл. 120130 С, о(1 = -18+2 (с = 0,5Х, СНСХ)).

Следуя методике примера 1 или 2, исходя из 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиаэол-4-ил)-2-(/1-метил-1-метокси/-этоксиимино)-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и соответствующего галоидпроизводного, получают сложные эфиры 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетами до)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, из соединений приведенных в табл.1.

94279 50 — 4-ил) — 2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 49. 1-(2-Метокси-1-оксо-этилокси)-этиловый эфир 3-ме5 тил ти оме тил-7- (2- (2-а мин отиа з ол-4-ил) -2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, Пример 50. 1-(2-Тиенилметокси-карбонилокси)-этиловый эфир 3-ме-

10 тилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 51. 1-Метилтиокарбонилоксиэтиловый эфир 3-метилтиометил15 -7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоj-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 52. 1-(2-Триметилсили-этилоксикарбонилокси)-этиловый

20 эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо3-.

-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 53. N-Метилфталимид

25 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-.ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер °

Пример. 54. 1-Циклопропилкарбонилоксиэтиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2-оксииминоацетамидоf-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Аналогично примеру 46 или 47, исходя из 3-метоксиметил-7-(2-(2-три35 тиламинотиаэол-4-ил)-2-(1-метил-1-метокси)-этоксиимино-ацетиламидо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и соответствующего галогенированного производного, полу40 чают сложные эфиры 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино-ацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и соединения, представлены в табл. 2.

Таким образом, получены следующие соединения.

Пример 55. 1-Метоксикарбонилоксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Таким образом, получены следующие соедичения. 55

П .р и м е р 48. 1-(2-Метоксиэтокси-карбонилокси)-этиловый эфир 3 -метилтиометил-7-f2-(2-аминотиазолПример 56. 1- (2-Метоксиэтокси-карбонилокси)этиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер.

5l 194

Пример 57. 1-(2-Цианоэтоксикарбонил-окси)этиловый эфир 3-метилокснметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 58. 1-(2-(2-Метокси)-этокси-этоксикарбонилокси|-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацет- 10 амидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты,.син-изомер.

Пример 59. 1- ((2-Трифторэтокси)-карбонилокси1-этиловый эфир, 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо3"цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример . 60. 1- ((1,3-Бензодиоксол-6-ил)-метокси-карбонилокси)- 20 этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2†(2-аминотиазол-4-ил)-оксииминоацетамидо)-цеф- 3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 61. 1-(Фенилкарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 62. 1-1(2-Оксиэтилтио)-карбонилоксиj-этиловый эфир

З-метоксиметил-7-1.2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо|-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 63. 1-(Пропоксикарбонилокси)-этиловый эфир 3-меток35 симетил-7-, j,2- (2-аминотиазол-4-ил)—

-2.-оксииминоацетамидо1-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 64. 1-(Этоксикарбо- 4 нилметоксикарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. 45

Пример 65. 1-12-(2-Хлорэткл)

-оксиэтоксикарбонилокси 1-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо) — .

-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты син50

-изомер.

Пример 66. 1-(Хлорметилкарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо|-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

° 55

Пример 67. 1-(Метипкарбонилокси)-бутиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-амннотиазол-4-ил)-2-окси279

52 иминоацетамидо1-цеф-3-ем — 4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 68. 1- (3 6-0) 1,2,3,4-бис-О-(1-Метилэтилиден)-g,3-галакгопиранозилкарбонилокси))-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол — 4-ил)-2-оксииминоацетамидо 1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Hp и м е р 69. 1-(2-Оксиэтоксикарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо1-цеф-З-ем.-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 70. 1-(2-Ацетаминоэтоксикарбонилокси)-этиловый эфир, 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 71. 1-(2-Этоксикарбонилокси)этиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 72. 1-(2-Метилтиоэтоксикарбонилокси)-этиловый эфир, 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 73. 1-(Этоксикарбонилметилтиокарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо1цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 74. 1-(1-Метилэтилкарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4.—

-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 75. 1-(2-Фенилметил-4-фуранилметоксикарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 76. 1-(2-Тиоцианатоэтилоксикарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо )-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер.

Пример 77. 1-(1-Метилэтилоксикарбонилокси) -этиловый эфир 3-метоксиметил-7- (2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-ок с ними н оаце тамидо) -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

94279 . 54

20 триэтиламина к фильтрату, затем медленно добавляют 50 см диэтилового

25 эфира. Охлаждают, отсасывают, сполас30

53 ll

Пример . 78. 1-(Циклопентилметоксикарбонилокси) -этиловый эфир

3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-оксиимин оацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 79. 1-(Бутилоксикарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетаиидо)-цеф-Э-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер.

П р и и е р 80. 1-(N-Метокси-метиламинокарбонилокси)-этиловый эфир

3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 81. 1-(2-Метилсульфонилэтилоксикарбонилокси)-этиловый эфир Э-метоксиметил-7-. (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетаиидо.1-цеф-Э-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 82. 1,3-Дигндро-3-оксо-изобензофуран-1-этиловый эфир

3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо3-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер .

Пример 83. 1-(2-Формилокси"

-этокси-карбонилокси)-этиловый эфир

3-иетоксиматил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиииино-ацетамидо)-цeф-Э-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомерo

В течение 2 ч при 20 С перемешивают 174 мг полученного в примере 24 продукта в 2 си 98Х-ной муравьиной кислоты, концентрируют досуха при пониженном давлении, 40 остаток обрабатывают 2си 98Х-ной муравьиной кислоты, перемешивают

2,4 ч при 45 С и концентрируют досуха. Остаток обрабатывают 10 см этилацетата, к которому добавлено 10 см водного 1 М раствора бикарбоната натрия. Отфильтровывают нерастворившуюся часть, отделяют путем декантации органическую фазу, промывают ее водой, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении., Остаток очищают путем хроматографии на двуокиси кремния, элюируя этилацетатом, и получают 48 иг целевого соединения.

ЯМР-спектр (OMCO), и.д.: 6,63 (Н тиазола); 5,83 (Н.); 5, 16 (Й ), 4,33 (C0 -(CH2) 2. СО2); 4, 11 (СН20), 3, 2 (ОСН ); 1,48-1, 54 (СН5 СН-) .

Пример 84. 3-Метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(бен1 оилокси) -иминоацетамидо J-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Стадия А: 3-метилтиометил-7-(2-(2=тритиламинотиазол-4-ил)-2-(бензоилокси)-иминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота..

2,32 г соли триэтиламина 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1,1-диметилэтокси-карбоннл-метокси)аминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, смешивают с 23 см метиленхлорида и .0,5 см пиридина. Добавляют по каплям 0,7 см бензоилхлорида, перемешивают .в течение 1 ч, добавляют

25 см 0,25 н. соляной кислоты, про мывают водой, сушат, удаляют растворитель. Остаток обрабатывают 25 см этипацетата, удаляют отфильтрованием нерастворенную часть, добавляют 1 см кивают эфиром, сушат и получают

0,7 г целевого продукта.

Стадия Б: 3-метилтиометил-7-I 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(бензоилокси)иминоацетамидо)-цеф-Э-ем-4-карбоновая кислота.

3,5 см 67Х-ной муравьиной кислоты добавляют к полученному в ста-: дии А продукту и перемешивают в течение 10 мин при 45 С, удаляют нерастворимую часть и удаляют растворитель при пониженном давлении при

35 С.,Остаток обрабатывают водой, отсасывают, сушат, очищают путем хроматографии на двуокиси кремния, элюируя водным 3 М раствором гидроксида натрия с 0,4% бикарбоната натрия. Получают 0,593 г целевого продукта. Т,пл. 200 С (разложение), Вычислено,X: С 47,3; Н 3,6;

N 13 в 1ь S 18,0.

С2 Н q)0)NyS 5 (533,606) .

Найдено,%: С 47,3; Н 3,7, N 13,0;

8 17,3.

