Способ получения производных 3-пропенил-7- @ 2-(2- аминотиазолил-4)-2-гидроксииминоацетамидо @ -3-цефем-4- карбоновой кислоты или ее сложных эфиров в виде z- или е- изомеров или их смесей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных З-пропенил-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ВСЕМЪ »;«1.:,„

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027736/23-04 (22) 23.06,86 (31) 748359 (32) 24.06.85 (33) П8 (46) 30.09,88. Бюл. (< 36 (71) Бристоль-Мейерз Компани (11Б) (72) Сеидзи Иимура, Есио Абе, Юн Окумура, Такаюки Наито и Хайме Камати ((Р) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патентная заявка Великобритании

Р 2134522А, кл. С 2 С, опублик. 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ПРОПЕНИЛ-7- (2- (2-АМИНОТИАЗОЛИЛ-4)—

-2-PHgPOKCHHMHHOAgETAMHQOj -3-ЦЕФЕМ-4 -КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ В ВИДЕ 7. — ИЛИ Е-ИЗОМЕРОВ

ИЛИ ИХ СМЕСЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 3-пропенил-7-(2-(2-аминотиазолил-4)-2-гидроксииминоацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров в виде

Z- или Е-изомеров или их смесей форI мулы Х-NH-Y где Х = СО-C(N-ORg.)=сн-нс(нн-н,)=N; Y = сй,с(о7-н-CH-S-CH,-C (CH=CH-CHI(-Е, ) = (СООТГ,)

-R(— Н или тритил, R — Н, прямои или разветвленный С<-С -алкил, С -алкенил, С -алкинил, С -циклоалкил, С циклоалкилметил или ацетил, Н вЂ” Н, С<-С -алкил, метокси- или ацетоксигруппа, R — Н, ацетоксиметил, ацетоксиэтил, пивалоилоксиметил, 4-(11†(трет-бутилоксикарбонил)-глицилок си бензоилоксиметил, 4-глицилоксибензоилоксиметил, этоксикарбонилоксиэтил или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4„„SU„„142 204 АЗ (5ц 4 С 07 D 501/24 //Л 61 К 31/545

-ил-метил, которые могут найти применение в медицине в качестве противомикробных веществ. Цель изобретения разработка способа получения новых соединений, обладающих повьппенной активностью. Получение целевых соединений ведут из соединения формулы

К вЂ” У, где Y указано, но в положеI нии 3 и 4 находятся группы

-СН=Р(С Н ) и -СООСН(С Н ) соответ ственно, а R< — соединение формулы

X-NH, где Х указано, но вместо R(! трифенилметил, à Rg — тритил, прямой или разветвленный С< -С -алкил, С -алкенил, C -алкинил, С -циклоалкил, С -циклоалкилметил или ацети(, и альдегйда формулы Н,СН СНО, где -Н указано, в среде инертного органического растворителя, выбранного из дихлорметана, диметилформамида и изопропилового спирта или их смеси, возможно в присутствии хлорида лития, бромида лития или йодида лития при о

0-25 С, и в случае, когда R< — бензилиденаминогруппа, в образующемся продукте удаляют бензилиденовую группу обработкой смесью реактива Жирара, и уксусной кислоты или водной НС1 с последующим возможным превращением . образующегося соединения формулы

Н И-У, где Y указано, à R4 CH(C HP, 1

R5 указано, в виде 3(Z)-изомера, в соединение формулы Н N-Y в виде

3 (Е) -изомера фотохимическим облучением в среде метанола в присутствии бензофенона, .и соединенйе формулы

Н ((-Y в виде 3(Z)- или 3(Е)-изомера или их смеси подвергают ацилированию кислотой формулы Х-ОН, где Х указано, в присутствии 1-оксибензотриазола и ,дициклогексилкарбодиимида, или ее

14 сложным эфиром с 1-оксибе нз отриаз олом в среде инертного органического растворителя при (-20 С) до комнатной . 7 удаляют сложноэфирную дифенилметильную защитную группу и в случае наличия — тритильные группы, защищающие амино- и/или оксигруппы, кислотным гидролизом. Выделяют целевой продукт, где R< — Н, в виде смеси 3(Z)- и

3(Е)-изомеров или разделяют ее на отдельные 3(Z)- и 3(Е)-изомеры и целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или ее переводят в соль щелочного металла или аммония, которую подвергают взаимодействию с соедине28204 кием формулы К1 — М, где R — ацетоксиметил, ацетоксиэтил, пивалоилоксиметил, 4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-глицилокси)-бензоилоксиметил, этоксикарбонилоксиэтил или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил и M-Cl, Br, I, в среде инертного органическо0 го растворителя при 0-10 С и выделяют целевой продукт или соединение, в котором R - 4-(И-(трет-бутоксикарбонил)-глицилокси)-бензоилоксиметил, подвергают кислотному гидролизу с получением целевого продукта, где

К вЂ” 4-глицилоксибензоилоксиметил.

4 табл.

I

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производньм 3-пропенил-7- 12-(2-аминотиазо-.. лил-4)-?-гидроксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров, в виде Z- или Е-изомеров или их смесей, которые могут найти применение в медицине в качестве противомикробных веществ.

Цель изобретения — создание новых цефалоспориновых антибиотиков, содержащих в своей. структуре возможно замещенную 3-пропенильную группировку, обладающих низкими значениями минимальных ингибирующих концентраций против широкого спектра бактерий.

Пример 1. Дифенилметил 7-амино-3-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилат.

К раствору дифенилметил 7-бензилиденамино-3((трифенилфосфоанилиден)метил|-3-цефем-4-карбоксилата (соединение формулы II) (2,9 r, 4 ммоль) в дихлорметане (16 мл) добавляют 907, ацетальдегид (10 мл, 0,2 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме ° Остаток растворяют в этилацетате (80 мл). К раствору добавляют изопропиловый эфир (160 мл) и затем силикагель (25 r) ° Смесь слабо перемешивают и отфильтровывают для удаления твердого вещества. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме. К раствору остатка в этилацетатв (48 мл) добавляют смесь реактива Жирарда (1,34 r, 8 ммоль), метанола (40 мл) и уксусной кислоты (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрируют до 10 мл. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл).

Раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (50 r), которую элюируют 1Е-ным метанолом в хлоро15 форме. Элюат отбирают в 18 мл фракции. Фракции 22-40 объединяют и концентрируют с получением 718 мг целевого 3-пропенилового производного.

Выход 447, Е/Z = 1/3.

Тонкослойная хроматография. Rf

0,56 (силикагель, этилацетат). Высокоэффективная жидкостная хроматография. Твердая фаза: Lichrosorb RP-18 (4 х 300 мм). Подвижная фаза ацетонитрил-вода (1: 1).. Скорость потока

2,5 мп/мин: время удержания (мин) t3,2 и 15,6 (относительная интенсивность = 3,1)

ИК-спектр, 1,„„„ (KBr), см : 1770, 30 1720

УФ-спектр, \ „о„ (C H ÎÍ), нм (E):

214 (20500), 266 (4200), 273 (4200), 292 (3800) °

Спектр ЯИР (смесь 1:3 Е- и Z-изо35 меров), У (CDCl ), ч/мин: 1,42 и 1,72 (относительная интенсивность = 3:1), 14282 (оба являются двойными дублетами, .1 = 2 и 7 Гц, С1(); 3,37 (АВ квадруплет J = 18 Гц, 2-Н) и 3,52 (синглет, 2-Н), 4,72 (дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н);

4,97 (дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н), 5,50 (двойной кнадруплет, 3 = 7 и 11 Гц, =СН-), 6,06 (двойной дублет, J = 2 и 1 1 Гц, З-СН=), 6, 96 и 7,00 (3: 1) (синглет, -OCHPh ); 7,35 (синглет, !р фенил-Н) .

Пример 2. Дифенилметил

7- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(1-пропенил)-З-цефем-4-карбоксилат. 15

Смесь дифенилметил 7-амино-3-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилата (3,37 г, 8,3 ммоль) и 1- ((Z)-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетокси1бенэотриаэола (2,64 r, 20

8,3 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выпаривают в вакууме. Раствор остатка в этилацетате последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который растворяют в хлороформе и 30 хроматографируют на силикагелевой колонке (150 г силикагеля) 2 -ным метанолом в хлороформе. Целевые фракции (тонкослойная хроматография: силикагель, Rf 0,49, Т:2 толуолэтилацетат) объединяют и концентрируют с получением 1,95 r (40 ) целевого соединения (смесь i:2 Е- и Z-изомеров по отношению к 3-(1-пропенил)конфигурации) .

ЯМР-спектр (смесь 1:2 Е- и Z-изомеров): 8 (CDC1>), ч/мин: i 45 и

1,75 (относительная интенсивность

2:1, оба являются дублетами, J = 7 Гц, С-СН ), 3,42 и 3,53 (2:1) (синглет, 45

2-Н), 4,02 (синглет, ОСН ), 5,13 (дублет, J = 4„5 Гц); 5,2-6,3 (мультиплет, 7-Н и винил-Н); 6,73 (синглет, тиазол-Н), 6,93 . (синглет, 0CHPh<); 7,30 (синглет, фенил-Н). 5О

Пример 3. 7- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соединение примера 2 обрабатывают трифторуксусной кислотой (5 мл) при комнатной температуре в течение

40 мин. Смесь разбавляют изопропиловым эфиром. Полученный осадок отде04 4 ляют фильтрованием, растворяют в муравьиной кислоте и пропускают через колонку с набивкой (50 мл) из гильзы

Prep PAK (водный), которую промывают водой и элюируют 15 .-ным и 20 .-ным метанолом поспедовательно. Выпаривание и лиофилизация 15 -ного метаноль ного элюата приводит к получению

206 мг (15 ) целевого соединения (E/Z = 1/17). Определенная чистота

90 (с помощью высокоэффективной жида костной хроматографии) . Т.пл. 180 С (медленное разложение) .

ИК-спектр 4 мокс (КВг), см : 1770, 1660, 1630, 1530.

УФ-спектр, h„окс (рН 7, фосфатный буфер), нм (j) 228 (17400), 283 (16200).

ЯМР-спектр, 3 (CDC1>) ч/мин:

1,70 (ЗН, дублет, J = 6 Гцю С СНз)

3,52 (2Н, AB квадруплет, J = 18 Гц, 2-Н), 4,03 (ЗН, синглет, ОСНэ); 5,28 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н); 5,66,2 (ЗН, мультиплет, 7-Н и винил-Н);

7,30 (1Н, тиаэол-Н) .

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 6,8 мин (1:3 метанол, рН 7, фосфатный буфер, 1,5 мл/мин) .

Рассчитано, %: С 44,44 Н 4,20;

N 16,19; S 14,83

С (Н,7 NQ Sg.1/2Н О

Найдено, %: С 44,37 Н 3,94

N 16,18; S 14,53.

Пример 4. Пивалоилоксиметил

7- $(Z)-2-(2-аминотиазол 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- ((Е)-1-пропенил) -З-цефем-4-карбоксилат.

К смеси 7- j(Z) -2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3.-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (Е/Z = 1/17, 90 мг, 0,21 ммоль) и карбоната калия (44 мг, 0,32 ммоль) в диметилформамиде (3 мп) добавляют при О С пивалоилоксиметил йодид (77 мг, 0,32 ммоль). Смесь перемешивают при ОоС в течение 40 мин, разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют э хлороформе и хроматографируют на колонке с силикагелем (силикагель 3 г) с использованием элюирования 1 -ным метанолом в хлороформе с получением 85 мг (выход 75 ) целевого соединения, Т.пл. 100-104 С. Определенная чисто4 6

= 4,5 Гц, 6-Н); 5,5-6,0 (2Н, мультиплет, 7-Н и =CFI-CH ); 6,12 (1Н, дублет, J = 12 Гц, З-CH=), 6,83 (1H, синглет, тиазол-Н); 6, 98 (1Н, квадруплет, J =- 6 Гц, ОСНО) .

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 7,5 мин (1:1 СН. CN -H О, 1 мл/мин) °

Пример б. Дифенилметил 7-амино-3- f(Z)-1-бутенил)-3-цефем-4-кар боксилат гидрохлорид.

К раствору пропиональдегида (10,7 r, 18 ммоль) и йодида лития (13,4 r 10 ммоль) в смеси диметилформамид/дихлорметан (50 мл/150 мл) добавляют соединение формулы II (7,3 г, 10 ммоль) при 0 С. Смесь оставляют при 5 С в течение 2 дней и концентрируют в вакууме. Раствор ос татка в этилацетате (200 мл) промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают,в вакууме до сиропа, который обрабатывают четыреххлористым углеродом (200 мл), и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 50 мл и концентрат перемешивают с 6 н. соляной кислотой (4 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Получающийся осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси хлороформ-этилацетат с получением 1,49 r (выход 38%) целевого соединения.

Т.пл. 120-127 С.

ИК-спектр макс КВг), см : 1780, 1710.

УФ-спектр,Ъ„,с,„с(метанол), нм (Е):

217 (13900), 286 (7400).

SIMP-спектр, О (ДМСО-d6), ч/млн:

0,93 (ÇH, триплет, J.= 7 Гц, СНz)

2,00 (2Н, мультиплет, СН СНз), 3,75 (2Н, АВ квадруплет, J = 16 Гц, 2-Н)

5,1-5,9 (ЗН, мультиплет, б-Н и 7-Н, =СЙ-СН -) 6, 33 (1Н, дублет, J = 12 Гц, 3-СН=); 6,97 (1Н синглет, -СНРЬ );

7,40 (10Н, синглет, фенил-Н) .

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 10,4 и 12,0 мин (относительная интенсивность = 8:1) (4:1 метанол — рН 7 фосфатный буфер, 1 мл/мин).

Пример 7. Дифенилметил

7-f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-f(Z)-1-бутенил -З-цефем-4-карбоксилат.

Суспензию дифенилметил 7-амино-3- ((Е)-1-бутенил) -3-цефем-4-карбоксилата гидрохлорида (1,41 г, 3,1ммоль) в этилацетате (20 мл) встряхивают с

5 142820 та 90% (с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии).

-1

ИК-спектр, макс (KBr) см: 1 780, 1760, 1680, 1620.

УФ-спектр, Ъ „ „. (метанол), нм (Г):

232 (17800), 287 (13500), ЯМР"спектр, F (CDCl >), ч/мин: 1,23 (9Н, синглет, С(СН ) ), 2, 15 (ÇH, дублет, J = 7 Гц, ССНПЛ); 3,45 (2Н, синглет, 2-Н), 4,05 (ÇH, синглет, ОСН ), 5, 12 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н), 5,6-6,2 (5H, мультиплет, 7-Н, винил-Н и ОСН О-), 6,85 (1Н, синглет, тиаэол-Н). 15

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 8, 1 мин (1:1 СН CN -Н,О, 2 мл/мин).

Пример 5. 1-. Ацетоксиэтил

7- f(Z) 2-,(2-аминотиазол.-4-ил)-2-ме- 20 токсииминоацетамидо)-3-f(Z) 1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилат °

К смеси 7- f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (190 мг, 0,45 ммоль) и карбоната калия (75 мг, 0,54 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляют при 5 С 1-бромэтилацетат (90 мг, 0,54 ммоль).. 30

Смесь перемешивают при 5 С в течение 1,5 ч и разбавляют этилацетатом (20 мл) . Раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на колонке с силикагелем (5 r) 1%-ным метанолом в хлороформе. Целевые фрак- 4р ции объединяют и концентрируют. Остаток растворяют в диоксане и лиофилизируют с получением 103 мг (выход

45%) целевого соединения в виде его диоксанового сольвата. T.ïë. 105110 С. Чистота, оцененная высокоэффективной жидкостной хроматографией, составляет 85%.

ИК-спектр, 1,„а„с (КВг), см : 1760 (уширенный), 1670, 1610.

УФ-спектр, Ъ „а с (этанол), нм (с):

?33 (15700), 292 (12800).

ЯМР-спектр, Р (CDCl ), ч/млн: 1,50 (3H, дублет, J = 6 Гц, ОСНСН ), 1,65 (ЗН, дублет, J = 7 Гц, =CH-СН ),, 2,07 (ÇH, синглет, СООСН>), 3,43 (2Н, синглет, 2-Н), 3,68 (4Н, синглет, 1/2 диоксан), 4,05 (ÇH, синглет, OCH,); 5,10 (1Н, дублет, 1

7 1428? водным бикарбонатом натрия с получением двухслойного прозрачного раствор ра. Органический слой отделяют, промывают водой и затем насыщенным вод5 ным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. К высушенному фильтрату добавляют 1 †(Z) -2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетокси) -бензотриазол (1,27 г, 10

4,0 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч °

Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (40 г) с элюатом 3: 1 хлороформ-этилацетат с получением 1,7 г (выход 91X) целевого соединения.

Тонкослойная хроматография (силикагель): Rf 0,25 (1:1 хлороформ-этилацетат). 25

HK-спектр, 4 „ (KBr), см :

1780, 1720, 1680, 1620, УФ-спектр, 1 „ (этанол), нм (Е):

288 (12400).

