Способ получения производных пиридазина

 

Изобретение касается азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности производных пиридазина (ПРИ) обп;ей формулы I Х-М-М 6н-(Аг)- , где Аг - СбН,-...Е,К4; К, - галои)а;, низший алкил, низший алкоксил, Н, CF,, N0, CN; R - водород, галоид, или Аг - незамещенный нафтил; , причем R, и Rj азотом образуют замещенный R,, в 3- положении пиперидин (СН); -ОС(о)СзНт; ОС(0)-СН-( OC(0)NRgR,; ,-независимо равны Н, низшему алкилу или в 4-положении оксоили 1,3-спиродиоксолан-2-ил, или образуют замещенный в 4-положении пирролин ( или ), которые обладают гипнотической или бронхорасширяющей активностью и могут найти применение в медицине. Цель изобретения - выявление более активных соединений указанного класса. Синтез ПРИ ведут из соединений формул II и III СС1 СН-СН...CAr-N N (II); NHR,RI (III), где Аг - указано вьше, R, и Н с атомом азота образуют группу пиперидина, замещенную в 3- или 4-положении группой (СН2)ОН, где или 2, или в 4-положении 1,3-спиродиоксолан-2-илом, либо образуют группу пирролина, замещенную в 4-положении ОН или . Процесс ведут в среде спирта при температуре кипения смеси. В случае необходимости полученное соединение ПРИ, где R, и Rj с атомом азота образуют группу пиперидина, замещенную в 3- или 4-положении группой ОН, превращают: а) в сложный эфир обработкой хлорангидридом кислоты в присутствии третичного амина в апротонном растворителе; б) в N-однозамещенный карбамат обработкой алкилизоцианатом при нагревании в апротонном растворителе; в) в ТТ,Н-дизамещенньш карбамат обработкой хлористымкарбамилом в растворителе при кипении и в присутствии акцептора водородной кислоты. Когда в ПРП R, и :R2 с атомом азота - группа пиперидина, замещенная в 4- положении спиродиоксоланом, то проводят гидролиз в кислой среде. Испытания производных пиридазина показьшают, что они малотоксичны и обладают более высокой противосудорожной активностью, чем вальпроат натрия, и дополнительно проявляют успокаивающую и гипнотическую активность . 4 табл. СО со 4 Ю СП сн

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.„13

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 3696574/23-04 (22) 20.01.84 (31) 8300954 (32) 21,01.83 (33) FR (46) 30.09.87. Бюл. 1< - 36 (71) Санофи (FR) (72) Катлеен Бизьер, Жан-Пьер Шамбон и Андре Аллот (FR) (53) 547,852.2.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M.:

Химия, 1967, с, 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИДАЗИНА (57) Изобретение касается азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности производных пиридазина («), Ъ. %Б-Г&Т.

-СН=(."Н, где Ar — С,Н вЂ”...К Б; В галоид, низший алкил, низший алкоксил Н CY NO СМ R4 водород галоид, или Ar — незамещенный нафтил; Х-С-NR,R; причем R, и R c азотом образуют замещенный R в 3положении пиперидин R< =ОН; (СН г ) г;

-ОС(0) С,Н,; ОС(О)-СН-(СН,),;

ОС(0)ИНзН ., В В -независимо равны

Н, низшему алкилу или в 4-положении оксо- или 1,3-спиродиоксолан-2-ил, или образуют замещенный в 4-положении пирролин (В =ОН или -СНг-ОН), которые обладают гипнотической или бронхорасширяющей активностью и могут найти применение в медицине. Цель изобретения — выявление более активных соединений указанного класса.

„„Я0 „„1342415 (5ц 4 С 07 D 237/08, А 61 1; 31/50

Синтез ИРП ведут из соединений формул II u III (1=(",H-CH=...=CAr-N=

=N (ХХ); NHR,R (III), где Ar — указано выше, R< и Н с атомом азота образуют группу пиперидина, замещенную в 3- или 4-положении группой (СН ) ОН, где m=0 или 2, или в 4-положении 1,3-спиродиоксолан-2-илом, либо образуют группу пирролина, замещенную в 4-положении ОН или СН ОН.