Пример 85, 1-(1-Оксоэтил)-оксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7-32-(2-аиинотиазол-4-ил)-2-метроксииииноацетамндо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

513 мг 3-метоксиметил-7- 2-(2-аиинотиазол-4-ил)-2-метоксииииноацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, растворяют в

194279 - 56

25

45

55

55 1

2 см 1М метанольного раствора ацетата натрия. Добавляют 5 см этано- ла, отсасывают, промывают этанолом, затем эфиром и сушат полученную натриевую соль. Обрабатывают ее при

0 С в 3 см диметилформамида, добавляют 0,2 см 1-бромэтилацетата, перемешивают 20 мин при комнатной температуре, добавляют 5 см этилацетата, 10 см воды, декантируют, экстрагируют снова этилацетатом, промывают с помощью водного раствора бикарбоната натрия, затем водой, сушат, концентрируют досуха при пониженном давлении, обрабатывают эфиром и сушат. Получают 173 мг целевого продукта.

ЯМР-спектр (CDCIg), м.д.: 6,9 (Н тиазола); 5,93-6, 15 (Н1); 5,055, 13 (Н ); 4,36 (СН О); 3,35 (ОСН3), 2,1 (ОАс) °

Пример 86. 3-Метилоксиметнл-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-оксигексадецилокси)-иминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-.карбоновая кислота. !

0,827 г 3-метилоксиметил-7-(2†(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты растворяют в 8 смз воды и .

0,7 см триэтиламина. Добавляют

0,62 см пальмитоилхлорида, перемешивают в течение 1 ч, удаляют нерастворимую часть, добавляют 30 см метиленхлорида к фнльтрату и подкисляют до рН 4 путем добавления 98Хной муравьиной кислоты, удаляют снова нерастворимую часть и удаляют растворитель из фильтра при пониженном давлении. Остаток обрабатывают

50 см ацетона, обрабатывают активным углем, фильтруют, споласкивают ацетоном и концентрируют досуха при пониженном давлении.. Остаток обрабатывают дииэопропиловым эфиром, отсасывают, сушат и получают 0,376 r целевого продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО), м.д.: 7,05 (Н тиазола); 5,14-5,21 (Н ); 5,77 (Й,); 4,16 (СН,О); 3,18 .(OCH)).

Пример 87. 3-Метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол.-4-ил)-2-(цик.— лододецилокси-карбонилокси-иминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

0,827 г 3-метоксиметил-7-(2-(2-аминотиазоп-4-ил)-2-оксииминоацет- . амидо) -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, растворяют в 8 см ,зоды -и 0,56 см триэтиламина. Прикапывают при перемешивании 0,5 см циклододеканоилхлорформиата и перемешивают в течение 15 мин. Отсасывают, споласкивают водой, растворяют остаток в смеси, состоящей из 2 см ацетона, 2 см метанола и 2 капель триэтиламина, отфильтровывают, разбавляют фильтра 20 см воды и подкисляют до рН 4 с помощью 0,3 смз

987-ной муравьиной кислоты. Отсасывают осадок, споласкивают его водой, затем эфиром и высушивают его. Получают 0,853 г целевого продукта.

Вычислено,X: С 51,99; Н 5,98;

N 11,23; S 10,28.

С Н ) 02N S g. (623, 752) .

Найдено,X С 52,1; Н 6,2; N 11,2

S 10i1.

Исходный циклододека ноилхлорформиат, используемый в примере 42, получают следукицим образом.

5,4 r N N-днметиланилина смешивают с 62 смз бензольного раствора фосгена (О, 13 г/см ) . Прикапывают при перемешивании и в инертной атмосфере 6,8 r циклододеканола, растворенные в 20 смз бензола, и выдерживают при перемешивании в течение

16 ч. Охлаждают, подкисляют 24 см н. соляной кислоты, декантируют, органическую фазу промывают О, 1 н. соляной кислотой, сушат и выпаривают растворитель при пониженном давлеФ нии. Получают 9, 18 г целевого продукт а.

Пример 88. Диметилоксифосфинилоксиметиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: диметилоксифосфинилоксиметиловый эфир 3-метоксиметил-7-f2-(2-тритиламинотназол-4-ил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)-иминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син изомер е

В течение 30 мин 7,28 г 3-метоксиметил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)-иминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 2 r карбоната калия перемешивают в 35 см днметилформамида. Добавляют 5,32 г триметилмонохлорфосфата, перемешивают 3 ч при

20 С, снова добавлян т 0,4 г карбоната калия, затем, спустя 10 мин перемешивания, 1,4 г триметилмо57 1 нохлорфосфата. Перемешивают I ч при 20 С, добавляют 2,5 см уксусной кислоты, затем реакционную смесь, выпивают в воду. Отсасывают, споласкивают водой, обрабатывают

200 см метиленхлорида, декантируют, высушивают, концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя этилацетатом.

Концентрируют досуха гомогенные

Фракции, остаток обрабатывают

50 см метиленхлорида, добавляют несколько миллиграммой паратолуолсульфокислоты и 10 см простого изопропенилметилового эфира. Перемешивают 1 ч при 20 С, выпаривают растворителя при пониженном давлении, по меньшей мере, при ЗО С и получают 4,9 г целевого продукта.

Стадия Б: диметоксифосфинилоксил-5 Ы вЂ” и р -сульфоксид 3-метоксиметил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метокси-1-метилокси)- .

-иминоацетамидо)-цеф-Ç-ем-4-карбоно. вой кислоты, син-изомер.

Полученный в стадии А продукт растворяют в 45 см метиленхлорида, охлаждают до 5 С и добавляют в течение пример 15 мин раствор 2 г метахлорнадбензойной кислоты в

25 см метиленхпорида. Перемешивают

45 мин при 5 С, добавляют 50 см этилацетата и удаляют метиленхлорид отгонкой при пониженном давлении и температуре ниже 30 С. Добавляют . 25 см этилацетата, промывают водным раствором гидроксида натрия, содержащим бикарбонат натрия, затем водным раствором гидроксида натрия вплоть до нейтрализации. Высушивают, концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 5, 42 г целевого продукта.

Стадия В: диметоксифосфиннлоксиметиловый эфир З-метоксиметил-7-1.2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1"метокси-1-метилэтокси)-иминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Полученный в стадии Б продукт растворяют в 27 см диметилформамида и охлаждают до (-20)-(-25)0С и добавляют по каплям 2,7 см трихлорида фосфора и выдерживают при перемешивании 10 мин. Выпивают в раствор бикарбоната натрия, охлажденный льдом, осадок, отсасывают, растворя194279

ЗО

ДЩ

55 ют его в этилацетате, декантируют и высушивают органическую фазу. Кон центрируют досуха при пониженном давлении и температуре ниже 40 С, остаток обрабатывают 100 см петролейного эфира (т.кип. 60-80 С), отсасывают и высушивают 4, 10 r целевого продукта.

Серия Д: диметоксифосфинилоксиметиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер.

В течение 10 мин при 50-55 С перемешивают 3,8 г полученного в стадии В продукта в 19 см 677-ной муравьиной кислоты, концентрируют досуха при пониженном давлении и темо пературе ниже 40 С и остаток обрабатывают 30 смэ этнлацетата и 20 смз воды. Декантируют, экстрагируют этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, сушат и удаляют растворитель. Остаток обрабатывают 20 см эфира, отсасывают, и сушат, получая 0,91 r целевого продукта. Растирают его в этилацетате, отсасывают, высушивают смачивают метанолом, отсасывают, споласкивают этилацетатом, затем эфиром, высушивают и получают

0,35 г очищенного продукта, ЯМР-спектр (DNCO) м.д. (д не наблюдалось): 6,67 (Н5 тиазола);

5,5 (Н и СООСН О}; 5,16-5,23 (Н );

4, 2 (СН 2-ОСН з); 3, 23 (СН ОСНОВ ), 3, 63,8 (-Р (ОСН ) ) .

П р, H и е р 89. 2-(1,3-бис) -Ацетилоксипропиловый эфир 3-метокси метил-7-(2-(2-амннотиаэол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомеф.

Стадия A: 2-(1,3-бис)-ацетилокси ропиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метокси-1-метил токси)-иминоацетамидо)-цеф 3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

3,63 г 3-метоксиметил-7-(2-(2"-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси-иииноацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 1,55 г глицерин-1,3-диацетата, ЗО кг 4-диметиламинопиридина растворяют в 36 см метиленхлорида. Охлаж.— дают до 5-10 С и добавляют I 2 дициклогексилкарбодиимида. Доводят до комнатной температуры и вьшержикислоты и 12 r L,1-хлор-!-метил)-этнлацетата, рекуперируют 3 г сложного эфира (смесь и g>), затем после превращения в сульфоксил и восстановления трихлоридом фосфора получают

1,64 г сложного эфира Ь .