ЯМР-спектр, О (CDClg), ч/млн: 0,86 30 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, -СН ), 1,90 (2Н, мультиплет, СН,СНэ); 3,45 (2Н, синглет, 2-Н), 4,06 (ЗН, синглет, ОСН ), 5,15 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н), 5,45 (1Н, двойной триплет, 3 = 7 и 11 Гц, =СН-СН -); 6,05 (1Н, двойной дублет, Л = 4,5 и 9- Гц, 7-Н);

6, 16 (1Н, дублет, J = 11 Гц, 3-СН=);

6, 75 (1Н, синглет, тиазол-H), 6, 97 (1Н, синглет, CHPh<); 7,35 (10H, син- 40 глет, фенил-Н) ; 8, 08 (1Н, дублет, J = 9 Гц, CONH) °

Пример 8, 7- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- ((Е)-1-бутенил|-3-цефем-4-кар- 45 боновая кислота.

Смесь дифенилметил 7- P(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамицо)-3- (Z)-1-бутенил)-3-цефем-4-карбоксилата (1,65 г, 2,65 ммоль) 50 и анизола (0,5 моль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч.

Смесь разбавляют изопропиловым эфиром (rPZ). Получающийся осадок (высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 5,0 и

6,4 мин (относительная интенсивность

= 8:1, 3:7 метанол — рН 7, фосфатный

04

8 буфер, 2 мл/мин), отделяют фильтрованием и хроматографируют на колонке с набивкой (50 мп) из гильзы Prep PAK (водный) с помощью 20-30Х-ного метанола с получением 605 мг (выход 52X) целевого соединения.

Оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии чистота составляет 90Х. Т.пл. --160. C (постепенное разложение).

Пример 9. Пивалоилоксиметип

7- ((Z)-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- f(Z)-1-бутонил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Пивалоилоксийодид (162 мг, о

0,67 ммоль) добавляют при 0 С к смеси 7- P(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2-метоксиимионоацетамидо) -3-1(Е)—

-1-бутенил 1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (t97 мг, 0,45 ммоль) и карбоната калия (93 мг, 0,67 ммоль) в диметилформамиде (4 мл). Смесь перемео шивают при 0-5 С в течение 1 ч и разбавляют этилацетатом (30 мл) . Разбавленную смесь промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (5 r) с помощью 17-ного метанола в хлороформе. Целевые фракции объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток растворили в диоксане и лиофилизовали с получением 242 мг (выход

977) диоксанового сольвата целевого соединения. Тонкослойная хроматография (силикагель): Rf 0,25 (1:1 хлороформ — этилацетат). Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составила 85X.. Т.пл. 90-95 С.

ИК-спектр, 4 „„, (КВг), см : 1780, 1750, 1670.

УФ-спектр, 71, (этанол), нм (О:

233 (15300), 285 (11300).

ЯМР-спектр, ц (CDClэ), ч/млн: 0,97 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СН СН ), 1, 23 (9Н, синглет, С(СН э) ); 2,03 (2Н, двойной квадруплет, J = 7 и

7 Гц, -СН СН ), 3,43 (2Н, синглет, 2Н), 3,67 (4Й, синглет, 1 2-диоксан);

4,02 (ЗН, синглет, ОСН ); 5,10 (1H, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н); 5,3-6,3 (5H мультиплет, 7-Н-СН=СН- и

-ОСН О-), 6,82 (1Н, синглет, тиазолН); 7,97 (1Н, дублет, J = 8 Гц, CONH).

14282 высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания

17 0 мин (1:1 CH C -H O, 2 мл/мин).

Рассчитано, Х: С 50,41; Н 5,58;

N 11,76; S 10,76.

С< H<>N>OqS< 1/2СдНвО

Найдено, 7: С 49,94; Н 5,57

N ; S 10,76.

H р и м е р 10. 1-Ацетоксиэтил- 10

-7- P(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-((Z)-1-бутенил -3-цефем-4-карбоксилат.

К смеси 7-((Z)-2-(2-аминотиазол"4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)15

-3- ((Е)-1-бутенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,55 r, 3,54 ммоль) и карбоната калия (636 мг, 4,6 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) добавляют при 5 С 1-бромэтилацетат (769 мг, 4,6 ммоль). Смесь перемешивают при

5 С в течение 1 ч, разбавляют этилацетатом (300 мл), промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток 25 растворяют в хлороформе и хроматографируют на колонке с силикагелем (50 r) с помощью 17-ного метанола в хлороформе. Целевые фракции объединяют и концентрируют до,небольшого объема. 30

Остаток растирают с изопропиловым эфиром с получением 1,29 г (выход

70 ) целевого соединения в виде сольвата изопропилового эфира. Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 907.. Т.пл. 103-110 С (разложение).

ИК-спектр, „„„ с(КВг), см : 1770. (уширенный), 1670, 1620.

45

55

УФ-спектр, ф м „ (этанол), нм (Е):.

233 (14300) ) 288 (11000) .

ЯМР-спектр, 8 (CDC1 ), ч/млн: 1,00 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, -СН СН ), 1, 12 (12H, дублет, J = 6 Гц, изопропиловый эфир СН ); 1,53 (ЗН, дублет, 1 = 5 Гц, ОСНСН ), 1,95 (2Н, мультиплет, СН СН ); 2,08 (ЗН, синглет, COCH ); 3,43 (2Н, синглет, 2Н); 3,62 (2Н, мультиплет, изопропиловый эфир

СН); 4,08 (3H, синглет, OCH ), 5,13 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н); 5,26,2 (ЗН, мультиплет, 7-Н и -СН=СН-.);

6,87 (1H, синглет, тиазол-Н) 7,00 (1Н, квадруплет, 3 = 5 Гц, -СНСН>).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 10,8 мин (1:1 СН СИ -Н О 1 мл/мин), 04 10

Рассчитано, 7.: С 51 83; Н 6,28

N 11,19; S 10,25.

С,Нq N OqS С Н, О

Найдено, Ж: С 51,62 Н 6,07;

N 11,16; 5 10,05.

Пример 11. Дифенилметил

7- P(Z)-2-метоксиимино-2 (2-тритиламинотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3-((Е)—

-3-метокси-1-пропенил1-3-цефем-4-карбоксилат.

Раствор дифенилметил 7- ((Е)-2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)ацетамидо) -3-трифенилфосфониоиетил-3-цефем-4-карбоксилат йодида (1, 19 г, 1 ммоль) в хлористом метилене -(30 мл) встряхивают с 1 н. гидроокисью натрия (5 мл) в течение 2 мин.

Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и отфильтровывают. К фильтрату добавляют изопропиловый спирт (15 мп) и метоксиацетальдегид (7,41 мг, 10 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на колонке с силикагелем (20 r) с помощью элюента в виде смеси этилацетата и толуо" ла 1:20 с получением 570 мг (выход

66Ж) целевого соединения.

ИК-спектр,1„ „, (КВг), см : 1775, 1720, 1670, 1525, 1175.

ЯМР-спектр, 4 (CDC1) + D 0), ч/млн: 3, 24 (3Н, синглет, ОСН ), 3, 33,8 (4Н, мультиплет, S-CHg и ОСН ).

4 13 (3Н синглет NOCH ); 5,15 (1Н дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н), 5 98 (1Н, дублет,,Х = 4,5 Гц, 7-Н), 6,3 (1Н, дублет, J = 11 Гц, винил-Н); 6,8 (1Н, синглет, тиазол-Н);. 6,98 (1Н, синглет СН-Pb ); 7,1-7,5 (25H, фенил-Н).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 13,6 мин (3е1 СН CNH O» 1 мл/мин)а

Пример 12. 7-((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- (Z)-3-метокси-1-пропенил)—

-З-цефем-4-карбоновая.кислота.

Раствор дифенилметил .7- ((Z)-2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)ацетамидо -3- ((Z)-3-метокси-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоксилата (550 мг, 0,64 ммоль) в смеси анизол— трифторуксусная кислота (0,5 мп/5 мп) оставляют стоять при комнатной тем-, пературе в течение 50 мин и разбавля1! 14282 ют изопропиловым эфиром с получением осадка, который отбирают фильтрованием и промывают иэопропиловым эфиром (IPE). Твердое вещество растворя5 ют в метаноле и хроматографируют на колонке с набивкой (40 ) из гильзы

Prep PAK (водный) с помощью ЗО -ного метанола в качестве элюента с получением 104 мг (36 ) целевого соединения . Т.пл . I55-159 С (разложение) .

Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 90%.

ИК-спектр, макс (KBr), см : 1765, 15

1660, 1630, 1530, I040.

УФ-спектр, %„„,„с(метанол), нм (с):

234 (16600)э 276 (14500).

SIMP-спектр, в (DMSO-dg + D O), ч/млн: 3, 19 (ЗН, синглет, ОСН y) 3,83 (3H, синглет, ОСН ); 3,83 (3H, син глет, ОСН ); 5, 17 (1Н, дублет, J =

5 Гц, Ь-Н); 5,4-5,8 (1Н, мультиплет, винил-Н); 5,72 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 7-Н); 6,27 (fH, дублет, 25

J = 12 Гц, винил-Н), 6,72 (1H синглет, тиазол-Н) °

Высокоэффективная жидкостная хро- .матография: время удерживания 9,6 мин (1:3 метанол — рН 7, фосфатный буфер, 30

1 мп/мин).

Рассчитано, : С 43,30; Н 4,49;

N 14,85; S 13,60.

C. H„N,O, Н,О

Найдено, : С 43 04; Н 4,09; 35

N 14,59; S 13,89.

Пример 13. Пивалоилоксиметил

7-j(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил-2-метоксииминоацетамидо)-3-f(Z)-3-метокси-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоксилат. 40

Этерификация 7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1—

-3- (Z)-3-метокси-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (226 мг, 0,5 ммоль) способом, описанным в при- 45 мере 9, приводит к получения целевого соединения (97 мг,-34 ). Т.пл. 100о

102 С» Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 90 (1:1 50 метанол — рН 7, фосфатный буфер)..

ИК-спектр,1„,д (КВг), см : 1775, 1750, 1670, 1530, 1370, 1120.

УФ-спектр, Э „ „ (метанол), нм (Е)4 232 (16600), 289 (13500), 55

SIMP-спектр, 3 (DMSO-d t, + D O), ч/млн: 1,18 (9Н, синглет, 3 х СН ), 3,19 (3H, синглет, OCH ); 3,57 (2Н, широкий, СН ), 3, 85 (3H, синглет, 04 12

ОСН ); 5, 23 (дублет, J = 5 Гц, 6-Н), 5 4-5 9 (4Н мультиплет, 7-Н ОСН О и винил-Н), 6, 24 (f Н, дублет, J =

12 Гц, винил-Н); 6, 74 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Пример 14. 1-Ацетоксиэтил

7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-((Z) 3-метокси-1-пропенил) -3-цефем -4-карбоксилат.

Этерификация 7-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)—

-3- j(Z)-3-метокси-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (300 мг, 0,66 ммоль) с использованием 1-бромэтилацетата таким же способом, как описано в примере 10, приводит к получению целевого соединения (154 мг, выход 43 ). Т.пл. 102- I05 С (разло- жение). Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 95 (1:1 СН CN -рН 7, фосфатный буфер).

ИК-спектр, ахе (КВг), см : 17751760, 1670, 1630, 1375.

УФ-спектр, Ъ„,„ (метанол), щч (E):

232 (15900), 288 (13000).

ЯМР-спектр, (CDC1 + D O), ч/млн: 1,5 1 (ÇH, дублет, J = 5 Гц, CE3CH; ) 2, 07 (ЗН, синглет, COCH 3);

3, 29 (3H, синглет, СН ОСН y)",3,45 (2Н, широкий, S -СН ); 3,87 (2Н, дублет, J = 7 Гц, =СНСН О), 4,04 (ЗН, синглет, NOCH ); 5, 09 (I Н, мультиплет, винил-Н), 5, 97 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 7-Н); 6,8 (1Н, дублет, J = 12 Гц, винил-Н), 6,83 (1Н, синглет, тиазол-Н); 6,97 (1Н, квадруплет, J = 5 Гц, ОСНСН ) °

Пример 15. 7- j(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до)-3- ((Е)-1-бутенил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (Е-изомер) .

Смесь дифенилметил 7-((Е) -2-(2-аминотиаз ол-4-ил) -2-метоксииминоацетамццо) -3 — ((Z) -1-бутенил -3-цефем-4-карбоксилата, который получают в примере 7 (7,6 r 1,3 ммоль), трифторуксусной кислоты (25 мл) и анизола (5 мл) перемешивают при 5 С в о течение 1 ч и разбавляют изопропиловым эфиром. Полученный осадок собирают фильтрованием, растворяют в муравьиной кислоте и очищают препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Иа егз, System 500, Prep РАХ-500/С, ) с использованием

40 -ного метанола. Элюат контролируют аналитической высокоэффективной

13 14282 жидкостной хроматографией и группируют в две фракции, которые выпаривают в вакууме с получением 0,94 г

Z-изомера и 1,65 г смеси Z-изомера и соответствующего Е-изомера целевого продукта. Смесь растворяют в муравьиной кислоте и хроматографируют на колонке с набивкой (50 мл) PrepPAK (Waters) с использованием 20-ЗОЖ-ного метанола, с получением 0,22 г (выход 4_#_) Е-изомера вместе с 0,9 г

Z-изомера. Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет

907.. Т.пл, 170 С (постепенное разложение).

HK-спектр, 4 „ (КВг)., см : 1760, 1660.

УФ-спектр, %макс (рН 7 фосфатный 2р .буфер),, нм (г.): 232 (15400), 292 (19400).

ЯМР-спектр, 6" (D 0 + NaHCO>), ч/млн: 1, 18 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СН СН. ); 2,30 (2Н, мультиплет, 25

СН СН ); 3,83 (2Н, синглет,. 2-Н);

4, 15 (ÇH, синглет, ОСН ), 5,37 (1H, дублет, J = 5 Гц, 6-Н), 5,92 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 7-Н), 5 9-6,4 (IH мультиплет, =СНСН ) 5,66 (1H, ру6- 30 лет, J = 16.Гц, З-СН=), 7, 18 (1H, синглет, тиазол-Н).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 6,4 мин (3:7 метанол — рН 7, фосфатный буфер, 2,0 мл/мин).

Пример 16. 1-Ацетоксиэтил

7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- ((Е)-1-бутонил 1-3-цефем-4-карбоксилат (Е-изомер) °

К смеси 7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3— j(F)-1-бутенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (130 мг, 0,3 ммоль) и карбоната калия (55 мг, 0,4 ммоль) в диметилформамиде (2,5 мл) добавляют при

5 С 1-бромэтилацетат (67 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивают при

5 С в течение 1 ч, разбавляют этилацетатом (25 мл), промывают последо,вательно водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на колон-. ке с силикагелем с использованием

1 -ного метанола в хлороформе. Целевые фракции объединяют и концентриру04 .I4 ют н вакууме с получением 77 мг (выход 49Õ) целевого соединения. Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 907.. Т.пл. 110-115 С.

ИК-спектр, 4 „(КВг), см . 1760 (широкий), 1670, 1510 °

УФ-спектр, A „ „ (метанол), нм (Е): 232 (15100), 298 (17000) .

ЯМР-спектр, 8 (CDC1 g), ч/млн:

1,05 (ÇH, триплет, J = 7 Гц, СН СН ), 1,54 (ÇH, дублет, J = 6 Гц, СНСН );

2,08 (ЗН, синглет, СОСН ), 2,0-2,4 (2Н, мультиплет, -СН СН.), 3,57 (2Н, синглет, 2-Н); 4,05 (ÇH, синглет, ОСН ); 5,07 (1Н, дублет, 3 = 5 Гц, 6-Н), 5,8-6,3 (2Н, мультиплет, 7-Н и =СН-СН -); 6,86 (1Н, синглет, тиазол-Н); 6,8-7, 1 (2Н, мультиплет, ОСН и 3-СН=) °

Высокоэффективная жидкостная хроматография . время удерживания 7,7 мин (1:1 СН СИ -Н О, 1,5 мл/мин).

H p. и м е р 17. Ацетоксиметил

7- t(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-((Z)-1-бутенил)-3-цефем-3-4-карбоксилат (Z-изомер) .

К смеси 7- ((Z) -2- (2-аминотиаз ол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3— ((Z)-1-бутенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (300 мг, 0,69 ммоль) и карбоната калия (95 мг, 0,69 ммоль) в сухом диметилформамиде (3 мл) добавляа ют по каплям при 0 С раствор бромметилацетата (105 мг, 0,69 ммоль) в сухом диметилформамице (0,25 мл) и смесь перемешивают при 0 С в течение о

15 мин. К смеси снова добавляют раствор бромметилацетата (105 мг, 0,69 ммоль) в сухом диметилформамиде (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 30 мин и разбавляют этилацетатом (20 мл).

Разбавленную смесь промывают водой и насьш енным раствором хлористого натрия, сушат. над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток растворяют в метаноле и пропускают через колонку с набивкой (40 мл)

PrepPAK (Waters), которую промывают водой и затем элюируют 50Х-ным метанолом. Элюат контролируют высокоэффективной жидкостной хроматографией.

Целевые фракции собирают и выпаривают с получением 96 мг (выход 277) це" левого соединения. Чистота продукта,. оцененная с помощью высокоэффективной

28204

14 жидкостной хроматографии, составляет

907. Т.пл. 149-152 С.

ИК-спектр, 4 >„(КВг), см: 1780, 1660, 1535, 1375, 1170, 1045.

УФ-спектр,% „ (метанол), нм (Г):

231 (17000), 289 (13100).

