Способ получения производных цефалоспорина

 

Изобретение касается гетероциклических соединений,.в частности производных цефалоспорина (ЦС).- формулы N С-C-C(0 NH-CH-СН-S-СН Hibi-C-S--N NOft 0 C- -C-C-CH CH-CHiR2 C(OX)CH(. где R, - С,-С -алкил и R.j - Cl, -I, которые являются полупродуктами в синтезе цефалоспориновых антибиотиков . Цель - создание.полупродуктов для синтеза антибиотиковцефалоспоринового ряда, обладающих улучшенной активностью. Получение ЦС ведут из бензгидрил-7-амино-3-хлорметил- 3-цефем-4-карбоксилата и галоидангидрида 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- С -С -алкоксииминоуксусной кислоты в среде безводного органического растворителя (CHjCl) при (-30) - (-10) с Образующееся промежуточное соединение обрабатывают NaJ или KJ в среде безводного органического растворителя (ацетона) при комнатной температуре. Затем образующееся соединение обрабатывают трифенилфосфином в органическом растворителе (этилацетате) при комнатной температуре. Далее образующееся соединение обрабатьшают гидроокисью щелочного металла (NaOH) в органическом растворителе (СН .С ) при комнатной температуре. Последующее взаимодействие образующегося соединения с хлорацетальдегидом в среде органического растворителя (этилацетата) при комнатной температуре приводит к целевому ЦС, где R С1, который можно перевести в целевой ЦС,. где Rj - J, обработкой NaJ или KJ в среде безводного органического растворителя (ацетона) при комнатной температуре . Цефалоспориновые антибиотики , получаемые на основе новых ЦС обладают антибактериальным действием на микроорганизмы, устойчивы к другим антибиотикам. § СО оо О5 00 сд СХ) см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 D 50) 24

МЙСОН.ВЧАЯ

Й А ИФТ))ФТЕЖ Ж ".ЙЛЙ

ВЕЮЖ. ." ТГ*.А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ,К

ГОСУДАРСТВЕННЪ|Й КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ,(21) 4023036/23-04 (22) 06.02.86 (62) 3878102/23-04 (23) 08.04.85 (31) 597941 (32) 09 ° 04.84 (33) US (46) 15. 01. 88. Бюл. № 2 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Масахиса Ока, Харухиро Ямасита, Такаюки Наито и )Он Окумура (JP) (53) 547.869.1(088.8) (56) Патент США № 4112087,кл.424-246, опублик. )978.

Патент США ¹- 4332800,кл.424-246, опублик. )982.

Патент США ¹ 4390534,кл.424-246, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений,.в частности производных цефалоспорина (ЦС), формулы м-с-с-с(0)ын-сн-сн-з-сн, и )) В 1 ) нр-с-s-н мж 0-c — ъ-с -с-ся;сн-сну с(Оюсн(с н ) где )(, — С,-С„-алкил и R. — С),, которые являются полупродуктами в синтезе цефалоспориновых антибиотиков. Цель — создание полупродуктов для синтеза антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенной,.SU „„1367858 А З

"активностью. Получение ЦС ведут из бенэгидрил-7-амино-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилата и галоидангидрида

2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2С, -С .-алкоксииминоуксусной кислоты в среде безводного органического растворителя (СН С1 ) при (-30) — (-10) С

Образующееся промежуточное соединение обрабатывают NaJ или К3 в среде безводного органического растворителя (ацетона) при комнатной температуре.

Затем образующееся соединение обрабатывают трифенилфосфином в органическом растворителе (этилацетате) при комнатной температуре. Далее образующееся соединение обрабатывают гидроокисью щелочного металла (NaOH) в органическом растворителе (CH С1 ) при комнатной температуре. Последующее взаимодействие образующегося соединения с хлорацетальдегидом в среде органического растворителя (этилацетата) при комнатной температуре приводит к целевому ЦС, где Rт — Cl который можно перевести в целевой ЦС,, где R — J, обработкой NaJ или KJ в среде безводного органического растворителя (ацетона) при комнатной температуре. Цефалоспориновые антибиотики, получаемые на основе новых ЦС обладают антибактериальным действием на микроорганизмы, устойчивы к другим антибиотикам.

1 13

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорина, являющихся полупродуктами в синтезе новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, орладающих улучшенными антибактериальными свойствами против микроорганизмов, устойчивых к известным антибиотикам цефалоспоринового и пенициллинового ряда.