Перемешивают в течение 20 ч

1,60 г этого .сложного .эфира в 48 см метанола и 3 смэ 1 н. соляной кислоты. Концентрируют при пониженном давлении и температуре ниже 30 С, затем выпивают в смесь ледяной воды с метнленхлоридом (1:1). Нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, декантируют, .экстрагируют метиленхлоридом, промы.вают органическую фазу раствором бикарбоната натрия, затем водой, высушивают и концентрируют досуха.

Получают 1, 1 r сырого продукта, который очищают с помощью диизопропилового эфира и получают 0,46 г целевого продукта.

ЯМР-спектр (CDC2 ), м.д.: 7,02 (Н тиазола); 5,02-5,07 (Н )q 5,89 (Н.); 4,28 (HOOCH ); 3,32 (СН ОСНз) ;

2,07 (-СООСН Р; 1,87-1,93 (-С(СНз) ) .

Используемый в примере 90 (1-хлор-1-метил)-этилацетат получается следующим образом.

В инертной атмосфере при 0 С вводят по каплям 76,8 см ацетона в

74,6 см ацетилхлорида. Добавляют несколько миллиграммов хлорида цинка,, перемешивают 2 ч при 0 С и добавляют

-o

1 см трифенилметиламина. Перегоняют последовательно 2 раза и получают

46 r целевого продукта. Т.кип.

32 C/15 мм рт.ст.

Пример 91. 2-(2-Этилокси-. ! :этилокси)-этилового эфира 3-метилгиометил-7-f2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо3-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: 2-(2-этилоксиэтилокси)-этиловый; эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазоп-4-ил)-2-1-метил-1-метокси)-этилоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как указано в стадии А примера 1, исходя из 5 г 3-метилтиометил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метокси)-этоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 0,49 r карбоната калия, 15 см диметилформамида и 7,04 г

Л-(2-этилокси-этилокси)-этилоидида.

59 1194279 60 ва от 30 мин при перемешивании, отфильтровывают, органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 4,5 г целевого продукта.

Стадия Б: 2-(1 3-бис) -ацетилоксипропил;5 Ы вЂ” и р-оксид 3-метоксиметил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(.1-метокси-1-метилэтокси)-иминоацетамидо3-цеф-3-ем-4-карбоновой кис - 10 лоты.

Используют 4,5 г полученного в . стадии А продукта и работают как в стадии Б примера 88.

Рекуперируют 4,3 г .целевого про- 15 дукта.

Стадия В: 2-(1,3-бис)-ацетилоксипропиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2†(1-метокси-1-метилэтокси)-имино- 20 ацетамидо -цеф-3-ем4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Исходя из 4,3 г полученного на предыдущей стадии продукта осуществляют восстановление сульфоксида как . 25 указано в стадии В примера 88. Получают 4,4 г целевого продукта.

Стадия Г: 2-(1;3-бис)-ацетилоксипропиловый эфир 3-метоксиметил-7-(2-(2-аиинотиазол-4-ил)-2-окси. иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Работают как в стадии Г примера 88, заменяя этилацетат метиленхлоридом. Получают 2,65 r сырого продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя этилацетатом. После удаления растворителей при пониженном давлении остаток обрабатывают диизопропи- 4g ловым эфиром-, отсасывают и высушивают. Получают 0,97 г искомого продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО), м.д.: 6,69 (Н5 тиазола); 5,83 (Н ) g 5,2-5,25 45 (Н ); 4,22 (группа СН сложного эфира и СН ОСН5); 3,21 (ОСН ); 2,02 (группа ОАс) .

Пример 90. 1-Метил-1-метил-карбонилоксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7-12-{2-аминотиазол-4-ил)—

-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

По примеру 88 на стадиях А, Б и В, исходя из 5,82 г 3-метоксиметил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метокси)-этоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой

30 б! 11942

Стадия Б: 2-(2-этилоксиэтилокси)-этиловый эфир 3-метилтиометил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо|-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как указано в стадии Б примера 2. После перемешивания в течение 1 ч 45 мин при комнатной температуре выделяют после очистки

328 мг целевого продукта, Т.пл. 110 С.10 о

g О, 29 (метиленхлорид-метанол 9/1).

Получение исходных продуктов.

I, Используемый в примере 46 йодометилфенилацетат.

Кипятят в течение 15 мин с обратным холодильником в инертной атмосфере 5,6 г хлорметилфенилацетата и

4,5 r иодида натрия в 20 см ацетона, затем охлаждают до комнатной температуры суспензию, которую тотчас 20 используют.

II. Смешанный 1-йодэтил- и аллил-карбонат, используемый в примере 47.

Действуют. как указано вьппе, исходя из 2,1 г смешанного 1-хлорэтили аллил-карбоната и 1,92 r йодида натрия, нагревая в течение 30 мин.

III. Смешанный 2-метоксиэтил- и

1-иодоэтил-карбонат, используемый в примерах 48 и 56.

1) Смешанный 2-метоксиэтил- и

1-хлорэтил-карбонат.

Смешивают 7,15 г 1-хлорэтилхлорформиата и 3,95 см . 2-метоксиэтанола и добавляют в течение 15 мин 4,05 см пиридина. Спустя пребывание 1 ч при комнатной температуре .выпивают в 50,см О, 1 н. соляной кислоты, экстрагируя эфиром. Растворитель 4п удаляют при пониженном давлении и получают целевой продукт.

2) Смешанный 2-метоксиэтил- и

1-йодоэтил-карбонат.Кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин 3,86 r карбоната, полученного в стадии 1 и 5,08 г йодида .натрия в 39 см ацетона. Удаляют растворитель при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой, зкстрагируют эфиром и концент-. рируют досуха. Получают 4,73 г целевого продукта.

IV. 1-Йодоэтил-метокси-ацетат, используемый в примере 49.

1) 1-Хлорзтил-метоксиацетат.

К 54,3 г метоксиацетилхлорида медленно; при перемешивании добавля79 62 ют 3 см ацетальдегида, затем примерно 100 мг хлорида цинка. Охлажо дают до 10 С, затем добавляют в течение 5 мин 25 см ацетальдегида, после чего оставляют перемешиваться в течение 1 ч при 15-20 С. Перео гоняют полученный продукт и получают фракцию, т.кип. 68 С при

15 мм рт.ст.

2) 1-Йодоэтилметоксиацетат.

Кипятят в течение 15 мин с обратным холодильником 12,2 г полученного как в стадии 1 продукта и 12 г йодида натрия в 100 см ацетона. о

Охлаждают до 20 С, отсасывают нерастворимую часть, споласкивают ацетоном и эфиром, выпивают фильтрат в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении. Получают 10,8 г целевого продукта.

V. Смешанный 1-йодоэтил- и 2-метилтиенил-карбонат (R.S.), используемый в примере 50.

Действуют как при приготовлении 1, исходя иэ 3,3 г смешанного 1-хлорэтил- и 2-метилтиенил-карбоната и

2,25 иодида натрия.

VI- Смешанный 1-йодоэтил- и метил-тиокарбонат (R.S.), используемый в примере 51.

Действуют как при приготовлении исходя из 6,9 г хлорированного произ водного и 6,75 r йодида натрия.

VII. 1-Йодоэтил- и (2-триметилсилилэтил)-карбонат (R.S.), используемый в примере 52.

Действуют как при приготовлении I, исходя из 3,59 г хлорированного производного и 2,4 йодида натрия.

VIII. 1-Бромэтилциклопропилкарбоксилат, используемый в примере 54.

1) Бромангидрид циклопропанкарбо-. новой кислоты.

При 0 С в инертной атмосфере прикапывают 48,6 см циклопропанкарбоновой кислоты в 19 см бромида фосфора. Перемешивают 5 мин, затем оставляют температуру повышаться до комнатной и перемешивают 6 ч. Декантйруют и перегоняют верхнюю фазу при пониженном давлении при 70+5 С.

Получают 70 г целевого продукта.

Т.кип. 41 С при 20 мм рт.ст.

2) 1-Броэтилциклопропилкарбокси-. лат.