ЯМР-спектр, 3 (CDC1> + DzO), ч/млн: 0,99 (ÇH, триплет, J = 7,2 Гц, CH ) 2,11 (ЗН, синглет, СООСН );

1,75-2,5 (2Н, мультиплет, СН СЙ.)

3,45 (2Н, синглет, S -СН ); 4,05 (ЗН, синглет, OCH1), 5, 11 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н); 5,81 (2Н, синглет, ОСН О); 5,99 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н) 6, 18 (1H, дублет, J = 12 Гц, 3-CH=); 6,76 (1,Н, синглет, тиазол-Н).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 6,3 мин (3:2 CH CN — рН 7 фосфатный буфер).

Рассчитано, 7.: С 46,32 Н 4,66, N 13,50; S 12,37.

С Н М О Sg 1/2HzO

Найдено, : С 46,51, Н 4,44;

N 13,34; S 12,25.

Пример 18. 4-fN-(трет-бутоксикарбонил)глиципокси бензоилоксиметил-7-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2-метоксииминоацетямидоД-3- ((Z)-1-бутенил) -З-цефем-4-карбоксилат.

Раствор хлорметил 4- (N-(трет-бутилоксикарбонил) глицилоксибензоата (584 мг, .1,7 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают с йодистым натрием (1,28 r, 8,5 ммоль) при комнатной температуре в течение 6 часов. Выделенный хлористый натрий удаляют фильтрованием. Фипьтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в диметилформамиде (10 мл) и добавляют при

-20 С к смеси 7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1—

-3- ((Z)-1-бутенил-3-цефем-4-карбо-, / новой кислоты (437 мг, 1 ммоль) и карбоната калия (207 мг, 1,5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) . Смесь пео ремешивают при 0 С в течение 1 ч, разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают последовательно водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в -вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (20 г), элюируя смесью 1:1 толуол-этилацетат, с получением 533 мг (выход 767) целевого соединения. Тонкослойная хроматография (силикагель):,10

О, 16 (1: 1 толу-ол-этилацетат). Т.пл.

11О-117 С.

ИК-спектр, )макс (КВг), см : 1770, 1740, 1670.

УФ-спектр„ Л „ „ (метанол), нм (с):

237 (26700), 187 (11800).

ЯМР-спектр, 3 (CDC1 + Drr0), ч/млн: 0,90 (ЗН, триплет, 3 = 7 Гц, СН СН ); 1,48 (9Н, синглет, С (СН ) ), 2,00 (2Н, двойной квадруплет, Л =

7 Гц, СН СН ), 3,43 (2Н, синглет, 2-Н); 3,98 (ÇH, синглет, ОСН ) 4,13 (2Н, синглет CH Н), 5,10 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н); 5,50 (1Н, двойной триплет, J = 11 и 7 Гц), 5,96,3 (4Н, мультиплет, 7-Н, винил-Н и

OCH O); 6,52 (1Н, синглет, тиазол-Н);

7, 17 и 8,06 (2Н, каждый, дублет, J = 8 Гц, бензол-Н).

Пример 19. 4-Глицилоксибензоилоксиметил 7-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3— j(Z)-1-бутенил) -3-цефем-4-карбоксилат дигидрохлорид.

Смесь N-(трет-бутоксикарбонцл) производного (349 мг, 0,5 ммоль), полученного в примере 18, анизола (3 капли) и 2 н. соляной кислоты в этилацетате (2,5 мл) перемешивают при УС в течение 15 мин. Полученный осадок отделяют фильтрованием и растворяют в метаноле (3 мл). После фильтрования к фильтрату добавляют этилат:;етат (39 мл). Получающийся осадок отделяют фильтрованием с получением

166 мг (выход 467) целевого соединения. Т.пл. 160 С (разложение) . Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 907.

HK-спектр, „„„ (КВг), см : 1780, 1745, 1760, 1630.

УФ-спектр, „„,„, (метанол), нм (Е):

233 (27200)у 287 (12900).

ЯМР-спектр, Ю (DMSO-йь ), ч/млн:

О, 78 (ÇH, триплет, J = 7 Гц, СН СН );

2,00 (2Н, мультиплет, СН СН>); 3,52 (2Н, синглет, 2-Н), 3,90 (ÇH, синглет, ОСН ), 4,05 (2Н, синглет, CH NH); 5,22 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 6-Н); 5,5-6,2 (5Н, мультиплет, 7-Н, винил-Н х 2 и ОСН О);,6,88 (1Н, синглет, тиазол-Н); 7, 35 и 8, 00 (2Н каждый, дублет, 3 = 8 Гц, бензол-Н).

Рассчитано, : С 44,63;i H 4,30, N 9 76; N 11 57; $ 8 82а

С H N 0 Sz 1/2Н О

14282

Найдено, %: С 44,60; Н 4,34; Cl 9,18; N 11,13; 8 8,46.

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 5,2 мин . (3:2 CH>CN Н О, 1 мп/мин).

Пример 20. Дифенилметил

7-амино-3- (1-пентенил)-3-цефем-4-карбоксилат.

К охлаждаемому и перемешиваемому -10 раствору 8,7 r (0,1 ммоль) безводного бромида лития в 50 мл диметилформамида добавляют по одной порции раствора 7.,3 г (0,01 моль) илида формулы II в 250 мл метиленхлорида. К раствору 15 добавляют 30 мп н-бутиральдегида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После концентрирования до 50 мл остаток экстрагируют 300 .мл этилацетата. Эк- 2р стракт промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Добавляют активированный уголь (1 r) и

Wako-gel (С-100, 10 г). Смесь отфиль- 25 тровывают и фильтрат концентрируют до 100 мл. К концентрату добавляют

5 r (0,03 моль) реактива Жирара в

100 мл метанола, содержащего 5 мл уксусной кислоты, и смесь перемешива- gp ют при комнатной температуре в течение 30 мин. После выпаривания досуха остаток экстрагируют 300 мл этилацетата. Экстракт промывают последовательно водой, водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания досуха остаток хромато.графируют на колонке с силикагелем 40 (Merek Kieselgel 60, 120 r), элюируя смесью толуол-этилацетат (5:1). Целевые фракции отбирают, контролируют методом тонкослойной хроматографии и выпаривают досуха с получением 4>

1,78 г (выход 41K) целевого соединения в виде твердой пены.

ЯМР-спектр, 8 (CDCly ), ч/млн: О, 72,0 (7Н, мультиплет СН х 2 и С-СН );

3,28 (1Н, дублет, J = 18 Гц, 2-Н);

3,58 (1Н, дублет, 3 = 18 Гц, 2-н), 4 75 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, б-Н);

5,01 (1H, дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н);

5,2-5, 7 (1Н, мультиплет, СН=С); 6, 12 (1Н, дублет J = 11 Гц, 3-СН=С); 7,00 (1 Н, синглет, CHPh z); 7, 2-7, 6 (10H, мультиплет, фенил-H).

Пример 21. Дифенилметил

7- t(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ме04 18 токсиими ноаце т амидо) -3- (1-пе нте нил )—

-2-цефе м-4-к ар бокс ил ат .

Смесь 1,7 r (3,9 ммоль) соединения примера 20 и 1, 24 r (3, 9 ммоль)

1- ((Z) -2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксиминоацетокси1бе нзотриазола в

150 мл этилацетата перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и смесь выпаривают досуха. Остаток хроматографировали на колонке с сйгикагелем (Merek Kieselgel 60,60 г), элюируя хлороформом и 1Х.-ным метанолом в хлороформе последовательно. Целевые фракции, элюированные смесью хлороформ-метанол -и проконтролированные тонкослойной хроматографией на силикагеле (1:1 метанол-хлороформ, Rf 0 50), собирают и выпаривают досуха. Остаток растирают со смесью, эфиризопропиловый эфир с получением

1,94 г (выход 85K) целевого соединения. Т.пл. 115-120 С (разложение). — 1

ИК-спектр, )cage (КВг), см: 1775, 1720, 1670, 1610, 1380, 1530, 1220, 118О, 1030.

УФ-спектр, м „ (метанол), нм (E)

290 (14000).

SIMP-спектр, 8 (CDClg), ч/млн: 0,62,1 (7Н, мультиплет, СН х 2 и СНз);

3,42 (2Н, широкий синглет, 2-Н), 4,04 (ЗН, синглет, ОСН ), 5, 15 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н), .5,3-5,8 (ЗН, мультиплет, СН=С и NHg); 6,02 (1H, двойной дублет, J = 4,5 и 8 Гц, 7-Н);

6, 14 (1Н, дублет, J = 11 Гц, 3-СН=С);

6,80 (1H, синглет, тиазол, Н); 6,98 (1Н синглет, CHPhg) 7р2-7,5 (10Н, мультиплет, фенил-Н) 8,0 (1H дублет, J = 8 Гц, NH).

Пример 22. 7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамиgo(-3- ((Z)-1-пентенил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (Z изомер).

Смесь 2,5 г (4,27 ммоль) соединения примера 21, 2,5 мл анизола и

7,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и концентрируют до

3 мп. Остаток разбавляют 100 мл изопропилового эфира с получением 2 r трифторацетата целевого соединения (5:1 смесь Z- и Е-изомеров). Сырой продукт растворяют в водном метаноле и раствор хроматографируют на колонке с набивкой РгерРАКС, (Waters, 300 мл), элюируя последовательно водой, 10, 20, 30 и 40 -ным метанолом.

Элюат контролируют с помощью высоко! (1 14 эффективной жидкостной хроматографии.

Фракции, содержащие Z-изомер, в

Э

407.-ном метанольном элюате, собирают и выпаривают досуха, твердый остаток растворяют в метаноле и отфильтровывают. К фильтрату добавляют 200 мл изопропилового эфира и получающееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают изопропиловым эфиром и сушат под вакуумом над Р О с получением 695 мг (39X выход) продукта, который, как оценено высокоэффективной жидкостной хроматографией, имеет

90Х. чистоту. Т.пл. 150-155 С (разложение) .

ИК-спектр, мокс (КВг), см : 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1180, 1040.

УФ-спектр, % „с,„, (рН 7 фосфатный буфер), нм (Я): 229 (16000), 283 (15000) .

ЯМР-спектр, о (D О + Иа СОп), ч/млн: 1,01 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СН СН ); 1,3-1,7 (2Н, мультиплет, СН СН СНз), 2,0-2,3 (2Н, мультиплет, 3 = СН-СН СН ); 3,46 (1Н, дублет, J = 18 Гц, 2-Н); 3,76 (1Н; дублет, 18 Гц, 2-Н); 4,!4 (ЗН, синглет, ОСН .), 5,38 (1Н, дублет, 3 = 4,5 Гц, 6-Н); 5,5-5,9 (1H, мультиплет, СН=С), 5,92 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н);

6,09 (1Н, дублет, J = 11 Гц, 3-СН=С);

7,16 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Рассчитано, Ж: С 46,94 Н 4,82;

N 15,?1; S 13,92.

С 1 Н М 0 $г 1/2HgO

Найдено, 7.: С 46,93; 47,04;

Н 4,66; 4,71 N 15,00; 15,00;

S 13,34; 13,36.

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 9,9 мин (2:3 метанол — рН 7 фосфатный буфер., 1 мл/мин).

Пример 23. 7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамиgo(-3- ((Е)-1-пентенил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (Е-изомер)..

Е-изомерсодержащие фракции 40Х-ного метанольного элюата (из примера

22) собирают и выпаривают досуха с получением 455 мг смеси цис- и трансизомеров (1:1). Сырой продукт вновь

/ хроматографируют на колонке с набивкой из PrepPAK С <8 (Waters, 300 мл), элюируя 357-ным метанолом и контролируя высокоэффективной жидкостной хроматографией. Целевые фракции, содержащие транс-изомер, отбирают и кон--

28204 2О центрируют до 10 мл и лиофилизируют с получением 89 мг (выход 5X) продукта, который, как было оценено высокоэффективной жидкостной хроматогра5 О фией, имеет 75Х чистоту. Т.пл. 180 С (постепенное разложение).

ИК-спектр,1„,„„ (КВг), см : 1770, 1660, 1630, 1530, 1380, 1040.

10 УФ п ктр макс (pH 7 фосфа .ный буфер), нм (C): 228 (17000), 292 (22000).

ЯМР-спектр, Я (D О + Na СО3) ч/млн: 1,05 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СН СН ); 1,2-1,8 (2Н, мультиплет, СН СН С!!q), 2,1-2,5 (2Н, мультиплет

=СН-СН СН ); 3,81 (2Н, синглет, 2-Н);

4,16 (ЗН, синглет, ОСН ); 5,37 (1Е1, дублет, J = 4,5 Гц, б-Н), 5, 91 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н), 5,9-6,3 (1Н, мультиплет, СН-С); 6, 67 (1H, дублет, J = 16 -Гц, 3-СН-С); 7,17 (1H, синглет, тиазол-Н) .

Высокоэффективная жидкостная хро25 матография: время удерживания

12,3 мин (2:3 метанол — pH 7 фвсфатный буфер, 1 млн/мин).

Пример 24. 1-Ацетоксиэтил, 7- ((/)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- f(Z)-1-пентенил1-3-цефем-4-карбоксилат (Z изомер) .

К перемешиваемой смеси продукта примера 23 Z-изомера (225 мг, 0,5 ммоль) и 69 мг (0,5 ммоль) карбоната калия в 5 мл диметилформамида добавляют при 0-5 С 84 мг (0,5 ммоль)

1-ацетоксиэтилбромида в 1 мл диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин. К смеси снова добавляют раствор 84 мг (0,5 ммоль) бромида в 1 мл диметилформамида и смесь перемешивают при 5-10 С в течение 30 мин. Затем

4 смесь экстрагируют 100 мл этилацетата. Экстракт промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После выпаривания досуха маслообразный остаток хроматографиру ют на колонке с силикагелем (Kieselgel 60, 30 г), элюируя хлороформом и 17.-ным метанолом в хлороформе пос55 ледовательно и контролируют тонкослойной хроматографией и высокоэффективной жидкостной хроматографией. Це1 левые фракции злюата 17.-ным метанолом в хлороформе отбирают и выпаривают

22

21

1428204 досуха. Остаток растирают со смесью эфир-н-гексан с получением 91 мг целевого соединения. Сырые побочные фракции вновь хроматографируют таким же образом с получением дополнительно 63 мг продукта. Общий выход про" дукта составляет 154 мг (выход 57 ).

Чистота продукта, оцененная с помощью .высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 80 . Т.пл. 100110 С (разложение). . ИК-спектр, м,„. (KBr) см . 1765, 1670, 1610, 1530, 1380, 1240, 1210, 1180, 1100, 1070, 1040.

УФ-спектр, Aw yc (метанол), нм (Е):

233 (17000), 280 (13000).

ЯМР-спектр, Е (CDClg), ч/мпн: 0,90 (ЗН: триплет, J = 7 Гц,. СН СН ), 1,21,8 (ЗН,,мультиплет, СНСН> и

СН СН СН ); 1,8-2, 1 (2Н, мультиплет, =CH-CH СЙ ); 2, 06 (ЗН, синглет, СОСН ); 3,43 (2Н, широкий синглет

2-Н); 4,05 (ЗН, синглет, ОСН ); 5,08 (IН, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н), 5,32 (2Н, широкий синглет, NHg); 5,5-5,7 (IН, мультиплет, СН=С); 5,94 (IН, двойной дублет, J = 8 и 4,5 Гц, 7-Н);

6,13 (IН, дублет, J = 11 Гц, 3-СН=С);

6,84 (IН, синглет, тиазол-Н); 6,97 (IН, квадруилет, J = 7 Гц, СН-СН ), 7,48 (IН, дублет, J = 8 Гц, Н).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 8, Iмин (7:3 метанол — рН 7 фосфатный буфер, 1 мл/мин).

Пример 25. Дифенилметил

7-L2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(Z)-изопропилоксииминоацетамидо)-3- ((Е)-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилат.

К смеси 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(Z)-изопропилоксииминоуксусной кислоты (754 мг, 1,60 ммоль) и дихлорметана (7 мл) добавляют пента хлорид фосфора (332 мг, 1,60 ммоль) при -10 С. Смесь оставляют стоять в течение 20 мин при этой же температуре и добавляют по каплям к раствору дифенилметил 7-амино-3- ((Е)-1"пропенил) -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорида (443 мг, 1 ммоль) и N,Î-бис(триметилсилил)ацетамида (0,74 мл, 4,4 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при

-10 С. Реакционную смесь оставляют

У стоять в течение 30 мин при той же температуре и вливают в воду со льдом.

Экстракция смеси этилацетатом, после

4 ro выпаривание экстракта ри пониженном давлении приводит к получению сырого продукта в виде масла, которое хроматографируют на колонке с силика5 гелем (элюируя хлороформом) с получением 41-9 мг (49 выход) целевого соединения в виде аморфного порошка, ИК-спектр, 1,„< (КВг), см

1780, 1720, 1680.

10 Пример 26. 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-изопропилоксииминоацетамидо) -3- f(Z)-1-пропенил) -цефем-4-карбоновая кислота.

Смесь соединения примера 25 (400 мг, 15 0,,47 ммоль) и 85 -ной муравьиной кислоты (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и к смеси добавляют соляную кислоту (0,08 мл). Смесь перемешивают допол20 нительно в течение 4 ч и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растирают с изопропиловым эфиром с получением сырого продукта, который очищают колоночной хроматографией на си25 ликагвле С-18 (элюент 30 -ный водный метанол), после чего концентрируют при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде игл. Выход 70 мг (33 ). Т.пл. 170-175 С

30 (разложение). Чистота продукта, оцененная хроматографически, составляет

90 .