Цель изобретения — получение новых полупродуктов в синтезе новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих .улучшенными антибактериальными свойствами.

Пример 1. Дифенилметил 7-(2(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилат (IV-I).

К перемешиваемой суспензии 2-(5амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (III-I) (2,1 г

10 ммоль) в сухом метиленхлориде (50 мл) добавляют пятихлористый фосфор (2,09 г 10 ммоль) при -30 С и смесь перемешивают в течение 20 мин при температуре от (-IS)-(20) С. К вышеуказанному раствору хлорангидрида кислоты добавляют раствор гидрохлорида дифенилметил. 7-амино-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилата (Ii) (4,5 r, 10 ммоль) в метиленхлориде (50 мл), содержащий N, О-бис-(триметилсилил) ацетамид (10 г,50 ммоль), при †. 30 С ° После перемешивания при

-l0 Ñ в течение 1 ч смесь концентрируют для удаления.метиленхлорида и разбавляют этилацетатом (200 мл)..

Смесь промывают последовательно 10 ным водным бикарбонатом натрия (2 по

40 мл) водой (2 по 20 мл) и селевым раствором (10 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме и получающийся маслянистый остаток (10 r) растворяют в хлороформе (20 мл) и хроматографируют на силикагеле (Вако гель С-200, 100 г содержащий 10 мл 1/1,5 М рН 7 фосфатного буфера) с использованием I

З -ной смеси метанолхлороформ. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривают„ получая 5,7 г (95 ) соединения IV-Х в виде желтого аморфного порошка, Т.пл. выше 140 С (разл.).

67858 2

ИК 1 (КВг), см ": 3300 1780, 1720, 1680, 1620.

УФ, Л „„(этанол), нм (Е}: 245 (1800), 280 (9800), ЯМР, о (ДМСО-d ) млн Ф дол ф 3, 53 (2Н, ABq 2-Н), 3, 94 (3-Н, синглет, ОСН ), 4,42 (2Н, синглет, 3-СН ), 5,22 (IH, дублет, J=4,5 Гц-6-Н), 5,92 (IH, д-д,, Н = 4,5 и 6,7-Н)

6,93 (IН, синглет, СНРп ), 7,36 (10Í, мультиплет, Ph — ), 8,1 (2Н, пжр, синглет, МН>), 9,58 (IН,дублет, 10 1 - 6» 1Н} °

Пример 2 ° Дифенилметил 7-(2(5-амино-I 2,4-тиадиазол-З-ил)-2-ме. токсииминоацетамидо)-3-йодметил-3-цефем-4-карбоксилат (V-I), Смесь IV-I примера 1 (5,7 r, 9,5 ммоль) и йодистого натрия (4,3 г, 29 ммоль) в сухом ацетоне (50 мл),перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, Смесь концентрируют при пониженном давлении, и получающееся масло встряхивают со смесью этилацетата (100 мл) и воды (10 мл).

Органический слой отделяют и промывают последовательно 10 вес, /объем

25 тиосульфатом натрия и солевым раствором. После сушки этилацетат удаляют

I в вакууме, получая 6, 1 r (93 ) целевого соединения (V-I) в виде желтого аморфного порошка, плавящегося при . дп выше 120 С (разл.).

ИК, 1„,„„ (KBr) в см : 3300, 1780, 1725, 1680, 1620.

УФ, д, „, (этанол), нм (Е): 245, (!7000), 282 (12000).

ЯМР, "(ДМСО-d<) млн,дол: 3,72 (2Н, ABq 2-H), 3, 94 (ЗН, синг ле т у ОСН,iр, 4, 23 (2Н, сингле т, 3-СН ), 5, 21 (I Н, дублет,,J =-4,5, 6-Н), 4,89 () Н, д-д, J =4,5 и 6,7-Н), 6,94 (IН, синг40 лет, СНРЬ,, 7,35 (IOH ) мультиплет, Ph-H), 8,12 (2Н, шир, синглет, NH ), 9,65 (1, дублет, J =6,7 -NH).

Пример 3. Йодистый дифенилметил 7 -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол45

3-ил) -2-ме то к сииминоаце тамидо j -3трифенилфосфониоме тил-3-цефем-4-карбоксилат (IV-I) °

Смесь соединения V-I из примера 2 (690 мг, 1 ммоль) и трифенилфосфина . (786 мг, 3 ммоль) в этилацетате (20 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отделяют, собирают с помощью фильтрования, промывают этил-.

