Способ получения производных 4-хинолон-3-карбоновой кислоты

Авторы патента:

Изобретение касается производных 4-хинолон-3-карбоновой кислоты, в частности получения соединений общей формулы где изо-пропил; -CH₂-CH₂-N(C₂H₅)₂, которые, как полупродукты, могут быть использованы в синтезе биологически активных соединений. Для расширения ассортимента и повышения выхода целевых продуктов используют другие исходные реагенты в других условиях. Синтез ведут из енамина 1-нитро-2, 4-дихлор-5Q-фенил, где Q = -C(O)-C(K)-C(O) OC₂H₅ при K = R-NH-CH= и R - указанных выше, который подвергают реакции с гидридом натрия в среде безводного ароматического углеводорода в смеси с апротонным диполярным растворителем при соотношении 10 : (0,5 - 1,5), и (-10) - (+30)°С. Способ обеспечивает выход целевого продукта 70 - 72%. 1 табл.

Изобретение относится к новому способу получения как известного, так и новых производных 6-нитро-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин- 3-карбоновой кислоты общей формулы I где R=CH₃, C₂H₅, -CH_2-CH=CH₂, изо-C₃H_7, -CH₂CH₂N(C₂H₅) (Ia-e). Соединения общей формулы I могут быть использованы как полупродукт в синтезе биологически активных соединений. Цель изобретения - повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов за счет циклизации соответствующего енамина в присутствии гидрида натрия в среде безводного ароматического углеводорода в смеси с апротонным диполярным растворителем при соотношении 10:0,5-1,5 при температуре от -10 до +30^оС. П р и м е р 1. Получение этилового эфира 1-этил-6-нитро-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (Iб). а. При температуре -10^оС. К 3,61 г (0,01 моль) этилового эфира -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- -этиламиноакриловой кислоты (II) в 20 мл сухого бензола в присутствии 2 мл безводного ДМСО медленно присыпают (порциями по 0,05 г) 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре -10^оС и постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом и порциями высыпают в подкисленную воду (рН 4-5), затем отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 2,33 г (72%) 1 , считая на II, т.пл. 211-212^оС. ИК-спектр , см^-1: 1720 (С=О); 1640 (СООС₂Н₅); 1595 (С=С), Масс-спектр, m./e.: М⁺ 324. Анализ группы пиков молекулярного тока указывает на наличие в молекуле одного атома хлора (изотопное соотношение интенсивностей 3:1). Четная молекулярная масса М⁺ 324 (6) указывает на то, что в молекуле четное число атомов азота (всюду приведены). Массовые числа ионов содержащих ³⁵Cl. В скобках указана относительная интенсивность I/Iмакс 100%. Масс-спектрометрический распад определен элиминированием фрагментов этоксикарбонильной и нитрогрупп и только при более глубоком распаде происходит элиминирование атома хлора. Так, [M-NO]⁺ m/z 294(2); [M-CO₂]⁺m/z 280(7); [M-OC₂H₅]⁺ 279 (II); [M-COOC₂H₄]⁺ m/z 252 (100); [M-OC₂H₅-NO₂]⁺ m/z 233(12); [M-COOC₂H₄-NO]⁺ m/z 222(6); [M-COOC₂H₄-NO₂]⁺ m/z 206(10); [M-OC₂H₅-MO₂-CO]⁺ m/z 205(6); [M-OC₂H₅-NO₂-CO-Cl]⁺ m/z 170(5). б. При температуре 0^оС. К 3,61 г (0,01 моль) IIб в 20 мл сухого бензола в присутствии 1 мл безводного ДМФА медленно присыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре 0^оС и постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают и далее поступают как описано в примере Ia. Получают 2,46 г (76%) Iб. Физико-химическая характеристика и данные элементного анализа соединения Iб приведены в таблице. в. При температуре 30^оС. К 3,61 г (0,01 моль) IIб и 20 мл сухого ксилола в присутствии 3 мл безводного ДМФА медленно просыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре 30^оС при постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают и далее поступают так, как описано в примере Ia. Получают 2,30 г (71%) Iб. Масс-спектр, m/e: М⁺ 324. г. При температуре 0^оС, растворитель бензол. К 3,61 г (0,01 моль) IIб в 20 мл сухого бензола медленно присыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре 0^оС и постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 12 ч. осадок отфильтровывают и далее, как в примере Ia. Получают 1,3 г (40%) Iб. д. При температуре 100^оС растворитель толуол. К 3,61 г (0,01 моль) IIб в 20 мл сухого толуола медленно присыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре 30^оС и постоянном перемешивании. Затем температуру поднимают до 100^оС и перемешивают в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают и далее, как в примере Ia. Получают 1,7 (53%) Iб. П р и м е р 2. Взаимодействие соединений II и гидрида натрия в ДМФА. К 3,61 г (0,01 моль) IIб в 10 мл безводного ДМФА медленно присыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре -10^оС и постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную массу выливают в подкисленную воду (50 мл) и осадок отфильтровывают. При анализе, выполненном методом хроматомасс-спектрометрически, обнаружено два соединения неустановленного строения с М₁⁺ 296 (с 1 Cl) и М₂⁺ 323 (без Cl). П р и м е р 3. Соотношение реагентов 10:2. К 3,61 г (0,01 моль) IIб в 20 мл сухого толуола в присутствии 4 мл ДМСО медленно присыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре -10/^оС при постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 4 ч и далее, как в примере Ia. Получают 2,3 г (70% ) смеси веществ, состоящей, как показал хроматомасс-спектрометрический анализ, из целевого с М₁⁺ 324 и еще двух соединений с М₂⁺ 296 (с 1 Cl) и М3⁺ 306 (без Cl). Очистка смеси кристаллизацией из подходящих растворителей (этилацетат), спирты), не позволяла выделить индивидуальное целевое соединение Iб. П р и м е р 4. Температура 35^оС. К 3,61 г (0,01 моль) IIб в 20 мл сухого бензола в присутствии 2 мл ДМФА медленно присыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре 35^оС при постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают и далее, как в примере Ia. Получают 2,30 г (70%) смеси веществ, состоящей из целевого Iб (М₁⁺324) и еще двух соединений: M₂⁺ 296 (c 1 Cl) и М₃⁺ 323 (без Cl). Анализ выполнен хроматомасс-спектрометрически. Очистка смеси кристаллизацией из подходящих растворителей не позволяет выделить индивидуальное целевое соединение Iб.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ХИНОЛОН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I:

где R = CH₃, C₂H₅, CH₂ -CH=CH₂,

изо-C₃H₇, -CH₂CH₂N(C₂H₅)₂,
отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, енамин общей формулы II:

где значения R указаны выше,
подвергают взаимодействию с гидридом натрия в среде безводного ароматического углеводорода в смеси с апротонным диполярным растворителем при соотношении 10 : 0,5 - 1,5 и при температуре -10 до +30^oС.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Способ получения производных хинолонов // 1287745

Способ получения карбостирильных производных // 1232144

Способ получения @ -бензил-4-оксихинолона-2 // 1191448

Способ получения карбостирильных производных // 1169535

Способ получения карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами // 1140687

Способ получения гексафтороксиизопропил-бициклических или - трициклических карбостирилов // 1042613

Способ получения гетероциклических эфиров // 667133

Способ получения хинолоновых производных или их солей // 648090

Способ получения 3,4-дигидрокарбостирильных производных или их солей // 580835

Производные хинолонкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли // 2120941

Изобретение относится к новым производным хинолонкарбоновых кислот формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и их гидратам

Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием // 2213733

Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием // 2213734

Производные 3-замещенного 4-арилхинолин-2-она в качестве модуляторов калиевых каналов // 2240998

Изобретение относится к новым производным 3-замещенного 4-арилхинолин-2-она формулы где R и R1 каждый независимо обозначает водород или метил; R2, R3 и R4 каждый независимо обозначает водород или трифторметил при условии, что R2, R3 и R4 не являются одновременно водородом; R5 обозначает бром или хлор; R6 обозначает водород или фтор; n обозначает целое число от 0 до 6; m обозначает целое число 0 или 1 и R7 обозначает СН3, CRR1OH, СНО, C=NOH, СОСН3 или арил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, метокси, амино и ацетиламино, или их нетоксичным фармацевтически приемлемым солям