ИК-спектр, y c (KBr), см: 1760,.

1660, 1540, 1 380, УФ-спектр, 1 оkc (рН 7, фосфатный буфер), нм®,1 ): 232 (370), 284 (357).

ЯМР-спектр, 8 (D<0 + NaHCO>), ч/млн: 1,50 (6Н, дублет, J = 6 Гц, изопропил); 1,76 (ЗН, дублет, 40 = 6 Гц, =СН-СН ); 3,65 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц, 2-Н); 5,42 (IН, дублет, Л = 4 Гц, 6-Н), 5 80-6,40 (ЗН, мультиплет, винил-Н, 7-Н); 7, 15 (IН, синглет, тиазол-Н).

Пример 27. Дифенилметил

7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил -2†(Z)-аллилоксииминоацетамидо)-3— ((Е)-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилат.

К смеси 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(Z)-аллилоксииминоуксусной кислоты (750 мг, 1,60 ммоль) и дихлорметана (5 мл) добавляют пентахлорид фосфора (332 мг, 1,60 моль) при

55 -10 С. Смесь оставляют стоять в течео ние 20 мин при этой же температуре и добавляют по каплям к раствору дифенилметил 7-амино-3- ((Е)-1 -пропенил)-, -3-цефем-4-карбоксилата гидрохлорида бензотрияяоля (135 мг, 1,0 ммоль) в смеси дихлорметаня (20 мп) и тетрагидрофурана (7 мл) при комнатной температуре добавляют дициклогексил5 карбодиимид (210 мг, 1,0 ммоль) .

Смесь перемешивают в течение 80 мин, фильтруют и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растирают в тетрагидрофуряне (10 мп) и добавляют дифенилметил 3-пропенил-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорида (443 мг, 1 ммоль) и бикарбонат натрия (34 мг, 1 ммоль). Добавляют воду (10 капель) и получающийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение

12 ч ° Реакционную смесь разбавляют эфиром и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением масла. Масло хроматографируют на силикагеле (230400 меш. или 0,062-0,04 мм), элюируют смесью 2:1 гексан-этилацетат с по" лучением продукта ацилирования (400 мг). Этот продукт растворяют в

25 муравьиной кислоте (1,6 мл), интенсивно перемешивают в течение 60 мин и добавляют 12 н. соляной кислоты (50 мкл) . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, 30 разбавляют водой (2 мл) и толуолом (20 мл) и выпаривают при 30 С досуха.

Остаток растирают с изопропиловым эфиром, получающийся осадок отбирают и промывают изопропиловым эфиром.

Твердое вещество хроматографируют на скликагеле С-18, элюируя смесью 3:7 метанол-вода, с получением целевого соединения в виде аморфного твердого вещества, 100 мг (выход 23 ). Т.пл. о

158 С (разложение) . Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 90 ..

ИК-спектр,авакс (КБг), см: 36002600, 1765, 1660, 1620, 1385, 1355, 1035.

УФ-спектр, % „„„(метанол), нм (Я):

235 (16100), 256 (13800) .

ЯМР-спектр, Р (D<0 + ИаНСО ), ч/млн: 1,45 (3Н, триплет, J = 7 Гц), 1 77 (ЗН, дублет, J = 6 Гц); 3 45 и 3,75 (2Н, АВ квадруплет, J 18 Гц), 4,40 (2Н, квядруплет, J = 7 Гц); 5,40 (1Н, дублет, Х = 5 Гц); 5,75-6,20 (3H, мультиплет), 7, 13 (1Н, синглет).

Пример 30. 7 в I(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-циклопропилметокси= иминоацетамидо1-3- L(Z)-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

1428204 24 (443 мг, 1 ммоль) и N,О-бис(триметилсилил)ацетамида (0,74 мл, 4,4 ммоль) о в дихлорметяне (5 мл) при -10 С. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 30 мин при такой же температуре и вливают в всду со льдом. Экстракция смеси хлороформом и выпаривание экстракта при пониженном давлении приводит к получению сырого продукта в виде масла, которое хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя хлороформом, с получением

817 мг (выход 95 ) соединения целевого в виде аморфного порошка.

ИК-спектр, „, „с (КВт), см : 1780, 1720, !680.

Пример 28. 7-f2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-аллилоксииминоацетамидо) -3-f (Z) —,1 -пропенил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Смесь соединения примера 27 (810 мг, 0,95 ммоль) и 85 .-ной муравьиной кислоты (2 мп) перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и к смеси добавляют соляной кислоты (О, 1 мп). Смесь перемешивают в течение 3 ч и выпаривают при пониженном давлении. Растирание остатка с изопропиловым эфиром приводит к получению сырого продукта, который растирают в небольшом количестве метанола и хроматографируют на колонке с силикагелем С-18 (элюируя 30%-ным водным метанолом). Элюат концентрируют при пониженном давлении и сушат при за° . морозке с получением 215 мг (выход

50 ) целевого соединения в виде аморфо ного порошка. Т.пл. 140 С (разложение) . Определенная чистота продукта

80%.

ИК-спектр, „а„с (KBr), см: 1770, 1660, 1620.

УФ-спектр, A « (pH 7, фосфатный буфер), нм (f, ): 232 (378), 285 (326).

ЯМР-спектр, h (D 0 + ИяНСО ), ч/млн: 1,78 (ЗН, дублет, J = 6 Гц, С=СН-СН ), 3,62 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц, 2-Н), 5,50-6,30 (7Н, мультиплет, винил-Н, 6,7-Н); 7,18 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Пример 29. 7-((Z) 2-(2-аминотиаз ол-4-ил ) -2- { Z) — э то ксиими но аце тамидо) -3- ((Z) -1-пропе нил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

К раствору (Z) -2- (2-N-тритиламинотиазол-4-ил)-2-этоксииминоуксусной кислоты (458 мг, 1,0 ммоль) и 1-окси25 14

К раствору (Z)-2-(2-N-тритиламинотиазол-4-ил)-2-циклопропилметилиминоуксусной кислоты (484 мг, 1,0 ммоль) и 1-оксибензотриазола (135 мг, 1,0 ммоль) в смеси дихлорметана (20 мл) и тетрагидрофурана (7 мл) при комнатной температуре добавляют дициклогексилкарбодиимид (210 мг, -1,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 80 мин, фильтруют и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляют дифенилметил 3-пропенил-3-цефен-4-карбоксилат гидрохлорид (443 мг, 1,О ммоль) и бикарбонат натрия (84 мг, 1,0 ммоль) . Добавляют воду (10 капель) и получающийся раствор перемешив;пот при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением масла.

Масло хроматографируют на силикагеле, (230-400 меш. или 0,062-0,04 мм), элюируя смесью 2:1 гексан-этилацетат, с получением продукта ацилирования (500 мг). Этот продукт растворяют в муравьиной кислоте (2,0 мл), интенсивно перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре и добавляют

12 н. соляную кислоту (50 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют водой (2 мл) и толуолом (20 мл) и выпаривают досуха при 30 С. Остаток растирают с изопропиловым эфиром и получающийся осадок отбирают и промывают изопропиловым эфиром. Твердое вещество хроматографируют на силикагеле С-18, элюируя смесью 4:6 метанол-вода с получением целевого соединения в виде аморфного твердого вещества, 80 мг (выход 193). Т.пл. 150 С (разложение). Чистота продукта по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии составляет 85Х.

ИК-спектр,)t„a.c (KBr), см : 36002600, 1765, 1660, 1620, 1530, 1350, 1025, 1010.

УФ-спектр,%,„„„,. (метанол), нм (О:

236 (17200), 286 (14400).

SIMP-спектр, 3 (D O + 11аНС03), ч/млн: 0,25-0,85 (4Н, мультиплет);

1, 2-1, 6 (1H; 1, 75 (ЗН, дублет, J = 6 Гц), 3,45 (2Н, АВ квадруплет, 3 = 18 Гц); 4, 17 (2Н, дублет, 3 = 7 Гц); 5 40 (1Н, дублет, = 5 Гц); 5,75-6,20 (ЗН, мультиплет);

7, 14 (1Н, синглет) .

28204 26

10,. (5 ммоль) N, О-бис(триметилсилил) ацетамица в 17 мл сухого мет иленхлорида

20

30 ч,с

Пример 31. Дифенилметил 7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо) -3-((Z)—

-1-пропенил) -З-цефем-4-карбоксилат.

К охлаждаемому раствору 750 мг (1,65 ммоль) дифенилметил 7-амино-3- ((Z)-1-пропенил) -3-цефем-4-карбок-! ° силат гидрохлорида и 1,05 мл добавляют раствор 750 мг (1,65 ммоль) 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил) -2-(2-пропаргилоксиимино) уксусной кислоты и 415 мг (2,0 ммоль) пентахлорида фосфора в 17 мл сухого метиленхлорида и смесь перемешивают в течение 1ч

I при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и разбавляют 60 мл этилацетата. Органический слой промывают водой (30 мл х 2) и солянокислым раствором (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслообразный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (Wakogel 200, 20 г), которую элюируют хлороформом.

Фракции, содержащие целеврй продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 90,5 мг (выход 977) целевого соединения.

Т.пл. 155 С (разложение).

-1

ИК-спектр: м<„ (KBr), см

3280, 2120, 1780, 1720, 1670 °

Пример 32. 7-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамццо)-3-((Z)-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Раствор 900 мг (1,18 ммоль) соединения примера 31 в 3 мл 85Z-ной муравьиной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

К реакционной смеси добавляют 0,3 мл концентрированной соляной кислоты и суспензию перемешивают в течение 4 ч при температуре окружающей среды.

Смесь фильтруют, промывают небольшой порцией муравьиной кислоты и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с обращенной фазой силикагеля из гильзы

РгерРАК-500/С (Waters). Колонку элюируют водой и ЗОЖ-ным водным метанолом последовательно. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и лиофилизируют с получением 105 мг (выход 22 ) целевого соединения.

)7

14282

ИК-спектр, 1„„,„, (КВг), см : 3400, 3280, 1770, 1670, 1630.

УФ-спектр, Ъ мокс (рН 7, фосфатн-M . буфер), нм (Г): 229 (17000), 285 (14200) .

ЯИР-спектр, 8 (D20 + NaHCO ), ч/млн: 1,75 (ЗН, дублет, 3 = 6 Гц, CH=CH-CHg), 3,61 (2Н, АВ квадруплет, 2-Н), 4,98 (2Н, синглет, О-СН -С=СН), !р

5,39 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 6-Н), 5,80 (1Н, мультиплет, СН=СН-СН );

6,92 (1H, дублет, J = 5 Гц, 7-Н);

6,08 (1Н, дублет, J = 11 Гц, СН=СНСН );

7,22 (1Н, синглет, тиазол-5H).

Пример 33. Дифенилметил

7- ((Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетамидо) -3-((Z)-

-1-пропенил -3-цефем-4-карбоксилат.

К смеси 2-(2-тритиламинотиазол- 2р

-4-ил)-2-(Z)-тритилоксииминоуксусной кислоты (873 мг, 1,30 ммоль) и дихлорметана (5 мп) добавляют пентахлорид фосфора (287 мг, 1,43 ммоль) при

-5 С. Смесь оставляют стоять в те- 25 о чение 20 мин при этой же температуре и добавляют по каплям к раствору дифенилметил 7-амино-3-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорида (443 мл, 1 ммоль) и N,О-бис(триметил- 30 силил)ацетамида (0,74 мл, 4,4 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -5 С. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 20 мин при такой же температуре и вливают в воду со льдом. Экстракция смеси этилацетатом и выпаривание экстракта при пониженном давлении приводит к получению сырого продукта в виде масла, которое хроматографируют на колонке с силикагелем

40 (элюируя хлороформом) с получением целевого соединения в виде аморфного порошка. Выход 510 мг (48%). !

ИК-спектр, „(nej ol), см

1780, 1720, 1680. 45

Пример 34. 7- !(Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо) -3- ((Z)-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Смесь соединения примера 33 5!! (810 мг, 0,76 ммоль) и 2 мл 85%-ной муравьиной кислоты перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.

К этой реакционной смеси добавляют

О, 1 мп хлористоводородной KHcJIoTbJ 55

Смесь перемешивают в течение 2 ч и выпаривают при пониженном давлении, остаток растирают с диизопропиловым эфиром, получая неочищенный продукт.

28

Этот продукт о ппцают хроматографически HH колонке с силикагелем С-18 (элюируют смесью 20% воды и метанола) .

Элюат концентрируют при пониженном давлении и высушивают вымораживанием, получая указанный продукт в виде аморфного порошка. Выход 109 мг (35%). Т.пл. 170 С (o разложением).

Оценка чистоты 75%.

ИК-спектр мокс (КВг), см : 1770, 1760, 1630.

УФ-спектр, мокс (фосфатный буфер, рН 7), нм (f „ ): 225 (450), 282 (370} .

ЯМР-спектр (D O + гидрокарбонат натрия), сдвиг (8), м.д.: 1,78 (ЗН, дублет, J = 6 Гц, СН=СН-СН ), 3,64 (2Н, АВ квартет, J = 18 Гц, 2-Н);

5,40 (1Н, дублет, J = 4 Гц, 6-Н), 5,70-6,25 (ЗН, мультиплет, 7-Н, винил-H), У, 14 (1Н, дублет, тназол-Н).

Пример 35. 1-Ацетоксиэтиловый эфир 7-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2-гидроксииминоацетамидо) -3- ((с2)-1-пропенил1 -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К перемешивающему раствору соединения примера 34 (270 мг, 0,68 ммоль). в 2 мл осушенного диметилформамида, охлаждаемому льдом, добавляют карбонат натрия (105 мг, 0,99 ммоль)и раствор 1 -ацетоксиэтилбромида (397 мг, 2,38 ммоль) в 0,6 мл диметилформамида, тремя порциями с интервалами по 16 мин. Ход реакции прослеживают методом тонкослойной хроматографии (Мерк, кизельгель 60, Г, элюентацетонитрил: вода 10:1). Смесь перемешивают дополнительно в течение

30 мин и наблюдают три основных пятна со значениями Rf 0,11, 0,58 и 0,75.

После разбавления этилацетатом (50 мл) образовавшийся осадок отфильтровывают и фильтрат промывают

3 раза водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме и остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа. Этот раствор подают на хроматографическую колонку с 20 г кизельгеля 60, которую элюируют хлороформом и затем смесью 1:20 метанола и хлороформа. Объединяют фракции, для которых на тонкослойньх хроматограммах (ТСХ) наблюдаются пятна при Rf

0,58, концентрируют их до небольшого

1428204 30 фракции, для которых наблюдается пик со временем удерживания 4,5 мин, и концентрируют их до объема около о 2 мл. К концентрату добавляют 20 мл

5 диизопропилового эфира, получая

190 мг (выход 72 ) указанного соединения в виде сольвата с днизопропиловым эфиром.

Оценочная чистота 85 .

ИК-спектр, 1 м „ (КВг), см : 3280 (слабый пик), 1770 (сильн,), 1680 (среди.), 1540 (среди.), 1215 (сильн.).

15 УФ-спектр, % (в метаноле), нм (Й): 231 (17600), 293 (9700) °

ЯИР-спектр,(в смеси дейтерохлороформа + D О), о, м.д.: 1,5 (ЗН, дублет, J = 6 Гц, ОСНСН.); 1,65 (ÇH,, 20 дублет-дублетов, J = 7 и 1 Гц, =СНСН ); 2,05 (ЗН, синглет, СОСН ), 2,2 (ЗН, синглет ацетил); 3,44 (2Н, шир ° сигнал, SCH<) 5,1 (iH, дублет, = 5 Гц, 6-Н); 5,5-6,0 (1Н, мульти25 плет, З-СН=СН), 5,9 (1Н, дублет, 3 = 5 Гц, 7-Н); 6,15 (1Н, дублет, J = 11 Гц, 3-СНСН); 6,89 (1Н, мульый типлет, OCHCH ) 6,92 (1Н, синглет, тиазол-Н).

30 Вычислено, .: С 50,04; Н 5,57;

N 11,31; S 10,35.

С, Hq N OgS 4/5 (СН ) СН) О

Найдено, %: С 49,73; Н 5,47;

N 10,90; S 10,28.

r, 35 II p и м е р 37. 7- t(Z)-2-(2-аминоа- тиазол-4-ил)-2-(ацетилоксииминоацетор амидо) -3- ((Е)-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновая кислота..

29 объема. К концентрату добавляют диизопропиловый эфир и получают осадок который собирают путем фильтрации, получая 61 мг (19 ) целевого сложног ацетоксиэтилового эфира. T,ïë. 120е

125 С. Оценка чистоты методом жидкостной хроматографии высокого разре шения. Набивка колонки: TSK-гель

-120 Т (4 х 250 мм), подвижная фаза: смесь ацетонитрила и фосфатного буфе ра (рН 6/2:3) — 75, ИК-спектр, 4 „„„ (KBr), см :

1765, 1665, 1610, 1530, 1375.

УФ-спектр, % „ (в этаноле), нм (Г): 223 (19000), 264 (12000), 285 (12000).