Процесс ведут в среде спирта при температуре кипения смеси. В случае необходимости полученное соединение

ПРП, где Н < и R с атомом азота образуют группу пиперидина, замещенную в 3- или 4-положении группой ОН, превращают: а) в сложный эфир обработкой хлорангидридом кислоты в присутствии третичного амина в апротонном растворителе; б) в N-однозамещенный карбамат обработкой алкилизоцианатом при нагревании в апротонном растворителе; в) в И,N-дизамещенный карбамат обработкой хлористымкарбамилом в растворителе при кипении и в присутствии акцептора водород. ной кислоты. Когда в ПРП R и R с г атомом азота — группа пиперидина, замешенная в 4 положении спиродиоксоланом, то проводят гидролиз в кислой среде. Испытания производных пиридазина показывают, что они малотоксичны и обладают более высокой противосудорожной активностью, чем вальпроат натрия, и дополнительно проявляют успокаивающую и гипнотическую активность. 4 табл.

13424

15

25

Пример 2, 3-(4-Оксипипери- З5 дин)-6-(2-хлорфенил)-пиридазин (CM

40907).

5 г 3-хлор-6-(2-хлорфенил)-пиридазина растворяют в 120 мл н. бутанола и смешивают с 6,74 г 4-оксипипе- 40 ридина, затем нагревают при рефлюксе. В соответствии с условиями, указанными в примере 1, получают после рекристаллизации в абсолютном этаноле 5 г целевого продукта, т.пл. 154- 45

155 С.

Пример 3. 3-(4-Бутироилоксипиперидин)-6-(2-хлорфенил)-пиридазин (SR 41172).

2,9 г соединения, полученного в 50 примере 2, растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, затем прибавляют 3,5 мл триэтиламина и 2,6 r бутирилхлорида, после чего смесь нагревают при рефлюксе в течение 3 дн. Прибавляют 0,7 мл 55 триэтиламина и 0,52 мл бутирилхлорида и нагревают смесь снова при рефлюксе в течение 24 ч. Реакционную смесь затем концентрируют насухо, а остаИзобретение относится к способу получения производных пиридазина— новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых производных пиридаэина, обладающих более высокой противосудорожной активностью, а также гипнотической .и успокаивающей активностью при сохранении низкой токсичности.

Пример 1. 3-(4-Оксипиперидин)-6-(2-нитрофенил)-пиридазин (SR

41673).

Смепивают 3 r 3-хлор-6- (2-нитрофенил) -пиридазина с 3,86 г 4-оксипиперидина в 60 мл н. бутанола и нао гревают при перемешивании при 100 С в течение 5 ч.

Реакционную смесь концентрируют в вакууме досуха, затем остаток растворяют в воде и экстрагируют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой, сушат на сульфате натрия и концентрируют досуха. Полученное масло хроматографируют на силикагеле, используя смесь хлороформ-метанол (90:10) в качестве элюента. После выпаривания растворителей оставшееся масло кристаллизуют. Повторную кристаллизацию проводят в ацетонитриле с получением 2,6 г целевого соединения,т.пл. 138-139 С, выход 68Х.

15 2 ток растворяют в 1 н. соляной кислоте, после чего промывают в простом эфире.

После добавления карбоната натрия экстрагируют в этилацетате. Органическую фазу сушат на сульфате натрия и концентрируют насухо. Получившееся масло подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат. После концентрирования и рекристаллизации в простом изопропиловом эфире получают 2,7 r

SR 41172, т.пл. 89-90 С.

Пример 4. 3-(4-Метилкарбамоилоксипиперидин)-6-(2-хлорфенил)-пиридазин (SR 41820).

Растворяют 2,7 г соединения, полученного в примере 2, в 50.мл тетрагидрофурана. Нагревают раствор при рефлюксе в течение 48 ч в присутствии

1,65 мл метилизоцианата, после чего прибавляют еще 1,65 мл метилизоцианата, нагревание ведут еще в течение

48 ч.

Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат. После концентрирования соединение рекристаллизуют в этилацетате. Получают 1 r SR 41820, т.пл. 134-136 С.

Пример 5. 4-(4-Диметилкарбамоилоксипиперидин)-6-(2,4-дихлорфенил)-пиридазин (SR 42432).

А. 3-(4-0ксипиперидин)-6-(2,4-дихлорфенил)-пиридазин (SR 41378).

Действуют аналогично примеру 1, используя при этом как исходное соединение З-хлор-6-(2,4-дихлорфенил)пиридазин и 4-оксипиперидин.

Таким же образом получают целевое соединение, т.пл. 151-153 С (этанол), выход 77,6Х.

В. SR 42432.

4,7 г полученного выше соединения растворяют в 60 мл диоксана, затем прибавляют 6,3 мл триэтиламина и

4,7 мл диметилкарбамоилхлорида. Проводят нагревание при рефлюксе в течение 7 дн, после чего выпаривают растворитель досуха под вакуумом. Остаток растворяют в водном растворе (10Х-ном) карбоната натрия и экстрагируют в этилацетате. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель досуха в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента этилацетат.