55 ацетатом (2х10 мл) и сушат, получая

950 мг (100 ) йодистого фосфония (VI-I}. Т.пл, 186 С (разл.).

ИК, 4«, (KBr), см : 3300, 1780, 1710, 1680, 1610.

10

20

30

35 вьппе 120 С (разл.) 40

55 з 136

УФ, Л,„,(этанол), в нм (f): 268 (15000), 275 (13000), 300 (7300).

ЯМР, d (ДМСО-d<),млн.дол.; 3,52 (2Н, шир. синглет, ZH), 3,94 (ÇH, синглет „ OCH>), 5,34 (1Н, дублет, J= :, =4,5, 6-Н), 5,9 (1Н, мультиплет, 7-Н), 6, 3 (1Н, синглет), 7, 3 (10 Н, мультиплет, Ph — Н), 7,8 (15H, мультиплет, Ph-Н) °

Пример 4. Дифенилметил 7-f2\ ° (5-амино-1,2,4-тиадиазол-Ç-ил) 2метоксииминоацетамидо3-3- ((трифенилфосфоранилиден)метил)-3-цефем-4-карбоксилат (VII-I)

Смесь соединения VI-I из примера

3 (952 мг, 1 ммоль),Амберлита IRA410 (OH — форма, 500 мг) и иорм, гидроокиси натрия (4 мл) в метиленхлориде (10 мл) перемешивают в течение

1 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют и отделенный органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растирают с этилацетатом и получающийся желтый осадок собирают фильтрованием., получая 740 мг (90K) целевого соединения VII-I. Т.пл. выше

180 С (разл.).

ИК, „„, (KBr), см : 3400, 1750, 1630.

УФ, Л „,„„(этанол), нм (Е): 268 (12000), 276 (1ОООО), 384 (23000), Пример 5. Дифенилметил 7-(2(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(3-хлор †-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат (VIII-1).

К раствору VII-I примера 4 (6,,9 г, 8,4 ммоль) в этилацетате добавляют сульфат магния (3 г) и 407 хлорацетальдегид (810 мг, 8,4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, а затем фильтруют. Фильтрат элюируют на силикагеле (Вако гель С-200, 100 г, содержащий

10 мл 1/1,5 М фосфатного буфера) на колонке с использованием СНС1 СНС1, содержащего метанол. Фракции, содержащие желаемый продукт (0,5-1Е метанолхлороформ), упаривают в вакууме, получая 1,6 r (ЗОБ)целевого соединения VIII-I в виде желтого аморфного порошка, который представляет собой смесь Е и Е изомеров относительно хлорпропенильной части (Z/E=2/1, по данным ЯМР) . T.ïë. выл:е 130 С (разл.) 7858

ИК,,„„„., (КВг), см : 3300, 1780, 1725, 1680, 1620.

УФ, Л„ „, (этаной), нм (E): 240 (20000), 286 (12000).

ЯМР, ° (ДМСО-а, + Д,а), 3,56 и 3,8 (мультиплет, 2H), 3,94 (ЗН. синглет, OCHg), 4,16 (дублет, J= 7,5 СН С1), 5,26 (1-Н, дублет, J = 4,5, 6-Н), 5,87 (1-Н, дублет, .Т = 4,5 7-Н), 6,28 (2/ЗН, дублет, J=11,3-СН-цис-Н), 6,72 (1) ЗН, дублет, J= 16,3-СН транс-H), 6,81(2/ЗН) синглет, CHPh ) 6,91 (1), ЗН, синглет, CHPh ), 7,4 (10H, мультиплет, Ph-H).

Пример 6, Дифенилметил 7-(2(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(3-йод-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат (Z/E=1/l ) ..

Раствор VIII-I примера 5 (Z/Е =

=2/1, 480 мг, 0,77 ммоль) в сухом ацетоне (10 мл), содержащий NaI (346 мг, 2,3 ммоль), перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Получающееся в результате масло распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (10 мл) ° Верхний слой промывают последовательно 10 вес.Ж/обьем водным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушат над сульфатом магния. Упаривание растворителя дает 540 мг (98K) целевого соединения (Z/Е=1/1) в виде красноватого аморфного твердого вещества, плавящегося при температуре, ИК, 1м„„КВг см : 3300, 1780, 1720, 1680, 1620.