ЯИР-спектр (в дейтерохлороформе) м.д.: 1,50 (ÇH, дублет, J = 5,0 Гц . СНСН,), 1,65 (ÇH, дублет, J = 6,0 Гц

=СНСЙ ), 2,07 (ÇH, синглет, СОСН ), 3,45 (2Н, шир. сигнал, SCH ); 5,08 (1Н, дублет, Л = 5,5 Гц, 6-Н); 5,56,0 (2Н, мультиплет, 7-Н и =CH), 6, 15 (1Н, дублет, J = 10 CH )

6,96 (2Н, мультиплет, тиазол-Н и

-ОСНСН„).

Пример 36. 1-Ацетоксиэтилов эфир 7- P(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2-ацетоксииминоацетамидо)-3-((Z)—

-1-пропенил -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В перемешиваемую смесь соответст вующей свободной кислоты (300 мг, 0,49 ммоль) и карбоната калия (34 м

0,24 ммоль) в осушенном диметилформ .миде (5 мл) добавляют при 0 С раств

1-Ацетоксиэтилбромида (81 мг, 0,49 ммоль) в осушенном диметилформа миде (0,1 мл). В смесь добавляют еще

4 раза с интервалами по 45 мин карбонат калия и бромид. Реакционную смесь анализируют методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) (фаза — Лихросорб RP-18, 4 х 300 мм, элюент-смесь 4:1 ацетонитрил:вода).

После добавления смесь перемешивают .в течение 30 мин. Реакционную смесь, для которой наблюдается основной пик ,со временем удерживания 4,5 мин, разбавляют этилацетатом (40 мл), трижды промывают водой и насыщенным раство" ром хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают до небольшого объема. Концентрат анализируют на хроматографической колонке с 8 r ки" зельгеля 60, элюируя ее смесью 1:20 метанол, хлороформ. Элюат анализируют методом ЖХВР, причем объединяют

Суспензию 200 мг (1 30 ммоль) моЭ ногидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 631 мг (1630 ммоль) 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоуксусной кислоты и 268 мг (1,30 ммоль) дициклогексилкарбодиимида перемеши45 о вают в течение 1 ч при 5 С. К смеси добавляют 510 мг (1,26 ммоль) дифенилметилового эфира 7-амико-3- ((Е)-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают в тече50 ние 5 ч при комнатной температуре и разбавляют 50 мл этилацетата. Реак-ционную смесь промывают 1 н. соляной кислотой (25 мл), водой (25 мл) и рассолом (25 мл), высушивают надсуль 55

1фатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют на хроматографической колонне с 30 г силикагеля, которую элюируют смесью

1428204

10: 1 толуола и этилацетата. Объединяют фракции, для которых наблюдается пятно со значением Rf 0,20 при анализе ТСХ (элюент смесь 10:1 толуол:

:этилацетат), и выпаривают в вакууме.

Остаточное масло (около 1, 15 г) растворяют в смеси из 8 мл 957-ной трифторуксусной кислоты и 2 мл анизола и смесь перемешивают в течение 1 ч 10 в ледяной бане. Раствор концентрируют при пониженном давлении и растирают с диизопропиловым эфиром (40 мл) и н-гексаном (10 мл), получая 432 мг неочищенного продукта, который очи- 15 щают на колонке с Бондапаком С-18, элюируют ЗОБ-ным водным метанолом.

Объединяют фракции, для которых наблюдается пик со временем удерживания 6,9 мин (ЖХВР), концентрируют и 20 лиофилизируют, получая 153 мг (27X) указанного вещества в виде аморфного порошка. Т.пл. 155 С (с разложением).

Оцененная чистота 657., время удерживания 6,9 мин: колонка "Лихросорб 25

RP-18" 300 мм элюент 3:7 смесь метанол: буфер, pk 7) .

ИК-спектр в макс (КВг) э см : 3260, 1775, 1765, 1665.

УФ-спектР, % „а„ (этанол), нм (C }: 30

230 (20100), 292 (12700).

ЯИГ-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), 8, м.б.: 1,63 (3H, дублет дублетов, J = 1 и 6 Гц, =СНСН ), 2,16 (ЗН, синглет, ацетокси); 3,55 (шир. синглет, 2Н, 2-Н); 5,22 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 6-Н); 5 70 (1Н, мультиплет, =СДСН ); 5,76 (1Н, дублет-дублетов, J = 5 и 8 Гц, 7-Н); 6, 10 (1Н, дублет, J = 11 Гц, 3 СН=СН-), 7,05 (1H, сии- 4р глет, тиазол-Н); 7,28 (2Н, синглет

НН ); 9,80 (1Н, дублет, 3 = 8 Гц).

Пример 38. 1-Ацетоксиэтиловый эфир 7- j(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо)-3-((Z)- 4>

-1-пропенил -3-цефем-4-карбоновой кислоты

К раствору 20 мг (0,05 ммоль) соединения примера 37 в 0,2 мл осушенного диметилформамида добавляют 6 мг (0,05 ммоль) карбоната калия, смесь о перемешивают в течение 5 мин при 5 С.

K смеси добавляют 10 мкм 1-ацетоксиэтилбромида и суспензию,перемешивают

1 ч при той же самой температуре. Ре- 55 акционную смесь разбавляют этилацетатом (5 мл), последовательно промывают 3 раза водой (по 2 мл) и рассолом, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с 10 мл диизопропилового эфира, получая целевой сложный ацетоксиэтиловый эфир, который отфильтровывают и высушивают. Выход 15 мг (637). Спектральные данные этого продукта согласуются с данными для соединения, полученного в примере 39.

Пример 39. Пивалоилоксиметиловый эфир 7- ((Е) -(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)—

-3- f(Z)-1-пропенил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В перемешиваемую смесь соединения примера 34 (200 мг, 0,49 ммоль) и „ карбоната натрия (26 мг, 0,24 ммоль) в осушенном диметилформамиде (5 мп) о добавляют при -5 С пивалоилоксиметилйодид (118 мг, О 49 ммоль) и смесь перемешивают в течение 45 мин. К смеси снова добавляют карбонат натрия (13 мг, О, 12 ммоль) и йодид (59 мг, 0,12 ммоль) и смесь перемешивают при той же температуре. Через 30 мин при анализе смеси методом ТСХ обнаружены следующие пятна со значениями Rf 0,60 (основное), 0,70 (меньшее) и 0,80 (меньшее) (колонка с кизельгелем 60, Иерк, Р,, элюент-смесь ацетонитрил:вода 20:1). Смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и раствор 3 раза ,промывают водой и насыщенным растворсм хлорида натрия, сушат над сульфатзм магния и выпаривают досуха. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и пропускают через колонку с 13 r кизельгеля 60, которую промывают хлороформом (50 мп) и элюируют смесью 1:20 метанол:хлороформ (150 мл). Объединяют фракции, для которых наблюдается пятно со значением Rf 0,60 методом ТСХ, и выпаривают °

Остаток растворяют в бензоле и раствор лиофилизируют, получая 63 мг (выход 257) укаэанного соединения. Т.пл.

101-104 С. Оцененная чистота 807., время удерживания 4,6 мин на колонке с Девелосилом 4 х 100 мм, элюентсмесь 3:2 ацетонитрил:фосфатный буфер (рН 7), метод — ЖХВР.

-1

ИК-спектр, „а „ (КВг), см

1780, 1755, 1670, 1530, t 120.

УФ-спектр, %, (метанол), нм (й): 270 (12000).

ЯИР-спектр (дейтерохлороформ +

+ D 0),h . м.д.: 1,22 (9Н, синглет, три метильных группы); 1,56 (3H, дуб4 34 глет, СОСН ); 3,43 (2Н, шир. сигнал, S -СН ); 5, 1 (1H, дублет, J =

= 5 Гц, 6-Н); 5, 3-5, 95 (4Н, мультиплет, 7-Н, =СНСН и ОСН О), 6,15 (1Н, дублет, J- = 11 Гц, 3-СН=); 6,96 (1Н, синглет, тиазол-Н) .

Пример 41. Дифенилметиловый эфир 7-амино-3- 1(Е) -1-бутенил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, гидрохлоРид °

Смесь дифенилметилового эфира

7-амино-3- ((Z)-1-бутенил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты, гидрохлорида (из примера Ь) (2,9 г, 6,5 ммоль) и бензофенона (1,2 г, 6,5 ммоль) в

300 мл метанола облучают ртутной лампой низкого давления (УФ-облучение о с длиной волны 2537 А, мощность Ь Вт) при комнатной температуре в течение

26 ч. Растворитель выпаривают в вакууме, а остаток растворяют в хлороформе. Раствор обрабатывают активированным углем.и фильтруют. Фильтрат раз" бавляют эфиром, чтобы выделился осадок 2,2 r (76 ) указанного Е-изомера соединения, загрязненного примесью

1О Z-изомера. Эту смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ИК-спектр,4,„„„, (KBr), см : 1780, 1720, 1625 .

УФ-спектр, „ (метанол), нм (Е): 298 (10200).

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), 8, м.д.: О, 97 (ÇH, триплет, J = 7 Гц, метил); 2,15 (2Н, мультиплет, СН СН ); 3,84 (2Н, широкий синглет, 2-Н); 5, 15 (1Н, дублет, 7 =

5 Гц, 6-Н); 5, 30 (1Н, дублет, J

= 5 Гц, 7-Н); 6,65 (1Н, дублет, J = 16 Гц, 3-СН=); 6,97 (1Н, сингпет, ОСН), 7, 45 (10H, синглет, фенил-Н) .

ЖХВР: фаз а Лихр осор 6 RP-1 8 (4 х х 250 мм), элюент-смесь 3:2 апетонитрил:фосфатный буфер (рН 7), 2 мл/мин.

Времена удерживания: Z-изомер 5,1мин

К-изомер 6,7 мин.

Пример 42. Дифенилметиловый эфир 7-((Z)-2-(2-аминотиазол-,4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1 -3- ((Е)-1-бутенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Суспензию неочищенного гидрохлорида дифенилметилового эфира 7-амино-3" ((Е)-1-бутенил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,97 r 4,3 ммоль) в

30 мл этилацетата встряхивают с вод-. ным раствором гидрокарбоната натрия, 33 142820 лет-дублетов, J = 1 и 7 Гц, =СНСН );

3,45 (2Н, мультиплет, S -CH ); 5,11 (1Н, дублет, 3 = 4 Гц, 6-Н); 5 5-5,95 (4Н, мультиплет, 7-Н, =СНСН и ОСН О), 5

6, 14 (1Н, дублет, J 11 Гц, З-СН=), 7,02 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Пример 40. Ацетоксиметиловый эфир 7- f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)«2-гидроксиминоацетамидо) -3- ((2)-1- 10

-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В перемешиваемую суспензию соединения примера 34 (280 мг, 0,68 ммоль) и карбоната натрия (36 мг, 0,34 ммоль) 15 . в осушенном диметилформамиде (5 мл) добавляют при -10 С в течение 10 мин раствор ацетоксиметилбромида в осушенном диметилформамиде (104 мг, 0,68 ммоль в 100 мкл). Спустя 30 мин в течение 10 мин малыми порциями добавляют еще карбонат натрия (18 мг, О, 17 ммоль) и раствор бромида (52 мг, 0,34 ммоль в 50 мкл). Смесь перемешивают при той же температуре в тече- 25 ние 30 мин. Реакционную смесь, в которой при анализе методом ТСХ (Кизельгель 60, Мерк, F< 4, элюентсмесь ацетонитрил-вода 10:1) обнаружены четыре пятна со значениями Rf 00,10 30 (ВМУ-28232),. О, 15, 0,60 и 0,75, разбавляют этилацетатом (25 мп), промывают водой (3 раза) и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в небольшом количестse хлороформа и подают на колонку с киэельгелем 60 (18 r), которую промы" вают хлороформом (50 мл) и элюируют смесью 1:20 метанол:хлороформ

40 (250 мл). Объединяют фракции, для которых наблюдается при анализе ТСХ пятна со значениями Rf 0,60, и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в бензоле и лиофилизируют, получая 45 мг (147) указанного соединения.

T.ïë. 107-110 С. Оцененная чистота

70Х время удерживания 6,0 мин на колонке с Лихросорбом 4 х 300 мм, элюент-смесь 2:3 ацетонитрил:вода, метод — ЖХВР.

ИК-спектр, 1 „ „ (КВг), см . 1770, 1665, 1530, 1370, 1200, 1000, у

985.

УФ-спектр, %макс (метанол); нм (E)2 268 (10900).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ +

+ D@0), О, м.д.: 1,65 (ÇH, синглет, — 7 Гц, =СНСН ), 2,1 (ÇH, син35 14282 получая прозрачный двухслойный раст" вор. Органический слой отделяют, промывают водой и затем насьпценным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл.диметилформамида. K раствору добавляют 1-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетокси) беH3о- 10 триазол (2,07 r, 6,5 ммоль) . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и разбавляют этилацетатом (100 мл). Разбавленный раствор промывают водным раствором гидро- 15 карбоната натрия, затем водой и водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с 50 F силикагеля, элюируют смесью 2:1 толуол:

:этилацетат, получая t,58 г (61K) указанного соединения.

ИК-спектр, 4 „ (KBr), см : 1770, 1720, 1670. 25 (УФ-спектр, A„„,„ (метанол), нм (Я):

297 (18800).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ +

+ Dg0), 3, м.д.: 0,97 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СН2СН 3) 2, 12 (2Н, мульти- 30 плет, СН СНз); 3,52 (2Н, синглет, 2-Н), 4,00 (3H, синглет, ОСНОВ), 5, 1О (1Н, дублет, 3 = 4,5 Гц, 6-Н), 5,93 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н), 5,76,3 (1Н, мультиплет, =СН-СН ), 6,74 35 (1Н, синглет, тиазол-Н); 6,96 (1Н, синглет, ОСН), 7,25 (10H, синглет, фенил-Н) .

Пример 43. 7- ((Z) 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- 40 до) -3- ((E)-1-бутенил) -цефем-4-карбоновая кислота.

Смесь дифенилметилового эфира

7-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- ((Е)-1-буте- 45 нил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (650 мг, 1, 1 ммоль), 3 мп трифторуксусной кислоты и 1 мл анизола перемео 1 шивают при 5 С в течение 30 мин и разбавляют диизопропиловым эфиром. 50

Образовавшийся осадок собирают посредством фильтрации. Его растворяют в 3,0 мп муравьиной кислоты и очищают хроматографи ески на колонке с набивкой (100 мл) — патрон "ПрепРАК" (фирма Уотерз), которую промывают водой и затем элюируют 307.-ным метанолом. Элюат анализируют методом ЖХВР, а целевые фракции объединяют, концен04 36 трируют и.лиофилизируют, получая

277 мг (59K) указанного соединения:

3-транс-бутенилцефалоспорина, который идентичен описанному в примере 15. о

Т.пл. выше 170 С (постепенно разлагается) . Оцененная чистота 907..

ИК-спектр, „ (KBr), см : 1?70, 1660.

УФ-спектр, % ц,(фосфатный буфер, рН 7), нм (F): 232 (15700), 292 (22400).

ЯМР-спектр (D О + гидрокарбонат натрия), 8, м.д.: 1, 18 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СН СНз), 2,30 (2Н, мультиплет, СН СН ); 3,83 (2Н, сйнглет, 2-Н), 4, 15 (3H, синглет, -ОСНg), 5,37 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 6-Н); 5,92 (1FI, дублет, J = 5 Гц, 7-Н), 5,9-6,4 (1Н, мультиплет =СНСН ), 5,66 (1Н, дублет, J = 16 Гц, З-СН=), 7, 18 (1Н, синглет, тиазол-Н) .

Вычислено, 7: С 45,73 Н 4,51;

N 15,69; S 14,36.

Найдено, 7.: С 45,63; Н 4,28;

N 15,33; S 14,27.

П р и и е р 44. 1-АцетоксиэтиловьпЪ эфир 7- j(Z)-2-(2-аминотиазоп-4-ил)—

-2-метоксииминоацетамидо -3-((Е)-1-бутенил -3-цефем-4-карбановой кислоты.

Смесь соединения примера 43 (438 мг, 1 ммоль) и карбоната калия (2.07 мг, 1,5 ммоль) ъ 10 мп диметилформамида обрабатывают 1-ацетоксиэтилбромидом (250 мг, i 5 ммоль) по методике, аналогичной описанной в примере 16, и получают 350 мг (67X) целевого эфира, который идентичен полученному в примере 16. Т.пл. 110о

115 С. Оцененная чистота по анализу методом ЖХВР 90Х.

ИК-спектр, 1„ „, (KBr), см 1: 1760 (шир.), 1670, 16 10..

УФ-спектр, Я „„,„ (метанол), нм (Q

232 (16600), 298 (19300).

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе), м.д.: 1,05 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СН СН ); 1,54 (ЗН, дублет, J = 6 Гц, СНСН ) 2,08 (3H, синглет, СОСН>), 2,0-2,4 (2Н, мультиплет, -СН СНз);

3,57 (2Н, синглет, 2-Н) 4,05 (ЗН, синглет, OCH>), 5,07 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 6-Н); 5,8-6,3 (2Н, мультиплет, 7-Н и =СНСН -); 6,86 (1Н, синглет, тиазол-Н), 6,9-7,1 (2Н, мультиплет, 0СН и З-CF1=}.

142820

Вычислено, %: С 49,21; Н 5,?3;

И 12,75; S 11,68 °

С Н М 0„81 1/4 ((СН ) СН) 0

Найдено, %: С 49,44; Н 5.28;

N 12,24; S 11,70.