Охлаждают до 0 С 32 см полученного в стадии 1 продукта, добавляют

63 1194 несколько мг хлорида цинка и прикапывают при пониженном давлении

19 см ацетальдегида. Перемешивают

30 мин при комнатной температуре и перегоняют при пониженном давлении при 130 5 С. Собирают фракцию, перегоняющуюся при 71-70 С при.20 мм рт. ст.

IX. Смешанный 1-йодоэтил и метил-карбонат, используемый в примере 55.

Его получают согласно известному сгособу.

Х. Смешанный 1-йодоэтил- и (2-циано)-этил-карбонат (R.S.), .используемый в примере 57.

1) 1-Хлорэтил- и (2-циано)-этил-карбонат (R.S. ).

В 300 см бенэола вводят 14,34 см

З-оксипропионитрила, затем 30 см тетрагидрофурана. Прикапывают в течение 10 мин раствор 23,25 см 20 хлорэтилхлорформиата в 50 см бензо. ла, затем в течение 30 мин 30 см триэтиламина в виде раствора в 30 см бенэола. Выдерживают при перемешивании в течение 1 ч при комнатной тем- 25 яературе, затем реакционную смесь выливают на лед. Экстрагируют эфиром, промывают водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают

31 г хлорированного производного.

2) 1-Йодэтил- и (2-цианоэтил)—

-карбонат (R.S.).

Действуют как при приготовлении II из 8 г производного, получен- 35 ного в стадии 1.

XI. 1-Йодоэтил- и 2-(метоксиэток- си)-этил-карбонат используемый в при-мере 58.

В 18 r 2-(2-метоксиэтокси)-эти- 40 лового спирта и 50 см тетрагидрофурана в течение 15 мин вводят 11 смз

1-хлорэтилхлорформиата. Смесь охлаждают, в течение 15 мин добавляют

14 смз. триэтиламина, затем оставляют 45 на 1 ч при комнатной температуре, отсасывают, удаляют растворитель из фильтрата при пониженном давлении. Хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя метиленхло- 50 ридом, и получают 14,4 r хлорированного производного.

1,6 г предыдущего продукта смешивают с 16 см ацетона и 1,7 г иодида натрия, кипятят с обратным холодиль- 55 ником в течение.30 мин, удаляют растворитель при пониженном давлении при 35 С, остаток обрабатывают др279 64 этиловым эфиром, отсасывают и удаляют растворитель из фильтрата при пониженном давлении.

XII. 2-Трифторэтил- и 1-йодэтил-карбонат, используемый в примере 59.

Действуют как при приготовле- . нии XI, используя 15 r трифторэтанола. Получают иодированное производное из f,4 г хлорированного производного.

XIII. 1-Йодоэтил- и (1,3-бензодиоксол-б-ил)-метил-карбонат, используемый в примере 60.

Действуют как при приготовлении XI, используя 23 r гиперонилового спирта. Полученное хлорированное производное очищают хроматографией на двуокиси кремния (элюируя смесь циклогексанметиленхлорид 6:4). Используют 9,05 r очищенного хлорированного производного для получения иодированного производного.

XIV. 1-Бромэтил-фенил-карбоксилат, используемый в примере 61.

Действуют как в стадии 2 приготовления UIII исходя из 60 см бенэоилбромида и 28 см ацетальдегида. Собирают фракцию, перегоняющуюся при 82-85 С при О, 1 мм. рт.ст.

XV. 1-Йод-1-(2-оксиэтип)-тиокарбонилокси-этил (R.S.), используемый в примере 62. !

) 1-Хлор-1- (2-оксиэтил)-тиоФ карбонилокси)-зтил.

Действуют как при приготовлении XI, исходя иэ 17,25 см 1-хлорэтип- хлорформиата и f0,5 см 2-меркаптоэтанола. Очищают хлорированное производное хроматографией на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом, затем диэткповым эфиром.

Получают 17,19 r целевого продукта.

2) 1-Йод-1- ((2-оксиэтил) -тиокарбонилокси.1-этил (R.S.).

Действуют как при приготовлении II, èñõîäÿ из 4,5 г продукта, полученного на стадии 1, и 3,75 г йодида натрия.

XVI. 1-Йодоэтил- и N-пропил-карбонат, используемый в примере 63. Действуют как при приготовлении XI, используя 11 см н-пропанола., XUII. Смешанный 1-йодоэтил-(этоксикарбонил)-метил-карбонат, используемый в примере 64.

Действуют как при приготовлении XI, используя 15 см этилглиголя65 11942 та. Сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремния (элюируя метиленхлоридом с циклогексаном 1:1).

XVIII. 1-Йодоэтил- 2-(2-хлорэтил)"окси-этил-карбонат, используемый в примере 65.

Действуют как при приготовлении XI, используя 19 г 2-(2-хлорэтокси)-этанола.

XIX. 1-Бромэтил-хлорацетат (R.S.) 10 используемый в примере 66.

1) Бромангидрид хлоруксусной кислоты.

Охлаждают до 0 С 94,5 г хлоруксусной кислоты в 300 см толуола и в 15 течение 15 мин добавляют 31 см бромида фосфора. Перемешивают 16 ч при 20 С, затем 40 ч при 50+5 С.

После охлаждения декантируют и перегоняют верхнюю фазу. Собирают 20

30,2 г целевого продукта. Т.кип. 2730 С при 18 мм рт.ст.

2) 1-Бромметил-хлорацетат (R.S.).

Действуют как в стадии 2 приготовления VIII, исходя из 25,2 г бромида, 25 полученного в стадии 1.

ХХ. 1-Бромбутилацетат, используемый в примере 67.

Действуют как при приготовле-. нии VIII стадии 2, исходя из 12,2 см З0 ацетилбромида и 15 см бутироальдегида. Перед перегонкой добавляют осторожно 0,3 см триэтиламина. Перегоняют при пониженном давлении и получают 23,5 г,целевого продукта.

Т.кип. 65 С .при 13 мм рт.ст.

XXI. Смешанный 1-йодоэтил- и

6-0- (1,2,3,4-бис-0-(1-метилэтилиден)—

-Ы;0-галактопиранозил )-карбонат, используемый в примере 68. 4

Получают хлорированное производное, работая как при приготовлении XI, используя 31 г D-галактозодиацетамида.

Полученный после концентрирования остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексана с метиленхлоридом 1: 1.

Получают 22,75 r очищенного продук-. та, 12,8 г. которого используются для получения иодированного производного.

XXII. 1-Йод-1- (2-оксиэтокси)-карбонилокси)-этил (К.S.), используемый в примере 69.

Получают хлорированное производное, работая как при приготовлении XI, используя 28 см этиленгли79 66 коля. Полученный сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом с SX диэтилового эфира. Собирают 9,46 г очищенного продукта, 6,8 г которо.

ro используют для получения иодированного производного.

XXIII. 1-Йодоэтил- и 2-ацетамидоэтил-карбонат, используемый в примере 70.

Получают хлорированное производное, действуя как при получении XI и используя 25 г 2-ацетамидоэтанола, 22 см 1-хлорэтилхлорформиата и

28 см триэтиламина. Сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом с 207 диэтилового эфира. Получают 17,4 r очищенного продукта, 2,9 r которого используют для получения йодированного производного. Остаток обрабатывают метиленхлоридом и полученный раствор используют таким, какой есть, для реакции.

XXIV. 1.Йодоэтил- и 2-этоксиэтил-карбонат, используемый в примере 71.

Получают хлорированное производное, действуя как при приготовлении XI используя 15 см моноэтипового эфира этиленгликоля. Сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом.

Получают 14, 15 r очищенного про-. дукта, 6,9 r которого используют для получения иодированного производного.

XXV. 1-Йодоэтил- и (2-метилтио)Ф

-этил-карбонат (R.S.), используемый в примере 72.

Получают хлорированное производное, действуя согласно способу, приготовления XI ликвидируя тетрагидрофуран и используя 12,9 г метилтиоэтанола и 15,5 см 1-хлорэтилхлорформиата. Полученный сырой продукт перегоняют и получают 22,5 г хпорированного производного с т.кип. 70-72 С пои О. 1 мм от.ст.

Получают иодированного производное как при приготовлении II из 17,88 r хлорированного производного.