1342415

Полученное вещество кристаллизуют.

После повторной кристаллизации в этилацетате получают целевой продукт, т.пл. 196-198 С; выход 2,8 г.

Пример 6. 3- $1,4-Диокса-8аза-спиродек(4,5)-8-ил)-6-(2-хлорфенил)-пиридазин (БЕ 42487). !

Нагревают при рефлюксе в течение

18 ч смесь 4,5 г 3-хлор-6-(2-хлорфе10 нил)-пиридазина и 8,2 r 1,4-диокса8-аза-спиродекан (4,5) в 100 мл бутанола. Выпаривают бутанол досуха в вакууме и растворяют остаток в воде.

Экстрагируют с этилацетатом и высу15 шивают органический раствор на сульфате натрия. Растворитель выпаривают досуха в вакууме и рекристаллизуют остаток в этилацетате. Получают цео левой продукт, т,пл, 156-158 С, выход 5,2 г.

Пример 7. 3-(4-Оксопиперидин)-6-(2-хлорфенил)-пиридазин (SR

42488).

Нагревание ведут при рефлюксе в

25 течение 4 ч 4 r соединения, полученного в примере 6, растворенного в смеси 40 мл муравьиной кислоты и 60 мл воды. Реакционную смесь выливают в раствор едкого натра, перенасыщенно

ro льдом, экстрагируют с метиленхлоридом, отделяют органический слой и сушат на сульфате натрия.

Растворитель выпаривают досуха в вакууме, после чего проводят рекрис- 35 таллизацию остатка в абсолютном этаноле. Получают целевой продукт, т.пл.

158-160 С, выход 3,2 г, Используя аналогичные методы, получают соединения, описанные в табл.1.40

Биологические испытания.

Определение гипногенного и успокаивающего эффекта соединений.

Эффект соединений на самопроизволь. ную подвижность. 45

Успокаивающий эффект проявляется в снижении самопроизвольной подвижности животных. Этот эффект определялся с помощью актиметрического теста, разработанного Буасье и Симон. Тест 50 выполняли с помощью двух актиметрических клеток типа Аре1а1 (26 ?1,5 ""

"10 см), просвечиваемых двумя световыми лучами, которые фиксируются фотоэлементом. Партия подопытных животных состояла из 12 самок мьппей

Charles River CDl весом по 20-24 г.

Животные были помещены индивидуально в клетки на 45 мин после введения орально исследуемых соединений в дозе 250 или 100 мг/кг ° Каждое пересечение светового пучка фиксировалось индивидуальным счетчиком. Соответствующее количество передвижений животных регистрировалось в течение

10 мин и сравнивалось с количеством перемещений, отмеченных у контрольных животных, которые были обработаны только эксципиентом(0,1 N HC1).

Результаты приведены в табл. 2.

После введения орально в дозе 100 или 250 мг/кг предлагаемых соединений наблюдают мощное успокоительное . действие этих соединений, проявляющееся в значительном снижении подвижности животных.

С другой стороны, доза в 100 мг/кг соединения m 41378 вызывает потерю рефлекса характерного переворачивания от индуктивного эффекта у 607. обработанных животных;.

В. Способность к усилению наркоза, достигаемого пентобарбиталом.

Для уточнения гипногенного действия предлагаемых соединений была изучена их способность к усилению эффекта, достигаемого одной субнарконической дозой пентобарбитала, на примере мьппей. Партия подопытных животных состояла из 10 мышей CharIes

River CD1 весом по 20-24 г. Пентобарбитал (20 мг/кг, в.б.) был введен через 60 мин после введения мышам орально предлагаемого соединения.

Критерием отмечаемого засыпания была потеря рефлекса поворотов.

Способность к усилению действия пентобарбитала, мг/кг:

СМ 40907 96

SR 41155 20

SR 41378 21

SR 42095 7,4

SR 42488 67

Предлагаемые соединения способны усилить наркотическое действие пентобарбитала; это свойство является предикативным гипногенному действию.

Оценка противосудорожного действия соединений.

Противосудорожное действие предлагаемых соединений на мышей было оценено на модели судорог, вызванных электрошоком, и на модели судорог, вызванных химическим веществомбикукулином.

Антагонизм судорог, вызванных электрошоком.