Соединения, способ получения соединения, фармацевтическая композиция // 2244709

Азотсодержащие ароматические производные, их применение, лекарственное средство на их основе и способ лечения // 2264389

Изобретение относится к новым азотсодержащим ароматическим производным общей формулы: где Аg представляет (1) группу формулы: (2) группу, представленную формулой (3) группу, представленную формулой Xg представляет -О-, -S-, C1-6алкиленовую группу или -N(Rg3)-, где Rg3 представляет атом водорода; Yg представляет необязательно замещенную C6-14арильную группу, необязательно замещенную 5-14-членную гетероциклическую группу, включающую, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота или атом серы, необязательно замещенную C1-8алкильную группу; и Тg1 означает (1) группу, представленную следующей общей формулой: (2) группу, представленную следующей общей формулой: Остальные значения радикалов приведены в п.1 формулы изобретения

Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе // 2267485

Изобретение относится к новым производным 3-аминометилхинолона-2, имеющим общую формулу (1), (2) или (3) в которой R1=Н или Alk; R2 выбран из Alk; -OAlk; -SCH3; -Hal; -CF3; 3,4-ОСН 2СН2O-; 3,4-ОСН2О-; 4-OCF 3; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН3, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO2; 2-СН3; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal, либо R2 представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкокси-группу; или R2 представляет собой группу -CONR4R5; где R4 и R5 каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН2) n-, при n=2-6; R = СН3; R3 = Н или СН3; X выбран из Н; 6-(C1-C3 )Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C1-C2)Alk; 8-(C 1-C2)Alk; 6-(C1-C2)OAlk; 6-OCF3; 6-OPh; 7-(C1-C2)OAlk; 7-SCH3; 6,7-OCH2O-; 6,7-OCH2 CH2O-; 5,6,7-ОСН3; 6-F; X и У являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН3; 6,8-СН 3; 5,8-СН3; 5,7-СН3; 6,7-СН 3; 6,7-ОСН3; 6-СНз, 7-Cl

Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе // 2284325

Изобретение относится к новым амино- и гидрокси-производным фенил-3-аминометил-хинолона-2 общей формулы (1): где R1, R2, R3, R4 независимо являются одинаковыми или различными, причем R1 выбран из Н, Alk, OAlk; R2 выбран из Н, Alk, OAlk, OCF3; R3 выбран из Н, Alk, OAlk, SCH 3; R4 выбран из Н, Alk, OAlk; или R2, R3 выбраны из (СН 2)3, ОСН2О, OCH2CH 2O; R5=Н или Alk; R6, R7, R9 являются Н; R8 независимо выбран из следующих заместителей: где n=1, 2, 3; Het представляет собой фуран; R представляет собой водород или алкил; в случае гидрокси-производных по меньшей мере один из R6, R7, R8 или R9 является ОН, при этом остальные представляют собой H

Способ получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина) // 2285692

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина), который может проявлять анастезирующее, противоаритмическое, антиоксидантное, антимикробное и фунгицидное действие

Производные 2,6-хинолинила и 2,6-нафтила, фармацевтические композиции на их основе, их применение в качестве ингибиторов vla-4 и промежуточные соединения // 2315041

Изобретение относится к новым соединениям формулы где X - представляет собой N или СН; R 1 - представляет собой циклоалкил, арил, гетероцикл, аралкил, гетероциклический алкил, или окси-производное, или группу, имеющую формулу R2 - представляет собой NR 4R5, OR4; R 3 - представляет собой тетразол, -CN, СН 2ОН или -CO-R7; R 4 - представляет собой H, -G1-R 8 или группу, имеющую формулу или G1 - представляет собой СО, CH2, SO2; R 5 - представляет собой Н, C1-4-алкил; R7 - представляет собой гидрокси, амино, гидроксиламино, или окси-производное или аминопроизводное; R 8 - представляет собой арил, гетероцикл, циклоалкил, аралкил