XXVI. Этил-2- ((/ 1-йодэтокси!-карбонил)-тио3-ацетат, используемые в примере 73.

Получают:хлорированное. производное как при приготовлении XI используя 15,5 г 1-хлорэтилхлорформиа1194279

67 та и 12 г .этилтиогликолята. Сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом с

l10X диэтилового эфира. Получают

22,58 г очищенного продукта, 11,3 r которого смешивают с 7,5 г иодида натрия в 60 см ацетона, кипятят с обратным холодильником в течение

1 ч, растворитель удаляют при пониженном давЛении и получают целевое 10 иодированное производное.

XXVII. 1-Бромэтил-2-метил-пропио нат (R,S,), используемый в примере 74..

1) 2-Метил-пропионилбромид.

Работают как при приготовле нии 7???, стадия 1, исходя из 88, 1 г

2-метилпропионовой кислоты и 108,3 r бромида фосфора. Получают 99,8 целевого продукта. T.êèï.,115-116. С при 2р

760 мм рт.ст.

2). 1-Бромэтил-2-метил-пропионат (R.S.).

Работают как при приготовлении VIII стадия 2, исходя из 40 г полученного бромида и 11,67 r ацетальдегида,.Получают 49,6 г целевого продукта. Т.кип. 49-51 С при

13 мм рт.ст.

XXVIII Смешанный (1-иодоэтил) и (2-(фенилметил)-4-фуранилметил1-карбонат, используемый в примере 75.

Работают как при приготовлении XI, ;используя 23 r бензилфурола. После хроматографии на двуокиси кремния

:(элюируя смесью циклогексана с ме35 типенхлоридом 7:3) получают 24,5 г очищенного продукта, 10,3 r которого.используется для получения йодированного производного. 40

XXIX, 1-Йодоэтил- и (2-тиоцианато)-этил-карбонат (R.S.), используемый в примере 76.

Работают как при получении Х, исходя из 7,2 r тиоцианатоэтанола и

7,75 см 1-хлорэтил-хлорформиата.

Получают 12 г хлорированного производного, 9,4 г которого используют для получения йод-производного.

ХХХ. 1-Йодоэтил- и (1-метил)"этил»карбонат (R.S.) используемый в, примере 77.

Работают как при приготовлении Х, исходя из 8,41 r изопропанола и

15,5 r 1-хлорэтил-хлорформиата. По55 лучают 2 1 г хлорпроизводного, 14,995 r которого исползуются для получения йодпроизводного.

68

XXXI, (1-Йодоэтокси) -карбонилокси-циклопентан (R. S.), используемый в примере 78.

Смешивают 10,3 r (1-хлорэтокси)-кар бонилоксиметилциклопентана и

7,5 r иодида натрия в 60 см ацетона и кипятят с обратным холодильни- . ком в течение 45 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают суспензию.

XXXII. 1-$(1-Йодоэтокси)-карбонилокси)-н-бутан, используемый в примере 79.

Работают как при приготовлении XII, используя 9, 15 см н-бутакола. После.хроматографирования на двуокиси кремния (элюируя метиленхлоридом с 5Х эфира), получают 15,2 г хлорпроизводного, 9 r которого используются для. понучения йодпроизводного, как в получении XXXI.

XXXIII. (N-Метил-N-метокси)-карбамоилокси-1-йод-этил, используемый в примере 80.

1) (И-Метил-И-метокси)-карбамоилокси-1-хлорэтил.

Охлаждают до 0 С 60 г 1-хлорэтилхлорформиата и 120,см метиленхлорида и добавляют в течение 30 мин

51,18 г О,N-диметил-гидроксиламина.

Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывают, концентрируют досуха фильтрат остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, отфильтровывают снова, и концентрируют досуха. Перегоняют при пониженном давлении сырой продукт и получают 58 г хлорпроиэводного, т.кип. 68-69 С при 1 мм рт.ст.

2) (N-Метил-И-метокси)-карбамоилокси-1-йодэтил.

Смешивают 21,24 r нодида натрия в 106 см ацетона и добавляют

23,73 г полученного в стадии 1 хлорпроизводного. Перемешивеот 1 ч при комнатной температуре и удаляют нерастворимую часть отфильтрованием.

XXXIU. (2-Метилсульфонип)-этили 1-йодоэтил-карбонат, используемый в примере 71.

Работают как при приготовлении II исходя иэ 20,76 г хлорпроиэводного и 13,5 г иодида натрия. Смешанный

1-хлорэтнл- и (2-метилсульфонил)—

-этил-карбонат (R.S.) получается путем окисления с помощью метахлорнадбензойной кислоты в метиленхлори" це, полученный при приготовлении

1194279

СИ20Н со и

S () сокн

О pЖ

II ОСН, о ън

СОЛОН О

69

XXV смешанный 1-хлорэтил- и (2-метилтио) -этил-карбонат (R. S. ) . Исходя из 35 г исходного продукта и

75 г метахлорнадбензойной кислоты в 7.50 см метиленхлорида. После перемешивания в течение 1 ч получают 39 r целевого сырого продукта, " затем 33,8 г чистого продукта.

T.пл.. 45-50 С.

Фармакологические исследования. 1О

1. Активность антибиотиков ин виво перорально на мьппи.

Используют мьппей самцов (CDI Char1ез River) со средним весом 21-22 r.

Заражение реализуют интраперито- 15

: неально с помощью 0,5 мп 22-часовой культуры штамма staphylococcus aureus У 54 146 (среда антибиотика 3 при рН 7,0), разбавленной 1 6 физиологической водой. 20

Продукты вводятся в различных доsax в 0,5 мп дистиллированной воды перорально, путем инкубации, партиями по 10 животных, спустя 1 ч, 5 ч и,24 ч после заражающей инъекции. 25

Получают следующие результаты, . выраженные в DP 50 (доза, обеспечивающая защиту 507. мышей), мг/кг

Пример DP-50

55 11,05 30

56 8,7

59 11,65

61 12

62 13

53 7,5

64 . 14,35

65 15,1

67 13

71 .. 10 6

72 15,1

74 10,6

77 9,48

80 17,3

2. Активность антибиотиков в пробирке, способ разбавлений в жидкой среде.

Готовят серию пробирок, в которые распределяют одинаковое количество стерильной питательной среды. В каждую пробирку распределяют увеличиваю- 0 щнеся количества изучаемого продукта, а затей каждую пробирку засеивают микробным штаммом.

После инкубации 24 ч илн 48 ч в о термостате при 37 С торможение роста исследуется просвечиванием, что позволяет определить минимальные тормозящие концентрации (МТК), выраженные в мкг/см .

Полученные результаты представлены в табл. 3-6 по примерам 1-4, в табл. 7.-9 по примерам 6-8, в табл.1011 по примерам 17-18 и в табл. 12-13 по примерам 44-45.

В табл. 14-15 даны употребляемые штаммы.

3. Результаты сравнительных испытаний между, с одной стороны, продуктами предлагаемых примеров 1 и 4 и, с другой стороны: продуктом 11 — известным цефалоспориновым антибиотиком общей формулы и цефуроксимом общей формулы

В табл. 16 и 17 приведены сравнительные испытания для известных и

I новых цефалоспориновых антибиотиков, выраженных в виде минимальных ингибирующих концентраций через 24 ч как на грамположительных (табл. 16), так и на грамотрицательных (табл. 17) штаммах.

Как видно из приведенных в табл. 16 и 17 данных, новые цефалоспориновые антибиотики обладают улучшенными свойствами по сравнению с известными цефалоспориновыми антибиотиками, 71

1194279

Соединение

Агент удаления защитной группы

Характеристика

Пример

HCI

HCI

НС1

53 N-метилфталимид HCI

54 1-(Циклопропил- HCI карбонилокси)—

-этил

48 1- (2-/Метоксиэтокси/-карбонил-оКсе)-этил

49 1- ((/2-Метокси-1-оксо/-этил)—

-окси )-этил

1- P(2-Тиенилметокси) -карбонил-окси -этил

51 1- ((Метилтио)—

-кар бонил-ок си)-этил

1-2-(Триметилсилил)-этилокси(карбонилокси)-этил

90Х-ная муравьиная кислота

66Х-ная муравьиная кислота

Таблица 1

Т.пл. 125 С

Вычислено,X С 41,7; Н 4,4;

N 12,2; S 16,7

СгоН ОэХ Я (575,64)

Найдено,Х: С 41,5, H 4,3, N 11,9, S 16,4.