Пример 45. 7-Лмино-3- ((Е)-1-пропенил1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Раствор 7"амино-3- ((Е)-1-пропе- 10 нип) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, представляющей собой смесь 4:1 Zи Е-изомеров, (1,2 r, 5 ммоль) и бензофенона (900 мг, 5 ммоль) в метаноле (800 мл), содержащем 1 мл 6 н. соля- 15 ной кислоты, облучают ртутной лампой низкого давления (УФ-излучение, 2537 А, мощность Ь Вт) при комнатной температуре в течение 44 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха, и ос- 20 таток распределяют в смеси О, 15 н. соляной кислоты (200 мл) и 200 Мл эфира. Водный слой отделяют, обрабатывают активным углеродом и фильтруют. Фильтрат подщелачивают разбав- 25 ленным раствором гидрокоида натрия до до значения рН 3 и охлаждают, получая осадок. Его собирают путем фильтрации и промывают водой и ацетоном, получая 476 мг указанного Е-изомера, 30 плавящегося при 245 С (с постепенным разложением). Второй выход продукта (195 мг) получают путем концентрирования фильтрата до 30 мп ° Суммарный выход 671 мг (56%). Этот продукт содержит меньше 5% соответствующего

Z-изомера.

ИК-спектр, Q„,с„„ (КВг), см : 1800, 1620, 1540, 1420, 1360.

УФ-спектр, Ъ „„,„,(в фосфатном буфе- 40

Ре, рН 7), нм (E) 292 (15000).

ЯМР-спектр (D O + карбонат натрия), Р, м.д.: 1,78 (ЗН, дублет, J = 6 Гц, =СН-СН ); 3,62 (2Н, синглет, 2-Й), 5,03 (1Н, дублет, J = 4

4,5 Гц, 6-Н), 5,3-6,2 (2Н, мультиплет, =СН и 7-Н), 6,52 (1Н дублет, 16 Гц, З-СН=С).

Вычислено, %: С 48,18; Н 5,25;

N 11,24; $ 12,86.

С ю Н (e N zO> S 1 /2Н О

Найдено, %: С 47,88; Н 4,83;

N 10,79; S 12,83.

Пример 46. 7- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3- ((E)-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

В перемешиваемый раствор соединения примера 45 (720 мг, 3 ммоль) и

4 38 бикарбоната натрия (504 мг, 6 ммоль) в 60 мл 50% — ного диметилформамида добавляют 1- f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ип)-2-метоксииминоацетокси1бенэотриазол (954 мг, 3 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин, Четырьмя порциями с интервалами по 30 мин добавляют дополнительное количество активного сложного эфира (.1,81 r, 6 ммоль). Смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и пропускают через колонку, заполненную фазой с патроном

IIpenIIAK-С + (300 мп, Уотерэ). Колонку промывают водой и затем последовательно элюируют 10 и 20Х-ным метанолом. Фракции элюата 20%,-ного метанола, которые при анализе методом ЖХВР, (набивка: фаза Лихросорб P-18 (4 х х 300 мм) . Подвижная фаза — метанол/

/буфер с рН 7 (35:65) дают пик со временем удерживания 5,57 мин, собирают и выпаривают досуха. Остаток растворяют в метаноле и фильтруют.

Фильтрат концентрируют до объема 5 мп и остаток растирают со смесью эфира и диизопропилового эфира, получая

805 мг (63%) указанного соединения.

Т.пл. 180 С,(с постепенным разложением), 80Х чистоты по данным ЖХВР в указанных выше условиях.

ИК-спектр,1„„„„, (KBi), см : 1770, 1670, 1630, 1540, 1380, 1040.

УФ-спектр, З„с,„ (метанол), нм (Е): 234 (17000), 293 (20000).

ЯИР-спектр (D О + карбонат натрия), м.д.: 1,93 (ЗЙ, дублет-дублетов, 6 и 1,5 Гц, =СН-СНэ); 3,76 (2Н, синглет, 2-Н), 4, 12 (ЗН, синглет, ОСН ), 5,32 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н), 5,86 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 7-Н), 5,8-6,3 (1,Н, мультиплет, СН-СН«); 6,61 (1Н, дублет-дублетов, J =. 16 и 1,5 Гц, СН=С)., 7,13 (1Н, синглет, тиаэол-Н), Вычислено, %: С 45,38; Н 4,05

N 16,54; S 15,14.

С Ни И О Я

Найдено, %: С 45,57; 45,41; Н 4,37;

4,29; М 15,94; 15,76; S 13,90; 13,62.

Пример 47. 1-Ацетоксиэтиловый эфир 7- RZ)-2-(2-аминотиаэол-4-ил)—

-2-метоксииминоацетамидо1-3-((E)-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоновой кис лоты.

В перемешиваемую смесь 317 мг

"(0,75 ммоль) соединения примера 47 и

14282

104 мг (0,75 ммоль) карбоната калия в 5 мл диметилформамида добавляют при 0-5 С раствор 167 мг (1 ммоль)

1-ацетоксиэтилбромица в 0,5 мл диметилформамида и смесь перемешивают о при 5 С в течение 15 мин. Двумя порциями вводят в течение 15 мин дополнительные количества карбоната калия (204 мг, 1,5 ммоль) и раствора бро- 1р мида в диметилформамиде (334 мг, 2 ммоль, 1 мл), для того чтобы завершить реакцию. Смесь перемешивают при о

5 С еще в течение 30 мин и разбавляют этилацетатом (150 мл). Разбавлен- 15 ный раствор промывают водой и водным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и концентрируют досуха.

Маслянистый остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и очи- 2р щают хроматографически на колонке с силикагелем (кизельгель 60, мерк

40 r), которую промывают хлороформом и элюируют смесью 50:1 хлороформ:метанол. Целевые фракции, для которых 25 наблюдается на ТСХ пятно со значением Rf 0,40 (силикагель, элюент—

10:1 смесь хлороформ:метанол) и пик со временем удерживания 7,7 мин при

ЖХВР (смесь 1:1 ацетонитрил:буфер gp с рН 7), собирают и выпаривают досуха, получая маслянистый остаток, который растирают со смесью эфира и диизопропилового эфира, получая 200 мг (70,57), целевого сложного эфира. о

Т.пл. 140 С (с разложением) . Оцененная чистота 8ОХ (методом ЖХВР) .

ИК-спектр,1 „,. (KBr) см : 1770, 1670, 1620, 1540, 1380, 1210, 1100, 1070, 1040.

УФ-спектр, Х„„,ц,а (метанол), нм (Е):

234 (17000), 297 (19000).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), Е, м.д.: 1,53 (ЗН, дублет, J = 5 Гц, С-СНЗ), 1,86 (ЗН, дублет, 3 = 6 Гц, 45

СН=СН-СНЕ) 2 2,88 (38, сингиет, ОСОСНт)2

3, 55 (2Н, шир. синглет, 2-Н), 4,05 (ЗН, синглет, ОСН ), 5,07 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н) 5, 38 (2Н, шир. синглет, NH<); 5>95 (1H» дублет, Л = 4,5 Гц, 7-Н); 5,7-6,2 (1Н, мультиплет, СН=СН-метил) 6,81 (1Н, синглет, тиазол-Н); 6,9-7, 1 (2Н, мультиплет, СН-СН> и СН-СH-СН ); 7,55 . (1Н, дублет, J = 8 Гц NH).

Пример 48. Дифенилметиловый эфир 7- ((2)-2-(2-тритиламинотиазол-4 ил)-2-метоксииминоацетамидо -304 40 — ((тр ифе нил фосфор анилиде н) метил1—

-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Раствор йодида дифенилметилового эфира 7-P(Z} 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-метоксиимнноацетамидо) -3— (трифенилфосфонио)метил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,0 г, 2,5 ммоль) в 40 мл дихлорметана встряхивают с 10 мл 1 н. раствора гидроксида натрия до тех пор, пока не исчезнет пятно исходного материала на

ТСХ (силикагель, элюент-смесь 10: 1 хлороформ: метанол). Отделяют органический слой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с н-гексаном и продукт собирают посредством фильтрации, получая 2,5 г (93m) укаэанного соединения.

ИК-спектр,l„сн„с (КВг}, см : 1760, 1740, 1560.

УФ-спектр, 3 нна с (дихлорметан), нм (Г): 310 (8800), 388 (15000) .

Пример 49. Дифенилметиловый эфир 7- ((Z)-2-(2-тритиламинотиазсл-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-t3"(Z)- àöåòîêñè-1-пропенил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Смесь дифенилметилового эфира

7- f(Z)-2-(2-трнтиламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(трифенилфосфоранилиден) метил-3-дефем-4-карбоновой кислоты (2, 13 г, 2,9 ммоль) и ацетоксиацетальдегида (0,61 г, 6,0 ммоль) в 10 мл дихлорметана перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре ° Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем. Колонку элюируют смесью н-гексан: хлороформ (1:2) и объединяют фракции, содержащие целевой продукт. При выпаривании растворителя при пониженном давлении получают

1,0 г (567) указанного вещества.

-1

ИК-спектр н макс (жидкость), см

1785, 1735, 1675, 1430, 1230, 1180.

ЯМР-спектр (в СС1 ),1, м.д.: 6,08 (1Н, дублет, J = 13 Гц).

Пример 50 ° Дифенилметиловый эфир 7-амино-3-I(Z)-3-ацетокси-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К охлажденной смеси бромида лития (8,6 г, О, 1 моль) в осушенном диметилформамипе (40 мл) последовательно добавляют раствор дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино-3-((трифенилфосфоранилиден) метил) -3-цефем-4-кар" . боновой кислоты (7,3 г, 10 ммоль) в

41 142 осушенном хлористом метилене (200 мп) и ацетоксиацетальдегид (3,06 г, 0,03 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 44 ч. .После концентрирования до объема

50 мп маслянистый остаток разбавляют этилацетатом и раствор промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют до объема 100 мл. К пе„ремешиваемому концентрату добавляют раствор реагента Жирара (5 г, 0,03 моль) и 100 мл метанола, содержащего 1 мл уксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температу( ре в течение 40 мин. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 300 мл этилацетата и этот раствор промывают. водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат сульфатом магния. При выпаривании растворителя полученный маслянистый остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (кизельгель 60, мерк 100 г), посредством элюирования хлороформом.

Элюат анализируют методом ТСХ (элюент-хлороформ:метанол = 30:1), фракции, для которых наблюдается пятно со значением Rf 0,30, объединяют и концентрируют, получая маслянистый остаток, который растирают со смесью эфира и диизопропилового эфира и получают 2,8 г (60%) указанного вещества, имеющего т.пл. 130-135 С (с разложением).

ИК-спектр, 1„„,„ (КВг), см : 1770, 1720, 1390, 1370, 1220, 1100.

УФ-спектр, Ф, (метанол), нм (Ю 2 286 (7500).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) 1, м.д.. 1,83 (2Н, шир. синглет, NHq)>

2,02 (ЗН, синглет, СОСН1), 3,27 (1H, дублет, J 18 Гц 2-Н), 3 65 (1Н, дублет, J = 18 Гц, 2-Н); 3,9-4,9 (2Н, мультиплет, СН О-ацетил); 4,78 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,02 (1,Н, дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н) 5,3-5,8 (1Н, мультиплет, =CH-СН ), 6,27 (1Н, дублет, J = 11 Гц, СН=СН-СН ), 6,97 (1Н, синглет, СН-фенил), 7,2-7,6 (1 ОН, мультиплет, фенил-Н).

Пример 51. Лифенилметиловый эфир 7- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-((Z)5.

-3-ацетокси-1-пропе нил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Смесь дифенилметилового эфира

7-амино-3- ((7)-3-ацетокси-1-пропенил -3-цефем-4-карбоновой кислоты

1Î (2,32 r, 5 ммоль) и бензотриазол-1-илового эфира (Z)-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (1,9 г, 6 ммоль) в 100 мп осушенного тетрагидрофурана перемешивают

15 при комнатной температуре в течение

20 ч и растворитель выпаривают досуха. После экстракции этилацетатом (200 мп) раствор промывают водным 1. раствором бикарбоната натрия, насы10 щенным раствором хлорида натрия и водой, высушивают сульфатом магния и концентрируют, получая маслянистый остаток, который очищают хроматографически на колонке с 80 г силикагеля (кизельгель 60, Мерк) посредством последовательного элюирования хлороформом и смесью хлороформ:метанол (50:1). Целевые фракции, элюированные смесью (50:1-) хлороформ:метанол, 30 объединяют и концентрируют, получая остаток. Последний растирают в смеси эфира и диизопропилового эфира, .получая 1,97 r (61 ) указанного вещества, плавящегося при 120 С (постепенное

35 разложение)

ИК-спектр, „„„, (KBr), см : 1780, 1730, 1670, 1610, 1530, 1370, 1220, 1030.

УФ-спектр, Я „ (метанол), нм (Е):

4о 296 (14000).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ),, м.д.: 1,97 (Н, синглет, ОСН„); 5, 15 (1Н, дублет, Л = 4,5 Гц, 6Н), 6,03 (1Н, дублет дублетов, J = 4,5 и

45 9 Гц, 7-Н); 6,27 (1Н, дублет, J = — 11 Гц, СН=СН-СН ); 6,78 (1Н, синглет, тиазол-Н), 6,94 (1Н, синглет, СН-фенил); 7,2-7,6 (10Н, мультиплет, фенил-Н) 8,03 (1Н, дублет, J = 9 Гц, 5О Н) .

Пример 52. 7- P(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 1-3-j(Z)-3-ацетокси-1-пропенил (-3-цефем-4-карбоновая кислота.

А. Смесь дифенилметилового эфира

7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-((Z)-ацетокси-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,88 r, 2,9 ммоль), 3 мл

Вычислено, : С 64,64; Н 5;21;

N 6 03; S 6,90.

С„Н 4Н О,$

Найдено, : С 64,79; Н 5,33;

N 5,89; S 6,94.

8204

43 14282 анизола и 9 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и смесь концентрируют до объема 5 мл. После разбавления 50 мп диэтилового эфира и

f00 мл диизопропилового эфира образующийся осадок собирают посредством фильтрации и получают 1,5 r неочищенного трифторацетата целевого соедине- 10 ния, которое очищают хроматографичес, ки на колонке, заполненной патроном препПАК-Сш (400 мл, Уотерз), которую последовательно элюируют водой и

20Е-ным метанолом. Целевые фракции, элюированные 207-ным метанолом, собирают и концентрируют, получая твердое вещество, которое растворяют в 100 мл метанола, этот раствор обрабатывают активированным углем и концентрируют до объема 10 мп. К быстро охлажденному концентрату добавляют диэтиловый эфир (200 мл) и образовавшийся осадок собирают путем фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме 25 над пятиокисью фосфора, получая 938 мг (677) указанного вещества, плавящео гося при 160 С (постепенное разложение).

ИК-спектр, г „с (KBr), см : 1770, 30

1720, 1670, 1620, 1530, 1370, 1.230, 1030.

УФ-спектр, h „, (фосфатный буфер, рН 7), нм (E): 231 (17000), 284 (16000) .

ЯМР-спектр (D О + карбонат натрия),, м.д.: 2,22 (ЗН, синглет,,СОСН.), 3,47 (1Н, дублет, J = 18 Гц, 2-Н); 3,76 (1Н, дублет, J = 18 Гц, 2-Н); 4,13 (ЗН, синглет, ОСН ); 5,39 40 (1Н, дублет,,Е = 4,5 Гц, 6-Н), 5,92 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н); 6,36 (1Н, дублет, J = 11 Гц, СН=СН-СН );

7 14 (1Н, синглет, тиазол-Н) .

Вычислено, X: С 44 07; Н 4, 11;

N 14,28; S 1.3,07.

Найдено, 7: С 44,29; Н 4,07;

N 13,98; S 13,03.

Б, Дифенилметиловый эфир 7- ((Z)

-2-(тритиламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- ((Е)-3-ацетокси- t ïð one íèë) метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,0 r, 1,.12 ммоль) растворяют в 857-ной муравьиной кис55 лоте (5 мл) и раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют хлористоводородную кислоту (О, 1 мл) и перемешивание про04 44 должают еще в течение 2 ч. После удаления избытка муравьиной кислоты путем выпаривания смесь растирают с дииэопропиловым эфиром, чтобы выделился осадок неочищенного продукта.

Осадок .собирают посредством фильтрации и очищают хроматографически, получая 154 мг (31X) указанного соединения, идентичного полученному по ме тод ик е А.

Пример 53. 1-Ацетоксиэтиловый эфир 7- ((Z) -2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2-метоксииминоацетамидо) -3-((Z)-3-ацетокси-2-пропенил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты. с

В перемешиваемый и охлажденный раствор соединения примера 52 (362 мг, 0,75 ммоль) в диметилформамиде (5 мп) добавляют карбонат калия (312 мг, 2,25 ммоль) и раствор 1-ацетоксиэтилбромида (501 MI 3 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) тремя порциями с .интервалами по 15 мин и смесь перемешивают еще в течение 30 Млн. После разбавления этилацетатом (200 мл) раствор промывают водой, насыщенным

"раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают досуха, Маслянистый остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (40 г, кизельгель

60, Мерк) посредством последовательного элюирования хлороформом ч смесью хлороформ:метанол (50;1). Собирают фракции, для которых наблюдается пик со временем удерживания 6,1 мин при анализе методом ЖХВР (фаза Лихросорб КР-18, 4 х 300 мм, элюент — 50X ацетонитрил-буфер с рН 7) и выпаривают досуха, получая остаток, который растирают с эфиром, получая 236 мг (68X) указанного соединения. Оцененная чистота 60Х. Это соединение содержит около 25Х 5 -изомера в качестве примеси. Т.пл. 110 С (постепенное разложение), ИК-спектр 4 гг,акс (КВг), см 1780, 1760, 1740,. 1670, 1610, 1530, 1370, 1230, 1070, 1030.