1342415

Этот тест был несколько измеНен по сравнению с тестом Свингярда и Азами. Использовали импульсный генератор Каста, снабженный 2 глазными электродами, дающий ток в 12,5 В в течение 0,3 с. Партия животных состояла из 10 мышей Charles Rivers CD1 весом по 20-24 г. Соединения были введены животным орально за 60 мин до электрошока. Животные, не проявляющие тонических выпрямлений задних конечностей, расценивались как защищенные от судорожного криза.

Антагонизм судорог, вызванных бикукулином.

Партия животных состояла из 10 мышей Charles Rivers CDI весом по 2024 r, Соединения были введены орально за 60 мин до введения бикукулина (0,8 мг/кг, в.в.). Появление тонических судорог было замечено в течение

60 мин после введения бикукулина.

Результаты приведены в табл. 3.

После орального введения мышам предлагаемых соединений проявляются противосудорожные свойства этих соединений по отношению к электрошоку и действию бикукулина.

Определение летальной дозы для мыши после скорого введения соединений.

Соединения вводили орально партии животных из 5 самок мышей Charles Rivers CDl весом 20-24 r в виде раствора в 0,1 N соляной кислоты.

Токсичность проявлялась в течение

72 ч после введения соединений. Летальная доза (DL ) была рассчитана для двух соединейий.

Результаты (в процентах),показывающие количество животных, которые погибли в течение 71 часа после введения орально предлагаемых соединений, приведены в табл. 4.

Таким образом проведенные опыты показывают, что предлагаемые соеди нения имеют низкую токсичность, обладают более высокой противосудорожной активностью, чем вальпроат натрия и, кроме того, проявляют успокаивающую и гипнотическую активность.

Формула изобретения

Способ получения производных пиридазина общей формулы Х

R3 где Ar — группа

5 где Р в водород, галоген, низшая алкильная группа, низшая алкоксилгруппа, группа трифторметил, оксигруппа, нитрогруппа или цианогруппа; водород или галоген, незамещенная нафтилгруппа; гВ1 i группа †(— N

By

10 или Ar— где R< и

15 R составляют с атомом азота, с которым они связаны, одну из следующих групп пиперидина или пирролина;

-Ы Д -NQ причем группа пиперидина замещена в 3- или 4-положении группой R, означающей -ОН;

-СН -СН -ОН; 0 — — (; Я

25 за -Π— С-() p-p — N" .О

A1" где Ar имеет указанные значения с амином формулы

50, 81 ни

Ъ где R1 и Н2 образуют с атомом азота, с которым они связаны, 55 либо группу пиперидина, замещенную в 3- или 4-положении группой(СН ) -ОН>, где in--0 или 2, илй в 4положении группой 1,3где Вв

Б — независимо друг от друга атом водород или низший ал35 кил р а в 4-м положении оксогруппой или группой 1,3-спиро-диоксолан 2-ил, при этом группа пирролина замещена в 4положении группой -ОН или -СН ОН;

40 отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы II где R u R составляют с атомом азота, с которым они связаны, f5 группу пиперидина, замещенную в 4-положении груп- пой спиродиоксолана, путем гидролиза в кислой среде в соответствующее оксопроиэводное.

Таблица 1 г

) я,,М, ж

Л

R

"г

Соединение.пл., С (ратворитель рисTаллиза ии), выход, 7. — М ОН

150 (этилацетат) 70 5

CM 40857

154 (этилацетат) 56,9

ОН

CM 41096

CM 41127 N ОН

174-176 (абсолют. этанол)

62,9

SR 41155 — 3Я ОН

С1

С1

150-152 (этилацетат) 80,2

БВ 41171 — N 0H

150 (ацетонитрил) 47,9

7 1342415 8 спиродиоксолан-2-ил, либо смесь в апротонном растворителе, в группу пирролина, заме- N N-диэамещенный карбамат воздействищенную в 4-положении - ем хлористого карбамила в растворитеоксигруппой или СИ ОН; ле при температуре кипения смеси и в в спирте при температуре кипения сме- g присутствии акцептора водородной киси и в случае необходимости превра- слоты, превращают полученное соедищают полученное соединение общей некие общей формулы I, где Х формулы I 81 группа где Х вЂ” группа -Q Q, где R, и Q

Q 10 — -М Я

В образуют с атомом азота, с которым "1 они связаны, группу пиперидина, за,мещенную в 3- или в 4-положении группой ОН; в сложный эфир действием хлорангидрида кислоты в присутствии третич ного амина в апротонном растворителе, в И-однозамещенный карбамат воздействием алкилизоцианата, нагревая

1342415

С1 а

162-164 (этиловый спирт) !