Вычислено,Х: С 41,83; Н 4,25;

N !2,83; $ 17,63

С„Н»O,И S, (545,6!5)

Найдено,Х: С 42,0 Н 4,2;

N !2,8; S 17,3.

Т.пл. 130-140 С (разложение)

oLg = 17,5+2 (с = 0,5Х, CHC7)) Т.пл. 135-140 С (разложение) а .1 = -16+1 (с = 1Х, CHCI ) Т.пл. 125 †1 Ñ

k = -16,5+1 (с = 1X CHCR ) Т.пл. 195-200 С.

Вычислено,X: С 46,93; Н 3,42;

N 14,27; S 16,34

C»H>å "<0 S з (588,643)

Найдено, Х: С 46,8; Н 3,4;

N 14,1; S 15,7.

T. пл. 130-140 С (разложение)

Ы = 8+1 (c = !Х, СНСТ,) 1194279

74

Таблица 2

Характеристика:

HCl

HCI

НС1

HCI

НСЗ

55 1- ((Метоксикарбо- 90Х-ная муравьи.нил) -окси1-этил ная кислота

56 1- ((2-Метоксиэток- 90X-ная муравьиси)-карбонил|-окси ная кислота

-этил.

57 1- ((2-Циано-этилоксикарбонил)окси -этил

58 1- (((2-((2-Меток=си) -этокси )этокси)карбонил)-ок-си1-этил

59 . 1- (((2-Трифторэтокси)-карбонил)-окси1-этил

60 1- %((1,3-Бензодиоксол-6-нл)-метокси )-карбонил-окси3-этил

61 1-(Фенилкарбонилокси)-этип

62 1- (((2-Оксиэтил- 66Х-ная муравьитио)карбонил1-окси)- ная кислота

-этил

Т.пл. 166 С.

Вычислено,Ж: С 41,9у Н 4, 1;

N 13,6; D 12,4

С Н,„ОР,82 (512 52)

Найдейо,X: С 42,2; Н 4,1;

N 13,4; S 12,3.

Т. пл. 124 С.

Вычислено,X: С 42,9; H 4,5;

N 12,5 S 11,5.

C„ „O„m S, (559,58)

Найдейо,X: С 43,2; Н 4,5q

N 12,5; S 11,5.

Т.пл. 130-140 С.

Ы21 27,5+1 (с = 0,8Х, СНСР ) Т. пл. 120 С (разложение) .

Вычислено,X: С 43,8 Н 4,8

Ж 11,6; S 10,6

С2 Н2ВО1 М182 (603,63).

Найдейо,X: С 43,7; Н 4,8

N 11,4; S 10,4.

Т.пл. 120 С (разложение)

Вычислено,X: С 39, 1; Н 3,5; N 12,0; S 11,0;

F 9,8.

С„Н2, 0>N>S2F (583,52).

Наидено.,7.: С 39 8; Н 3,6;

N12 1; S 11,1;

F 9,1.

Т.пл..120 С (разложение) о

Вычислено,X: С 47,2; Н 4,0;

N 11.0: $10,1.

С й5Н иб ООХ382 (635,63)

Найдено,X: С 48,0; Н 4,1>

N 10,8; S 9,9 °

Т.пл. 140 С,.

Вычислено, X: С 49, 19; Н 4, 12, N 12ю47 S 11 ° 41

С 23 23 1Ч50 8 (561, 59) °

Найдено,X: С 49,5; Н 4,3;

N 12,0; S 10,5.

ЯМР-спектр (ДМСО) с.д.: 6, 62 (Н . тиазола); 5,8 (Н.,), 4,11 (СН20); 3,18 (ОСН ); 1,481,53 (СН -СН-) °

I I 94279

75 (1

Т ° пл. 125 С.

Вычислено,X:

1- (((Пропокси).-карбонил)-окси

НС1

-этил ф" 2 0,, $

Найдено,X: С

НСР

НСР

НС2

HCI

НС2

661-нам муравьиная кислота

НС3

64 1- ((/Этоксикарбонил/-метокси) -карбонил)-окси -этил

1- (((2-/2-Хлорэ тил/-окси-этил)-окси—

-карбонил )-окси-)

-этил

66 1-(Хлорметилкарбонил)-окси-этил

67 1-(Метилкарбонилок си) - бутил

68 1- (6-0- (1,2,3,4-бис-О- (1-метил-этилиден )-Ы-D. -галактопиранозил1-карбонил1-ок- си -этил

69 1- (/2-(Окси) -эт- окс и/-к ар б онил 1-окси -этил

70 1- (((2-/Ацетиламино)- НС2

-этокси)-карбонил)-окси3-этил (продукт получен в виде хлоргидрата

71 1- (((2-/Этокси/-этокси)-карбонил1-окси -этил

76

Продолжение табл. 2.

С 44,2, Н 4,6, N 12,9; S 11,8. (543,58):

44,0; Н 4,6;

12,7; S !1,8.

T.пл. 120 С. ЯМР-спектр (CDC2)), м.д.: 6,98 (Н тиаэола) ; 4,345,89 (Н ); 3,3I (ОСН ), 4,65 (CO) СН2 СО); 1,59-1;64 (CH)-СН) .

Т.пл. 110 С

Вычислено,X: С 41,5 Н 4,3, N 11,5 $10,6;

СЗ . 5,,8.

С,НzeO оNs$2C1 (608,05)

Найдено,X: С 41,5; Н 4,31

N 11,6; $ 10,3;

Cl 5,8-.

Т.пл. 120-130 С, ЯМР-спектр (СДОБ ), м.д.: 6,95 (Н тиазола);

4,1 (СО СН ), 5,94 (Н ), 3,32 (OCH ); 4,33 (CH O).

T пл. 1?0-130 С (разложение);

29i1 (с = 1X, СНС1 ).

T.ïë. 140 С, ЯМР-спектр (CDCIg), м.д.

6,94 (Н тиазола); 3,54 (СН $); .

5 88 (Н )-; 3 31 (ОСН 3) 4 32 (СНУ ОСН )) 1, 25-1, 6 (СН!! -С= и СН -СН-) .

ЯМР-спектр (ДИСО) м.д.: 6,64 . (Н тиазола), 4,07 (СН -ОСН ), 5, 83 (Н ), 3, 2 (ОСН 3), 3, 55 (CHgS и СН ОН);. 1,48-1,54

Т.пл. 110 С (разложение), ЯМР-спектр (ДМСО), м.д.: 6,95 (H тиазола)> 4,16 (CO CH ), 4,23 (СН ОСН ); 3,26 (ОСН );

1,48-1,58 (СЙ -CH-) .

Т.пл. 95 С.

Вычислено,X: С 44,0; Н 4,7

N 12,2; S 11,2.

C2„H 1II 01Р N(Sg (573,60) ..

Найдено,X: С 44,0; H 4,7;

К 122; S 11,0.

77

) 194279

Продолжение табл. 2 ( (з

HCI

HCI

-этил

HCI

НС1

HCI

Вычислено,X:

66Х-над муравьиная кислота

78 C2 Hzq0g Ns S 2

Найдено,7.: С э Н

Вычислено,7:

66Х-ная муравьиная кислота

Сг„Н г10, 1,8, Найдено, X: С

Т.пл. 150 С

Вычислено,X.:

НС2

С 41 801 Н 4,44;

N 15,43; S 11,77. (544,56)

42,0; Н 4,4;

15,3; S 11,7.

С» H2

Найдено, %: С

HCI

66%-ная муравьиная кислота

72 1- ((2-Метилтио)—

-этилоксикарбонил -окси)-этил

73 1-((Этоксикарбонил- 66%-ная муравьи(метилтио)-карбо- ная кислота нил)-окси -этил

74 1- (((1-Метил)этилкарбонил1-окси - 1

75 1- ((2-Фенилметил)-4-фуранил-меток-си)-карбонил 1-ок-си)-этил

76 1-g((2-Тиоцианато)-этилокси)-карбонил)-окси-этил

1g((/1 "Метил/-этилокси)-карбонилокси)-этил (RS)

1- (((Циклопентип) метоксикарбонил)-oscar)-этил

79 1- Ц(Бутилокси)-- карбонил)-окси)-этил

80 1- 1 ((/-N-меток-си/-метиламино)-карбонил)-окси -этил

1- (((2-Метилсульфонил)-этилокси-карбонил|-окси -этил

1,3-Дигидро-З-ок

-со-изобензофуран— 1-ин

T . пл. 120 С (разложение) .