УФ-спектр, h,. „„ (метанол), нм (Е): 268 (15000}.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), g, м.д.: 1,5i (3H, дублет, J = 6 Гц, СН-СН }; 2,04 (ЗН, синглет, СООН.);

2,08 (3H, синглет, СОСН.), 3,03 и

3 60 (1,5Í, АВ квартет, J = 18 Гц, 2-Н), 4,05 (3H, синглет, OCH >), 6, 17 (О,ЗН, синглет, g -Н); 6,26 (1Н, дуб- лет, Л = 11 Гц, СН=СН-СП } .

45 142

Пример )4, Дифенилметилоный эфир 7-амино-3- ((7)-3-ацетокси-1-пропенил -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К раствору дифенипметилового эфира 7-амино-3- ${Z)-3-ацетокси-1-лропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,7 г, 5,8 ммоль) и ацетофенона (720 мг, 6 ммоль) в 1 л метанола до.бавляют 6 мл 1 н. соляной кислоты.

Раствор облучают (УФ) с помощью ртутной лампы низкого давления (2357 А, 6 Вт) при перемешивании и комнатной температуре в течение 22 ч и выпаривают досуха. Остаток растворяют в

300 мл этилацетата, раствор промывают водным бикарбонатом натрия„ водой и насьпценным водным раствором хлорида натрия и высушивают сульфатом магния.

После выларивания растворителя остаток подают на хроматографическую колонку со 100 r силикагеля (кизельгель 60, Иерк) и элюируют хлороформом. Объединяют фракции, для которых наблюдается пятно co H eHHe Rf

0,45 при анализе ТСХ (элюент-хлоро форм: метанол-30:1) и концентрируют, получая остаток. При растирании остагка с диэтиловым эфиром получают

910 мг (34%) указанного соединения, о плавящегося при 157 С (с разложением). Последние фракции, для которых наблюдается пятно со значением Rf

0 40 на ТСХ, дают 583 мг (22 ) исходного Z-изомера.

ИК-спектр, „ (КВг), см

1760, 1730, 1710, 1360, 1240, 1210, 1090 °

УФ-спектр, 9.„ « (метанол), нм (e): 3О1 (15000).

Яг1Р-спектр (дейтерохлороформ), 1, м.p,.: 1,8 (2Н, шир. синглет, NH );

202 (3Н, синглет, СОСН ); 3,56 (?H, синглет, 2-H) 4,73 (1Н, дублет

7 = 4,5 Гц, 6-Н); 4,95 (1Н, дублет, 3 = 4,5 Гц 7-Н), 6,87 (1H, дублет, .1 = 16 Гц, СН=СН-CH ); 7,05 (1Н, син глет, СН-фенил), 7,3-7,6 (10H, мультиплет, фенил), Вычислено, : С 64,64; H 5,21;

N 6,03; S 6,72.

С Н И О Ь

Найдено, %: С 64,28; Н 5,21, N 5,88; S 6,82.

Пример 55. Дифенилметиловый эфир 7- t (Z)-2-(2-аминотиаэол-4-ил)—

-2-метоксииминоацетамидо)-3-((E)-3-ацетокси-1-пропенил)-3-цефем-4--карбоновой кислоты, 8204 46

Смесь дифенилметилового эфира

7-амино-3- ((Е) —."-ацетокси-1-лропенил "3-цефем-4-карболовой кислоты (930 мг, 2 ммоль) и 1- ((Z)-2-(2-ами5 нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетокси)бензотриазола |(954 мг, 3 ммоль) в осушенном тетрагидрофуране (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и смесь концентрируют досуха. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл), раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и насьпценным раствором хлорида натрия и высушивают сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем (40 r, Кизельгель 60, клерк) и элюируют пос20 ледовательно хлороформом и смесью (1:1) хлороформ-ме ганол. Целевые фракции собирают и выпаривают досуха, а остаток растирают с диэтиловым эфиром, чтобы получить 910 мг (70%)

25 указанного вещества, плавящегося при

110 С (постепенное разложение).

ИК-спектр, 4»« (KBr), см

1780, 1730, 1680, 1610, 1530, 1380, 1220. с

30 УФ-спектр, Ъ |„ц „с (метанол), им (Е):

297 (22000).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ),п м,д,: 1,99 (3Н, синглет, ацетил}

3,56 (2Н, синглет, 2-Н) 4,04 (3H, синглет, метокси-), 4,52 (2Н, дублет, J = 6 Гц, СН=СН-СН ); 5,18 (1H, дублет, 3 = 4,5 Гц, 6-Н), 5,97 (1H, дублет-дублет, 3 = 8 и 4,5 Гц, 7-Н), 5,7-6,2 (1Н, мультиплет, СН=СН-СН );

<О 6,83 (1Н, синглет, тиазол-Н); 6,96 (1Н, синглет, СН-фенил).

Пример 56. 7-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-?-метоксииминоацетамидо)-3- ((Е)-3-ацетокси-1-пропенил)45

-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Смесь дифенилметилового эфира

7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-((Е)-3-ацетокси-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой

50 кислоты (870 мг, 1,34 ммоль) и 0,8 мл анизола растворяют в 2,4 мл трифторуксусной кислоты и этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь

55обрабатывают и очищают по методике, которая аналогична описанной в примере 52 (методика А), получая 429 мг (66%) указанного вещества, плавящего-, о ся при 180 С (постоянное разложение) .

14? 82 (дейтерохлороформ), 8

Н, дублет, 3 = 6 Гц (6Н, синглет, ацетил); сингЛ ет, 2-Н); 4,06 метокси-); 5,07 (1Н,,5 Гц, 6-Н); 5,39 (2Н, NH<); 5,7-6,4 (2Н, H=CH-CH> и 7-Н); 6,81

ЯМР-спектр м.д.: 1,56 (3

СН-СН ); 2,08

3,6 (2Н, шир. (ЗН, синглет, дублет, J = --4 шир. синглет, мультиплет, С

47

ИК-спектр, 1 „„„,, (КВг), см

1770, 1730, 1670, 1630, 1530, 1370, 1240, 1030 °

УФ-спектр %масс (фосфатный буфер, рН 7), нм (E): 231 (17000), 292 (26000).

ЯМР-спектр (Dr0 + карбонат натрия), 1, м.д.: 2,20 (ЗН, синглет, СОСН ), 3,75 (2H, синглет, 2-Н), 4, 10 10 (ЗН, синглет, метокси-)," 4,75 (2Н, синглет, СН О-ацетил); 5,32 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н); 5,88 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н); 5,9-6,3 (1Н, мультиплет, CH=-СН-СН ); 6,73 (1H 16 дублет, J = 16 Гц, СЙ=CH-CH ), 7,09 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Пример 57. 2-Ацетоксиэтиловый эфир 7- f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-({Е) — 20

-3-ацетокси-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К перемешиваемому раствору соединения примера 56 (241 мг, 0,5 ммоль) в осушенном диметилформамиде (4 мл) 25 добавляют при 0-5 С карбонат,калия о (140 мг, 1 ммоль) и раствор 1-ацетоксиэтилбромида четырьмя порциями с интервалами по 15 мин. Смесь перемешива) ют при той же температуре еще в те- З0 чение 1 ч. После разбавления этйлаце- i татом раствор промывают водой и насыщенным раствором .хлорида натрия „сушат сульфатом магния и концентрируют досуха. Остаток подают на хроматографи ческую колонку с 30 r силикагеля (кизельгель 60, Мерк) и последовательно элюируют хлороформом и смесью (50:1) хлороформ:метанол. Элюированные смесью хлороформ метанол целевые фрак 40 ции собирают и выпаривают досуха, а остаток растирают с диэтиловым эфиром, получая 185 мг (65%) указанного веще0 ства, плавящегося при 120 С (постепенное разложение).

ИК-спектр,1 „с (КВг), см : 1770, 1680, 1620, 1500, 1390, 1240, 1080„

1040.

УФ-спектр, %„„„„ (метанол), нм (Е}: 232 (18000), 295 (21000).

04

48 (1Н, синглет, тиазол-Н), 7, 56 (1Н, дублет, J =-. 8 Гц, NH)

Пример 58. Дифенилметиловый эфир 7- ((Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиаминоацетал1идо)-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К смеси (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоуксусной кислоты (6.,71 г, 10 ммоль) и 1-гидроксибензотиазолмоногидрата (1,53 r, 11 ималь) в 50 мп тетрагицрофурана добавляют дициклогексилкарбодиил.ид (2,06 г, 10 ммоль) при 5 С и смесь перемешивают в течение 2 ч прй той же температуре. Затем фильтруют„ получая раствор активного сложного эфира. Суспензию дифенилметилового эфира 7-амико-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (4,51 r, 10 ммоль) в этилацетате (50 мл) промьнают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 раза по

10 мп), водой и затем сушат. Рас вор выливают в раствор сложного активного эфира, который получен ранее, при о

0 С и перемешинании затем смесь вы1

0 держивают в течение 2 сут при 5 С.

После выпаривания остаток подают на хроматографическую колонку со II00 г силикагеля (силикагель 60), и колонку элюируют смесью (2: 1) хлороформ. н-гексан. Фракции> содержащие целевой продукт, концентрируют при пониженном давлении. При растирании остатка с н-гексаном получают 10,0 г (947) указанного вещества в виде аморфного порошка.

ИК-спектр, 4 л,с,„ (КВг), см

i 780, 1720, 1680, 1490.

УФ-спектр,% ц (дихлорметан), нм (C): 245 (23000).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 8,. м.д.: 3,4 (2Н, АВ-квартет, J = 12 Гц, 2-Н) 5,02 (1Н, дублет, J = 4 Гц, б-Н), 6,01 {1Н, двойной дублет, .Х = 4 и б Гц, 7-Н), 6,45 (1H, синглет, тиазол-Н), 7,00 (1H, синглет, СН-С,, Н -)

7,1-7,7 (40Н, фенил-Н).

Пример 59„ Дифенилметиловьп эфир 7-((Z}-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетамидо)—

-3-(трифенилфосфоранипиден)-метил-.

-3-пефем-4-карбоновой кислоты.

Смесь дифениламетилового эфира

7-((Z)-2-(2-тритиламино-тиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетамидо) -3-хлорметил-3-цефем — 4-карбоновой кислоты

49 1428204 50 (9,9 r, 9,3 ммоль), йодид натрия м.д.: 2,00 (ЗН, синглет, ацетил), (11 г, 73 ммоль) и 100 мл ацетона 3,20 (2H, AB-квартет, 3 = 18 Гц, пеРемешивают 30 мин пРи комнатной 2-Н); 5, 1 (1H, дублет J = 4 Гц 6-Н) температуре и концентрируют при пони- 5 6,20 (1Н дублет, Д = 11 Гц, =CH) женном давлении. Остаток разбавляют 6,48 (1H,-синглет, тиазол-Н); 6,95 этилацетатом (100 мл) и смесь промы- (1Н, синглет, СН-(фенил} ), 7, 1-7,6 вают 10 -ным водным раствором Na S О> (40H, фенил-Н). (2 раза по 50 мп) и водой. К этой Пример 6 1, 7- ((Z)-2-(2-аминосмеси добавляют 3,93 г трифенил 10 тиазол-4-ил) -2-гидроксииминоацетамифосфина (15 ммоль) и смесь перемеши- до1-3- ((7)-3-ацетокси-1-пропенил1 вают 3 ч при комнатной температуре. -3-цефем-4-карбоновая кислота.

После выпаривания остаток растирают Смесь дифенилметилового эфира с диизопропиловым эфиром и осадок 7- f(Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)— собирают путем фильтрации, полУчая 15 -2-тритилоксииминоацетамидо)-3- (()фосфониевую соль (4,2 г). Ее Раство- -3-ацетокси-1-пропенил) -3-цефем-4ряют в дихлорметане (100 мл) и Раст- -карбоновой кислоты (3,29 г, вор промывают 1 н. раствором гидРок- 2,94 ммоль) и 15 мл 85%-ной муравьисида натрия (примерно 50 мл), до тех ной кислоты перемешивают в течение пор, пока фосфониевая соль полностью 20 2 ч при комнатной температуре. К расне превратится в илид. За ходом реак- твору добавляют концентрированную ции следят методом анализа ТСХ (Керк, соляную кислоту (0,6 мл) и смесь песиликагель 60, Р, элюент-хлоро- ремешивают в течение 2 ч. После выпаформ:метанол 10:1). Отделяют органи- ривания растворителя остаток растический слой, промывают его водой и 25 рают с диизопропиловым эфиром, полуконцентрируют при пониженном давле- чая 1,2 г неочищенного продукта. Этот нии. Остаток растирают с диизопропи- продукт очищают хроматографически на ловым эфиром, получая 12,0 r (94 ) колонке с силикагелем С 18 (20 мм х указанного вещества. х 200 мм) посредством элюирования

-I

ИК-спектр, vase (KBr), cM: 1760 30 20%-ным метанолом. Фракции, содержа1740, 1650, -1480. щие целевой продукт, объединяют и

УФ-спектр, % „ (дихлорметил), нм концентрируют до небольшого объема (Е): 310 (92000), 388 (16200). при пониженном давлении. При лиофиПример 60. Дифенилметиловый лизации концентрата получают 412 мг эфир 7- P(Z)-2-(2-тритиламинотиазол- (30 ) указанного вещества, плавящего35

-4-ил)-2-тритилоксииминоацетамидо)- ся при 180 С (с разложением). Оценен-3- ((Е)-3-ацетокси- 1-пропенил)-3-це- ная чистота 60 . фем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр,,„ „ (KBr), см : 1760, Смесь дифенилметилового эфира 1620, 1530, 1370Ä 1240.

7- P(Z)2-(2-тритиламинотиазол-4 ил)- 4р УФ-спектр, 3 „ (фосфатный буфер, -2-тритилоксииминоацетамидо) -3-(три- РН 7), нм (с,): 279 (15300). фенилфосфоранилиден) метил-3-цефем- . ЯМР-спектр (диметилсульфоксид- );

-Й

-4-карбоновой кислоты (2,58 r, F, м.д.; 2,00 (3Н, синглет, ацетил), 2 ммоль),и ацетоксиацетальдегида 4,50 (2Н, дублет 3 = 8 Гц, СН О); (612 мг, 3 ммоль) в 10 мл дихлорме- 45 5, 15 (1Н, дублет, J = 4 Гц, 6-Н), тана перемешивают в течение ночи при 6,30 (1Н, дублет, J = 12 Гц, =СН-), комнатной температуре и концентрируют 6,65 (1H, синглет, тиазол-Н); 7,00 при пониженном давлении. Остаток по- (2Н, синглет, NH<); 9,40 (1Н, дублет-, дают на хроматографическую колонку с J = 8 Гц, 7-CONH); 11,30 (1Н, син50 г силикагеля (силикагель 60, клерк),50 глет, =И"ОН). и колонку элюируют смесью (9:1) толу- Пример 62. 1-Ацетоксиэтилоол:этилацетат. При выпаривании фрак- вый эфир 7- ((Z)-2-(2-аминотиазолций, содержащих целевой продукт, полу-- -4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)— чают 1 0 г (45 ) указанного вещества. -3- ((Z)-3-ацетокси-1-пропенил)-3-цеУ

-(ИК-спектр, 1ц „ (KBr), см : 1780, 5 фем-4-карбоновой кислоты.

1730, 1680, 1520, 1220. В перемешиваемый раствор соединеУФ-спектр,9 „(дихлорметан), нм ния примера 61 (280 мг, 0,6 ммоль) в (E): 305 (12200) . осушенном диметилформамиДе (2 мл)

ЯЩ -спектр (дейтерохлороформ), 3, цобавляют при -5 С карбонат натрия

5l 14282 (105 мг, 1 ммоль) и раствор 1-ацетоксиэтилбромида (386 мг, 2,37 ммоль) в диметилформамице (2 мл) тремя порциями с интервалами по 20 мин и смесь

5 перемешивают еще в течение 10 мин.

После разбавления этилацетатом раствор промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. При растирании остатка с диизопропиловым эфи- 10 ром получают 195 мг неочищенного продукта, который очищают хроматографически на колонке с силикагелем (25 r).

Эту колонку элюируют хлороформом, содержащим 1-2Х метанола, причем 15 фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении. При растирании остатка с диизопропиловым эфиром получают

75 мг (23X) продукта, плавящегося при 20

100 С (с разложением). Оцененная чистота 70Х.

ИК-спектр, 1„ „ (KHr), см : 1780f 730, 1670, 1530, 1380, 1240.