УФ, Л,„, (этанол), нм (Е): 240 (21000), 290 (12000).

Я1П э млн дол ДМСО + Д лО): 3, 67 (2Н, мультиплет, 2-Н), 5. 29 (! H дублет, J=4,5, 6-Н-, 5,95 (1Н, дублет 3=4,5, 7-Н ), 6,27 (1) 2Н, дублет, J= 11, 3-СН цис), 6,72 (1) 2Н, дублет, J=. 1 б 3-CH 6, 87 и

6,96 (каждый 1-2Н, синглет, CHPh ), 7,4 (10Н, мультиплет, Ph — Н).

Пример 7. Бензгидрил 7-(2(5-амико-1,2,4-тиадиазол-З-ил) -2-метоксииминоацетамидо)-3-(3-йод-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат (Е изомер).

5 13678

Смесь соединения VIII""I (Z иэомера) (28,5 r, 90% чистоты) и йодистого натрия (19 r) в сухом ацетоне (420 мл) перемешивают в течение 10 мин

5 при комнатной температуре и оставляют стоять при 5 С в течение 2 ч.Смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (420 .мл) и 10 вес.%/объем водный 10 раствор тиосульфата натрия (30 мл), смесь встряхивают, Органический слой промывают водой (30 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают примерно до 50 мл объема. Концентрат раз- 15 бавляют н-гептаном (200 мл), получая

30,6 r (95% чистоты) целевого соединения (Е изомера) в виде желтого порошка, плавящегося при более 120"С (раэл.). 20

ИК, 1,„, KBr см : 3400, 1780, 1725, 1680, 1620, УФ, 3 „, этанол, нм (Е): 306 (15000).

ЯМР, млн.дол. (ацетон d ): 3,71 25, (2H, мультиплет, 2-H) 3,97 (ÇH, синглет, OCH ), 4,0 2Н, дублет J

= 8 Гц, СН1), 5,26 (1Н, дублет,J

= 4,5 Гц, 6-Н), 6,03 (1Н, д-д., Х=

= 4,5 и 8 Гц, изменившийся на дублет, 30

J= 4,5 Гц при действии Д О, 7-Н), 6,32 (1Н, д-т, J=15 и 8 Гц, З-СН=С), 6,79 (1H дублет, J= 15 Гц, З-СН), 6,98 (1Н, синглет, CHPh z), 7,35 .(10Н, мультиплет, Ph-H) 7,63 (2Н, 35 шир. синглет, исчезнувший при действии Д О, NH), 8,52 (!Н, дублет, Z =

= 8 Гц, исчезнувший при действии

Д О, 7-NH).

Формула изобретения

Способ получения производньж цеЬалоепорина формулы

, с-cow щ я 2

О С =сн СНГ

ОВ СООСИ С6Н5)

rpe R < — С1-С -алкил;

R g — атом хлора или йода, 50 отличающийся тем, что ...соединение формулы

Н2 -1 — 1"

СН2С1 55

СООСН(С6Н512

НННИПН Заказ 6855/58 Ти

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужг

58 е подвергают взаимодействию с галоидангидридом кислоты формулы с-coos

11 ll OB где Р.„ имеет указанные значения, в среде безводного органического раст.ворителя при температуре (-30) (-10) С, образующееся соединение формулы В н — -сонн нуг,1 М o Pw,с(®1 СООСН(С6Н6)2 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с йодидом натрия или калия в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре, образующееся соединение формулы -,— с-соынН Л.Ы.11, О= я- СН, :(;,), где R, имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с трифенилфосфином в органическом растворителе при комнатной температуре, образующееся соединение формулы

Н 5 М N 9 1 СН Р(С6Н51), P® . СООСН(С6Н6) g где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гидроокисью щелочного металла в органическом растворителе при комнатной температуре, образующееся соединение формулы

М О Н

Н2 N Ц O И СИ= Р(С6®»

СООСН(6®7, где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с хлорацетальдегидом в среде органического растворителя при комнатной температуре и выделяют целевой продукт, где Rg— атом хлора, иЛи его подвергают взаимодействию с йодидом натрия или калия в .среде безводного органического растворителя при комнатной температуре с получением целевого продукта, где Rz. — атом йода. раж 370 Подписное ород, ул. Проектная, 4