ЯМР-спектр (ДМСО), м.д.: 6,69 (H> тиазола); 5,85 (Н ), 3,24

СН ОСН ) 1,52 1,58 (CH3 CH ) (Вычислено,%: С 41,78, Н 4,17;

N 11,6; $15,94.

Сгя ло О ЫзБз (603 652)

Найдено,X: С 42,0; Н 4,2;

N 11,6; S 16,0.

Т.пл. 130 С, g> = 69+2 С

3) Т.пл. 105 C. .ЯМР-спектр (CDCI3), м.д.: 7,02 (Н тиазола); 7,22 (фенил); 7,27 и 6,05 (фурил); .6,94 (СНСНЗ); 6,88 (Н ); 3,9 (СНг S), 3,56 (СНг S); 3, 31-3, 32 (ОСЙ ); 1, 54-1, 61 (СНз-СН) .

Т. пл. 120-130 С (разложение), ЯМР-спектр (ДМСО), м.д.: 6,64 .(Н тиазол); 5,83 (Н,), 6,83 (CH -Qg-); 4, 33 (СНБО); 3, 18 (CH,0-); 1,48-1„54 (CH -CH-). !

Т.пл. 130-132 C, el = 17,5+1

3)

С 47,33 ; Н 5,01;

N 12,00; D 10,99. (583,643)

47,3; Н 5,1;

12,0; S 11,0.

С 45,23) Н 4,88;

N 12,56; S 11,50. (557,605), 45,5; Н 5,0;

12,3; S 11,3.

Т.пл. около 150 С (разложение) о р = 25+1,5 (с = 1% CHCI))