82-184 (этиловый спирт) 152-154 (этил-. ацетат ) SR 4»88

172 (этиловый спирт) 141-143 (ацетонитрил) 47,5

С1

С1

138-139 (ацетонитрил) 68

О

SR 4 900 М -ОСЫНСН г-

БЯ 41915 ОСЩ СН

БВ 41917 ОСЛИЦ Н

216-218 (ацетонитрил) 73,8

170-172 (ацетонитрил) 70,7

О

II

Б11 4»73

С

О

II

HR 4»74 (О

SR 4»84 N 0H 4»85 — ОН

- Q-он

БВ 41254

ОН

Яг 41259 — Я сн он

SR 41261 — g СН СН ОН

SR 41558 ОН

SR 41559 Ж ОН

SR 41673 — N ОН

ОСН

С1 (-

Ci

С1 — ))

С1 ) Продолжение табл. 1

142-144 (ацетонитрил) 71,2

88-90 (метиленхлорид — пр. изопропиловый эфир) 60,7

136-138 (этиловый спирт— пр. изопропиловый эфир) 88-90 (изопропанол — пр. изопропиловый эфир) 132-134 (этанол — пр. изопропиловый эфир) )68-170 (ацетонитрил) 88,8

1342415

Продолжение табл.1

/3 д

230 (этанол)

58,4

= но, 165 (ацетонитрил) 74

166-167 (этилацетат) 71,2

SR 41932

С1

ОН

С1

ББ 42087 — Н О-СО-NH / С1 С1НЪ Ь

СНЗ

81 42095 -N Î вЂ” CO — НН Г

l (mi3 3

SR 42095 — Ж ) (} С1) 3

СНЗ С1

172-173 (этанол) 70

156-158 (этилацетат) 69,6

154-155 (этилацетат — пр. изопропиловый эфир) 40,8

131 (этилаце-.. ат — пр. изопропиловый эфир) 34,4

-б

136-138 (этилацетат — пр. иэопропиловый эфир) 64,3

\) СН3

ОН

С1

187-188 (метанол) 26,6

SR 42368

176-178 (этилацетат) 16,5

148-150 (этилацетат) 21,3

SR 41950 N ОН

SR 41931 -Ж 0Н

SR 41935 О

0(NH

И

SR 41965 N ОСЕКСЯ

SR 42159 М ОН

SR 42356 Ж

SR 42399 Н

/ 1 164-166 (этилС1 ацетат) 77,6

1342415

Доза, орально, мг/кг

Локомацион ная активность Х

Соединение

100

250

100

250

66

100. 250

57

100

250

100

250

100

100

150

100

SR 4193 2

SR 42095

100

100

42

100

SR 41188

SR 42487

100

SR 41254

SR 41259

25

100 р О, 05, тест Student .

100

Средняя эффективная доза (ED ), мг/кг, орально

Соединение

Антагонизм Антагонизм к к электрошоку бикукулину

Вальпроат натрия

349

274

16

28

86

28

48

30

5,7

115

CM 40857

СИ 40907

СМ 41127

SR 41155

SB 41171

SR 41172

SR 41184

Таблица 2

CM 4.0857

CM 40907

СИ 41127

SR 41171

SR 41172

SR 41184

SR 41188

SR 41378

SR 41558

5 $Е 41261

SR 41185

SB 41558

SR 41559

SR 41654

SR 41672

SR 41174

Таблица 3

14

11родолжение табл.2

1342415

11родолжение табл.3

Соединение

27

13

131

1,6

57

40

130

100

120

SR 41965

1,4

5,5

Таблица 4

Соединение Ю, Ж, при дозе орально, мг/кг

500 1000

250

СИ 40907

CM 41127

И =807

100

SR 41155

100

SR 41171

SR 41172

SR 41184

SR 41185

SR 41188

SR 41254

100

100

I0O

10

SR 41673

SR 41820

SR 41174

SR 41932

SR 42095

SR 42399

SR 42487

SR 42488

SR 41254

SR 41900

SR 41935

Средняя эффективная доза (ED ), мг/кг, орально

Антагонизм Антагонизм к к электрошоку бикукулину

134241 5

17

Продолжение табл. 4

ЬР, 7, при дозе орально, мг/кг

250 (Соединение »

5ОО !000

DL=423

SR 41378

SR 41558

SR 41559

SR 41654

SR 41673

SR 41932

SR 42094

SR 42399

SR 42487

SR 42488

60

100

Составитель В.Волкова

Редактор И.Рыбченко Техред И.Попович Корректор Н,Король

Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4447/58

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4