Ф д(= 28+1,5 (с = 1%, ДМСО) 80

1194279

Таблица 3

Штамм

МТК, мкг/см

24 ч 48 ч

Пен-чувствительный staphylococcus

aureus АТСС 6 538

Пен-резистентный staphylococcus

aureus UC 1 128

0,5

Streptococcus pyogenes А 561

0,2

0,2

Streptococcus faecalis 5 432

10

Streptococcus faecalis 99 F 74

Вас1Иив subrilis АТСС 6 633

Чувствительный Тетрациклину АТСС 9 637 Escherichia Coli

Резистентный Тетрациклину

АТСС 11 303 Escherichia Coli

0,5

0 5

0,5

Escherichia Coli Exp.Т0 В

Резистентный Гентамицину Тобрамицину R 55 125 В Escherichia СоРi

КРеЬздеРРа pneumoniae Ехр.52 145

0,2

0,5

Резистентный Гентамицину

КЭеЬз еРРа pneumoneae 2 536

0,5

Priteus mirabilis (индол-) А 235

Яа?вопеРРа typhimurium 420

0,3

0,5

0 5

Та блица 4

ИТК, мкгlсм

Штамм

24 ч 48 ч

Пен-чувствительный staphylococcus

aureus АТСС 6 538

Пен-резистентный staphylococcus

aureus UC 1 128

1О

Staphylococcus aureus ехр.п 54 146 3

Staphylococcus.aureus ехр.п 54 146 0,5

8l!!94279

82

Продолжение табл. 4

МТК, мкг/CM>

Штамм

24 ч 48 ч

0,3 . 0 5

10

20

10 20

Таблица 5

ЩК z /c ç

24 ч 48 ч

Штамм

Пен-чувствительный staphylococcus

aureus ATCC 6 538

Пен-резистент. staphylococcus aureus

UC 1 128

Staphylococcus aureus ехр.n 54 146

0,1 0,1

Streptococcus pyogenes А 561

iBacillus subtilis АТСС 6 633

Чувствительный Тетрациклину

АТСС 9 637 ЕзсЬег1сИа Coli

Резистентньй Тетрациклину

АТСС .11 303 Escherichia Co1i

Escherichia Coli Exp. ТО В

2С СРезист. Гентамицину,Тобрамицину

R 55 123D Escherichia Coli

Klebsiella Pneumoniae Ехр.52 145

Резист. Гентамицину klebsiella

pneumoniae 2 536

Proteus mirabilis (индол-) А 235

Salmonella typhimurium 420

Streptococcus pyogenes А 561

Streptococcus faecalis 5 432

Streptococcus faecalis 99 F 74

Bacollus subtilis АТСС 6 633

Чувствительный Тетрациклину

АТСС 9 637 Escherichia Coli

Резист.Тетрациклину ATCC 11 303

Escherichia Coli

<0,02 (0,02

20 40

20 >40

1 3

84

Продолжение табл. 5

1194279

МТК, мкг/см з

24 ч 48 ч

0,2 0,2

0,5 0,5

0,05 0,1

Providencia DU 48

Резист. Гентамицину 2.532 Serratia

Таблица 6

МТК мк,/cM3

Штамм

24 ч 48 ч

0 5

0,2

0,5

0,5

Staphylococcus aureus ехр.N 54 146

Streptococcus pyogenes А 561

Streptococcus faecalis 5 432

0,2

0 5 0,02

0,02

10

0,5

0,2

0,5

0,5

0,5

Escherichia Coli Exp. Т(В

Резист.Гентамицйн Тобрамицину

R 55 123 D Escherichia Coli

Klebsiella pneumoniae Ехр. 52 145

Реэист. Гентамицину Klebsiella

pneumoniae 2 536

Proteus mirabil is (индол-) F 235

Salmonella Typhimurium 420

Пен-чувствит. staphylococcus

aureus АТСС 6 538

Пен-резист. staphylosoccus aureus

UC 1 128

Streptococcus faecalis 99 F 74

Bacillus subtilis ATCC б 633

Чувствит. Тетрациклину АТСС 9 637

Escherichia Coli

Резист.. Тетрациклину АТСС 11 ЗОЗ

Escherichia Coli

Fscherichia Cali Ехр. ТО В

И

Резист.Гентамнцин Тобрамицину

R 55 123 В

Escherichia Coli

0,5 0 5

0,05 0 05

0,5 0 5

5 5

2 2

1194279

МТК, мкг/см

Штамм

24 ч . 48 ч

0,2 0,2

0,5

Та блица 7

МТК, мкг/см

Штамм

24 ч 48ч

Пен-реэист. staphylococcus aureus

UC 1 128 2

$йарЬу1ососсиэ aureus ехр.n 54 146 2

0,05 0 05

)40 040

0 5

0 5

0,1

0,1

0,2

0,2

Реэист. Гентамицину 2 532 Serratia 2

Klebsiella pneumoniae Ехр.52 145

Реэист. Гентамицин Klebsiella

pneumoniae 2 536

proteus mirabilis (индол-) А 235

Salmonella typhimurium

Пен-.чувствит. staphylococcus

aureus АТСС 6 538

Streptococcus pyogenes А 561

Streptococcus faecalis 5.432

Streptococcus. faecalis 99 F 74

Bacillus subtilis АТСС 6 633

Чувствйт. Тетрациклину АТСС 9637

Escher1chia Coli

Реэист. Тетрациклину АТСС 11 303

Escherichia Coli

Escherichia Coli Exp.TQ В

Резист. Гентамицин Тобрамицнну

К 55 123 D Escherichia Coli

Klebsiella pneumoniae Ехр. 52 145

Реэист. Гентамицину Х1еЬа е11а

pneumoniae 2 536

Proteus mirabilis (индол-) А 235

Salmonella typhimurium 420

Продолжение табл. 6

88

1194279

Таблица 8

МТК, йкг/см

Штамм ю

24 ч 48 ч

Пен-чувств. зйарЬу1ососсцз aureus

АТСТ 6 538,0,2

0 5

Пен-резист. staphylococcus aureus

UC 1 128

0,5

0 5

Staphylococcus aureus ехр.n 56 146

0,5

0,2 (0,02

Streptococcus pyrogenes А 561 с0,02

Streptococcus faecalis 5 432

10

Streptococcus faecalis 99 Р 74

Чувствит. Тетрациклину 7624

Escherichia Coli

Резист. Тетрациклину АТСС 11 303

Escherichia Coli

Escherichia Coli Exp. TG В

Резист. Гентамицин Тобрамицину

R 55 123 D Escherichia Coli

Klebsiella preumoniae Ехр. 52 145

Резист. Гентамицину Klebsiella рпeumoniae 2 536

10

Proteus mirabili.s (индол-) У 235

Salmonella typhimurium 420

Т а б л и ц а 9 МТК, мкг/см

Штамм

24ч 48ч

Пен-чувствит. Staphylococcus aureus

АТСТ .6 538

0,5

0,5

Пен-резист. Staphylococcus aureus

UC 1 128 1

Starhylococcus aureus ехр.n 54 146 0,5

)194279

МТК, мкгlсмз

Штамм

24 ч 48.ч

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

Т а б л и ц а 10

Штамм

48 ч

0,5

0,5

0,5

0 5

40 ° 01 <0,02

Streptococcus pyrogenes А 561

Streptococcus faecalis 5 432

Streptococcus faecalis 99 F 74

Чувствит. Тетрациклину 7624

Escherichia Coli

Резист. Тетрациклину АТСС 11 303

Escherichia Coli.Escherichia Colo Exp ТОг В, Резист. Гентамицин Тобрамицин

R 55 123 D Escherichia Coli

Klebsiella pneumoniae Ехр.52 145

Резист. Гентамицину Kleb s iel1 a

pneumoniae 2 536

Proteus mirabile (индол-); А 235

Salmonella Typhimurium 420

Пен-чувствит. Staphylococcus:aureus

АТСТ 6 538

Пен-резист. Staphylococcus aureus

UC 1 128

Staphylococcus aureus ехр.п 54 146

Streptococcus pyrogenes А.561

Чувствит. тетрациклину 7624

Escherichia Coli

Резистен. Тетрациклину АТСС 11 303

ЕвсЬегдсЬ|а Coli

Escherichia Coli Ехр.ТО, В

Продолкение табл. 9

0,05 0,05

5 10

2 10

МТК, мкг/см

24ч ) 1194279

9I

Продолжение атбл. I О

МТК, мкг/смЗ

Штамм

24 ч

0,5

10

Таблица 11 r/cM3

Штамм

24 ч 48 ч

0,5

0,5

Пен-резист. staphylococcus aureus

UC 1 128 1 2

1,5 а0,02 < 0,02

0,5

0,5

10

Резист. Гентамицину, Тобрамицину

R 55 123 D Escherichia Coli

Klebsiella pneumoniae Ехр. 52 145

Резист. Гентамицину Klebsiella

pneumoniae 2 536

Proteus mirabilis (индол-) А 235

Salmonella typhinurium 420

Пен-чувствит. staphylococcus aureus

ATCT .6 538

Staphylococcus aureus ехр. n 54.146 1

Streptococcus pyrogenes А 561

Чувствит. Тетрациклину 7624

Escherichia Coli

Резист. Тетрациклину АТСС 11 303

Escherichia Coli

Escherichia Coli Ехр. ТО В

Резист. Гентамицин, Тобрамицину

R 55 123 D Escherichia Col i

Klebsiella pneumoniae Ехо. 52 145

Резист. Гентамицину Klebsiella

pneumoniae 2 536

Proteus mirabilis (индол-) А 235

Salmonella typhimurium 420 48 ч

1194279 94

Таблица 12

Штамм

24ч 48ч

Пен-чувств. staphylococcus aureus

АТСТ 6 538

Пен-резист. staphylococcus aureus

UC 1 128

Staphylococcus aureus ехр.n 54 146 5

0,2

Streptococcus pyrogenes А 561

0,2

Чувствит. Тетрациклину 7624

Escherichia Coli

Резист. Тетрациклину АТСС 11 303

Escherichia Coli

0,2

0,2 зснег1с1 1а Col i Ехр T02á8

0,5

0,5

Резист. Гентамицнн, Тобрамицнну

R 55 123 D Escherichia Coli

0,5

Klebsiella pneumoniae Ехр.52 145

0,2

Резист. Гентамицину К1еЬзде11а

pneumoniae 2 536

0,1

Proteus mirabilis (индол-) А 235

Ргоteus vulgaris (индол-) А 232

0 05

0,1

0,1

Providencia DU 48

Резист. Гентамицину 2 532 Serratia

Таблица 13

Штамм

48 ч

Пен-чувствит; Staphylococcus aureus АТСТ 6 538

0,5

0,5!

Пен-резист. Staphylococcus aureus

UC 1 128

Salmonella typhimurium 420

ИТК, мкг/см

24 ч

95!

194279

МТК, мкгlсм

24ч (Штамм

48 ч

Staphylococcus aureus ехр.n 54 146

0,5

40,02 0,02

10

Резистект. Тетрациклину АТСС 11 303

Escherichia Coli

0,5

0,5

0 5

0,2

0 5

Таблица 14

Staphylococcus aureus

АТСС 6 538 Пен-чувствит.

Штамм А

Staphylococcus aureus

UC 1 128 Пен-резистент.

Staphylococcus aureus ехр.п 54 146

Streptococcus pyogeneg А 561

Bacillus subtil is

АТСС 6 699

Escherichia Coli Резист.

Тетрациклину АТСС 11 303

Streptococcus pyrogenes А 56 1

Streptococcus faecalis 5 432

Streptococcus faecalis 99 F 74

Чувствит. Тетрациклину 7624

Escherichia Coli

Escherichia Coli Ехр. ТО<В

Резист. Гентамицин, Тобрамицин

R 55 123 9 Escherichia Coli

Klebsiella pneumoniae. Exp 52 145

Резист. Гентамицину Klebsiel la

pneumoniae 2 536

Proteus mirabilis (индол-) А 235

Salmonella typhimurium 420

Резист. Гентамицин 2 532.Serratia

Продолжение табл. !3

1194279

Продолжение табл. 14

G Escherichia Coli Exp.

ТО„В, Н Escherichia Coli Резист.

Гентамицин Тобрамицину

R55 123 D

Klebsiella pneumoniae

Ехр. 52 145

J К1еЪ siel la pneumoniae

2 536 Резист. Гентамицину

К Proteus mirabilis (индол-)

А 235

Ь Proteus vulgaris А 232

М Salmonella typhimurHim 420

П р и м е ч а н и е. Результаты выражены в ИТК после инкубации в 24 ч.!

1 1 1 I LI I ) 1 1

Таблица 15

02 10 2

1 2 0,5 3

9 2 2 2.(0 02 3 1

10 1 2 . 1 <002 2 0 5 1 1 1 3

11 2 3 2 (002 2 0 5 1 1 1 3

2 2

0,5

2 2

0 5

12 2 3 2 . 0,05 5 1 3 3 1 5 1

5 3

13 1 2 1 (002 . 1 2 5 5 2 10 1

14 3 10 3 0 05 2 0 5 1 1 0,2 3 0,2

А В .С D Е F С Н Х J К L М

1194279

l00

Продукт примера, мл

Цефур оксим

Штамм

4 11 (известный) 0,6

0,3

1,2

011 D42

1,2 0,3

0,6

011. D43 0,6 0,15

1,2

0,3

0,6

011 044

1,2

0,3

011 D45 0,6

1,2

0,3

0,6

011 D46

010 С01 0,6 О, 15

0,6

010 С02

0,3

0,08

0,3

1,2

0,3

1,2

0,3

010 C04 . 1,2

1,2

010 С05 0,6

010 С06 10

010 С07 1,2

0,3

740

) 40

2,5

0,6

2,5

0,6 03

010 С08

10

1,2

010 С09 0,6. 0,3

140

1О. 2,5

0,3

010 С012 0,3 0,08

>40

40

>40

Staphylococcus

aureus

011 D41

010 С03 1,2

010 С010 5

010 С012 10

010 С014 10

Таблица 16

101

1194279

102

Та блица 17

Цефуроксим

Штамм

Пр одукт примера, мп

1 11 (известный) 0,3

0,3

2,5

0,3

0,3

0,08

0,15

2,5

250 346

250 047

0,15.0,3

2,5

20

250 048

10

0,3

250 D49

0,3

250 GR1

0;6

0,6

0,3

0,3

2,5

20

2,5

0,15

0,.3

0,6

0,3

0,6

250 CR10

1,2

Редактор С.Патрушева

Заказ 7331/63 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4.. "" Escherichia Coli г м1 и 50,D42 I

25Е П43

250, CR3

250 CR4

250 CR6

250 CR8

Составитель .Н. Пивницкая

Техред Т.Дубинчак Корректор М.Максимишинец

\ 4