УФ-спектр, % щ „(дихлорметан), нм (б): 249 (17300) .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 8, м.д.: 1,0 (ЗН, дублет, .1 5 Гц, СН-СН1); 2,03 (ЗН, синглет, ацетил);

2,05 (ЗН, синглет, ацетил), 5, 10 (IH, 30 дублет, J = 4 Гц, 6-Н); 6,30 (1Н, дублет, J = 12 Гц; =СН-); 6,95 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Пример 63. 7- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)-3- ((Е)-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Смесь неочищенного соединения примера 33, содержащую 20Х Е-изомера (9,2 r, 8,7 ммоль) в 85Х-ной мура- 40 вьиной кислоте (60 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 90Х-ной трифторуксусной кислотой (60 мл) в течение 1 ч при 45 комнатной температуре и выливают в воду со льдом (300 мл). Отфильтровывают нерастворенное вещество. Фильтрат подают на хроматографическую колонну с обратной фазой (Уотерз, 50

ПрепПАК С, 300 мл) и колонку элюируют 20Х-ным метанолом. Объединяют полярные фракции, концентрируют их в вакууме, а остаток растирают с диизопропиловым спиртом, получая 1,15 r (33Х) Z-изомера, а менее полярные фракции дают 143 мг (4Х) исходного вещества. Температура плавления вьппе

200 С (разл.)., 04 52

ИК-спектр, 9 „à, „,ñ,(КВг), см: 1760, — 1

1660, 1630, 1530.

УФ-спектр, % (фосфатный буфер, рН 7), нм (F): 223 (20000), 290 (21000).

ПИР-спектр (n О), О, м.д.: 1,38 (ЗН, дублет, J = 7,0 Гц), 3,73 (2Н, шир, синглет); 5,30 (1Н, шир ° синглет) ° 5 85 (iH дублет J = 5 0 Гц)

5,80-6,30 (1Н, мультиплет); 6,57 (1Н, дублет, 1 = 16 Гц); 7,06 (1Н, синглет).

Вычислено, Х: С 41,28; Н 4,16;

М 16,05; S 14,65.

С, Н „ И О Б 1,5Н О

Найдено, X: С 41,46, Н 3,60, N 15,86; S 14,83.

Пример 64. Пивалоилоксиматиловый эфир 7- ((Z)-2-(2-аминотиазол"

-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -3— ((Z)-3-ацетокси-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К охлажденной льдом смеси соединения примера 61 (170 мг, 0,36 ммоль) и карбоната натрия (20 мг, 0,19 ммоль) в осушенном диметилформамиде (2 мп) добавляют пивалоилоксиметилйодид (87 мг, О,ЗЬ ммоль) и смесь перемешивают 10 мин при той же температуре °

Добавляют дополнительное количество пивалоилоксиметилйодида (87 мг) и карбоната натрия (20 мг) и смесь перемешивают еще 10 мин. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и выпаривают при пониженном давлении.

При хроматографическом разделении остатка на колонке с силикагелем, элюируемой смесью хлороформа и 1-2Х. метанола, получают продукт в вице аморфного порошка. Выход 110 мг (52Х) . Т.пл. 95-100 С (разл.) .

ИК-спектр, 1 «(KBr), см: 1780, 1740, 1670, 1530.

УФ-спектр, „.,„(этанол), нм (C):

280 (11400).

ПИР-спектр (дейтерохлороформ),, м.д.: 1,20 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,0 (ЗН, синглет, ацетилокси), 3,45 (34, синглет, 2-Н); 4,50 (2Н, дублет, 1 = 7 Гц, СН О-ацетил), 5, 10 (1Н, дублет, J = H), 5,3-6,0 (4Н, мультиплет, 7-Н, винил-Н, CH OCO}; 6,25 (1H, дублет, J = 12 Гц, винил-Н); 7,0 (1Н, синглет, тиазолН), 11,5 (1Н, дублет, J = 8 Гц, CONH).

Пример 65. 7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетами53 142 до) -3- ((Е) -3-ацетокси-1-пропенил)—

-3-цефеи-4-карбонов ая кислота.

Ацилиронание .

К раствору 1-гидроксибензотриазола (223 мг, 1,44 миоль) и (Z) 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоуксусной кислоты (1,06 г, 1,44 ммоль) н 14 мл тетрагидрофурана добавляют ,дициклогексилкарбодиимид (300 мг, 1,44 ммоль) и смесь перемешивают 1 ч о при 5 С. К этой смеси добавляют дифенилметилоный эфир 7-аиино-3- ((Е)-ацетокси-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (670 мг, 1,44 ммоль).

После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют, разбавляют 50 мл этилацетата и промывают водой. При концентрировании органического слоя получают масло, которое подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем. При элюировании смесью (10, 1) толуол:этилацетат получают

1,607 г (997) дифенилметилового эфира 7- ((Е)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетамидо|-3- ((Е)-3-ацетокси-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморф ного порошка.

ИК-спектр, 4 „„, (KBr), см: 1770, 1730.

lIMP-спектр (дейтерохлорофори), 8 м,.д.: 2, О (ÇH, синглет, ацетилокси), 3,33 (2Н, синглет, 2-H); 4,54 (2Н, АВ-квартет, СН ОСОСН g}, 5,04 (1Н, дублет, J = 5 Гц, б-Й); 6,0 (1Н, мультиплет, винил-Н), 6,02 (1Н, двойной дублет, J = 5 и 7 Гц, 7-Н), 6,40 (1Н, синглет, тиазол-Н); 6,82 (1Н, дублет, J = 15 Гц, винил-Н), 7,00 (1Н, синглет, (фенил), СН), 7,3 (25H, синглет, фенил).

Удаление бл окир он ки.

Смесь дифенилметилового эфира

7- ((Z)-2-(2-тритилами отиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетамидо) -3-((Е)—

-3-ацетокси-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,98 r, 1,75 миоль) н 20 ил муравьиной кислоты перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Добавляют к смеси 0,16 мл концентрированной соляной кислоты (1,92 ммоль) и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После фильтрации и концентрировании фильтрата с последующим растиранием концентрата с диизопропиловым эфиром по8204 54 лучают 975 мг неочищенного продукта.

После хроматографической очистки на колонке с обращенной фазой (силикагель) и элюиронания 107.-ным метанолом

5 в воде с последующим концентрированием фракции, содержащей целевой продукт, получают 418 иг (517) указанного вещества в виде аморфного порошка. — !.

10 Ик-спектр,) Ä (KBr), с: 1765, 1730, 1650.

УФ-спектр, Ъ „ (фосфатный буфер, рН 7), ни (E) l 290 (23400), ПИР-спектр (дейтеродиметилсульфок15 сид), о м.д.: 2 03 (ÇH синглет ацетилокси); 3,65 (2Н, АВ"квартет, 2-Н); 4,61 (2Н, АВ-квартет, СН О-ацетил); 5, 15 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 6-Н), 5,75 (1H, двойной дублет, 20 5 и 8 Гц 7-Н); 6,15 (1Н, мультиплет, винил-Н), 6,65 (1H синглет, тиазол), 6 85 (1Н, дублет, 3 = 15 Гц, винил-Н), 7,05 (2H, синглет, NH ).

П р и и е р бб. Пиналоилоксимети25 ловый эфир 7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетаиидо) -3" ((Е)-3-ацетокси-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, К охлажденной и перемешиваемой

ЗО смеси соединения примера 65 (200 мг, .0,43 ммоль) и карбоната натрия (22,7 иг, 0,22 ммоль) н дииетилформаииде (2 мл) добавляют пивалоилоксиметилйодид (91 мг) и смесь перемеши35 Ba lq H 5 С н течение 30 í. Реакционную смесь разбавляют 40 мл этилацетата, промывают водой и раствором хлорида натрия, последовательно ° Органический слой высушивают над суль40 фатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем. При злюировании смесью хлороформ-метанол (1-37) получают 123 мг (507) продукта в ви" де аморфного порошка. ИК-спектр, ИК-спектр, ® „ (KBr), си 3300, 2970. 1780, 1740.

УФ-спектр, (метанол), нм (с):

296 (18500) .

IlMP-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), 3, и.д.: 1,22 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,08 (ЗН, синглет, ацетилокси), 3,60 (2Н, синглет, 2-H), 4,66 (2Н, AB-квартет, СН О-ацетил);

5,06 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-H);

5,85 (1Н, двойной дублет, 3 = 5 и

7 Гц, 7-Н); 5,88 (2Н, АВ квартет, 4-CO CH ), 6,0 (1Н, мультиплет, ни55 14282 нил-й), ?, 00 (1H, синглет, тиазол);

7,1 (IH, дублет, 1 = 15 Гц, винил-Н) .

«

Пример 67. Ацетоксиметиловый эфир 7- (7)-2-аминотиазол-4-ил)-2-ме5 токсииминоацетамидо) -3- {Z)-3-ацетокси-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К охлажденному и перемешанному раствору 240 мг (0,5 ммоль) соединения примера 52 в 4 мл осушенного диметилформамида добавляют при 0 С карбонат калия (138 мг, 1 ммоль) и раствор ацетоксиметилбромида (306 мг, 2 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) четырьмя порциями с интервалами по

15 мин. После разбавления 100 мл этилацетата смесь промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После 2р удаления растворителя маслянистый остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (кизельгель 60, Мерк 30). Колонку элюируют хлороформом и смесью хлороформ-метанол (50:1- 25

20:1) последовательно. Элюированные смесью (50:1) хлороформ-.метанол фракции собирают и выпаривают. Остаток растирают со смесью эфира и н-гексана, получая 72 мг {26 ) целевого про- 3р дукта, плавящегося при 90-95 С (с разложением). Оцененная чистота 80 .

ИК-спектр, 4 „ „ (КВг), см : 1770, 1730, 1670, 1530, 1370, 1230, 1080.

УФ-спектр,1 м (метанол), нм (Е): З5

230 (17000)у 278 (130000).

IIMP-спектр {дейтерохлороформ), Е, м.д.: 2,02 (ЗН, синглет, ацетилокси), 2, 12 (3Н, синглет, ОСОСН ); 3,33 {1Н, дублет, . 18 Гц, 2-H) 3,60 (1Н, дуб- 4р лет, J = 18 Гц, 2-Н), 4,04 (ЗН, синглет, метокси); 4,4-4,6 (2Н, мультиплет, СН ОСОСНз); 5,12 (1H, дублет, Х = 4,5 Гц, 6-Й); 5,38 (2Н, шир. синглет NH<); 5,82 (2Н, синглет, СООН О- 45 ацетил); 5,4-5,9 (1Н, мультиплет, СН=СНСН ), 5,98 (1Н, двойной дублет, J = 8 и 4,5 Гц, 7-Н); 6,29 {1H, дублет, Л = 1 1 Гц, СН=СН-СН ), 6 82 (1H синглет, тиазол-Н), 7,55 {1Н, дублет, 5р

3=8 Гц, ИН).

Пример 68. 7- ({Z)-2-(2-аминс1тиазол-4-ил)-2-ацетилоксииминоацетамидо) -3-((Z)-3-ацетокск-1-пропенил1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Ацилирование.

К смеси (Z)-2-(тритиламинотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоуксусной кислоты (1,95 r, 4,0 ммоль) и 1 гидрокси04 56 бензотриазола (600 мг, 4,0 ммоль) в 14 мл тетрагидрофурана добавляют дициклогексилкарбодиимид (824 мг, 4,0 ммоль) и смесь перемешивают 1 ч в бане со льдом. К суспензии добавляют дифенилметиловый эфир 7-амино-3- ((Е) -3-ацетокси-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,30 г, 2,80 ммоль), смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, фильтруют и разбавляют этилацетатом (60 мл) .

Органиче кую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем {80 r, Уакогель

C200), которую элюируют смесью (6:1) толуол:этилацетат. Объединяют фракции, содержащие продукт,и концентрируют в вакууме, получая 2,01 г (77 ) дифенилметилового эфира 7- j{Z)-2-тритиламинотиазол-4-нл)-2-ацетоксииминоацетамидо|-3- ((Е)-3-ацетокси-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

IiK-спектр, 4 „, „,(KBr), см : 1780, 1730.

ПИР-спектр (дейтерохлороформ), о, м.д.: 2,0 (ЗН, синглет, ацетил), 2,15 (ЗН, синглет, ацетил) 3,45 (2Н, АВ"квартет, 2-Н); 4,20 (2Н, АВ-квартет, 2-Н), 4,20 (2Н, АВ-квартет,. CH О-ацетил), 5, 12 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 6-Н), 5,70 (1H, мультиплет; 3-СН-СН), 5,90 (1Н, двойной дублет, J = 5 и

7 Гц, 7-Н), 6,26 (1Н, дублет,,У =

= «12 Гц, 3-СН-=СН); 6,95 (1Н, синглет, тиазол), 7,30 (25 Н, синглет, фенил).

Удаление блокировки.

Смесь дифенилметилового эфира

7- j(Z)-2-(тритилам нотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетамщ о1-3((Z)-3-ацетокси-1-гвопенил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,2 r, 3,43 ммоль) в 5 мл анизола и 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивают 1 ч при 5 С.

При удалении растворителя с последующим растиранием остатка со 100 мл диизопропилового эфира получают 1,25 r соли трифторуксусной кислоты. Сырой продукт очищают, используя хроматографическую колонку с . Бондапаком

С 18, которую элюируют водой, 10 -ным метанолом в воде и 20 -ным метанолом в воде, в указанной последовательности. Соответствующие фракции объединяют, концентрируют в вакууме и лиофилизируют, чтобы получить 395 мг (23%) указанного вещества.

ИК-спектр, „ „(KRr) см: 3300, 1770, 1670.

УФ-спектр, %,щ„ (фосфорный буфер, рН 7), нм (F): 228 (20300), 284 (15300).

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфокаид),о ., м.д.: 2,0 (ÇH, синглет, аце- 1 тил), 2,15 (ЗН, синглет, ацетил);

4,51 (2Н, АВ-квартет, СН О-ацетил);

5,22 (1Н, дублет, .1 = 5 Гц, 6-Н); .5,60 (1Н, мультиплет, 3-СН=СН); 5,80 (1Н, двойной дублет, J = 5 и 7 Гц, 7"Н), 6, 32 (1Н, дублет, 1 = 12 Гц, 3-СН=СН); 7,05 (1Н, синглет, тиазол) .

Пример 69. 1-Ацетоксиэтиловый эфир 7- j(R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетоксииминоацетамидо -3— ((Е)-3-ацетокси-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К раствору соединения примера 68 (248 мг, 0,49 ммоль) в 25 мл осушен. ного диметилформамида добавляют карбонат натрия (5 1 мг, 0,49 ммоль) и

1-ацетоксиэтилбромид (82 мг, 0,49 ммоль) при -10 С. Смесь перемешивают при 5 С 30 мин и к суспеизии добавляют 82 мг (0,49 ммоль) 1-ацетоксиэтилбромида. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 3 раза (по 30 мп) водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюированной 3%-ным метанолом в хлороформе.

При удалении растворителя из соответствующего элюента. с последующим высушиванием при вымораживании получают 157 мг (54%) указанного вещества. Т.пл. 125О С (разл.) ..

ИК-спектр, 4 А, „(КВг), см: 3430, 3290, 1770, 1680.

УФ-спектр, Х „„„, (фосфатный буфер, рН 7), нм (Г): 228 (21900), 287 (12700).

ПМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), 3, м.д.: 1,51 (ÇH, дублет, J = 6 Гц, 4-СООСНСН ), 2,02 (ÇH, синглет, ацетокси), 2,06 (ÇH, синглет, ацетокси); 2,22 (ЗН, синглет, ацетокси); 3,47 (2Н, шир. синглет, 2-Н);, 4,46 (1Н, дублет, 3 = 6 Гц, 4-СООСНСН ), 4,55 (2Н, AB-квартет, СН О-ацетил); 5, 12 (1Н, дублет, J =

8204 58, = 6 Гц 6-H) 5 70 (1H мультиплет

3-СН=СН-); 5,95 (1H, двойной дублет, 3 = 5 и 7 Гц, 7-Н); 6,25 (1Н, дублет, J 12 Гц, 3-СН=СН); 6,92 (1Н, синглет, тиазол).

Hp и м е р 70. (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир

7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидQ роксииминоацетамидо -3- ((Е)"1-пропеФ нил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В охлаждаемый льдом и перемешиваемый раствор соединения (1) (Н = Н, R> = Н) (512 мг, 1,25 ммоль) в 2 мп диметилформамида добавляют карбонат натрия (238,5 мг, 4,5 ммоль) и тремя порциями с интервалами по 15 мин раствор 4-бромметил-5-метил-1, 3-диоксолен"2-она (869 мг, 4,5 ммоль) в.6 мп

2р диметилформамида. Смесь разбавляют

50 мл этилацетата, промывают водой и рассолом и сушат сульфатом магния.

Фильтрат концентрируют в вакууме. Ос- таток растворяют в небольшом количес25 тве хлороформа и очищают на силикагелевой хроматографической колонке (30 r, кизельгель 60). Целевые фракции, элюированные смесью (30:1) хлороформа и метанола, объединяют и кон30 центрируют в вакууме, получая 182 мг (29%) целевого продукта. Т.пл. 115120 С (разл.).

ИК-спектр, маркс (KBr), см : 1770, 1735, 1530, 1210, 1190.

УФ-спектр, Ъ„, „ (этанол), нм (Е):

225 (плечо 19000), 287 (12000), ПМР-спектр (СПС1 + D<0), О, м.д.:

1,62 (ÇH, дублет, J = 6,0 Гц); 2,18 (ЗН, синглет), 3,45 (2Н, шир. син@ глет); 4,68 (2Н, синглет); 5,10 (1H, дублет, .J 5,5 Гц); 5,50-5,90 (1Н, мультиплет); 5,85 (1Н, дублет, = 5,5 Гц); 6, 12 (1Н, дублет, 3 12 Гц), 6, 95 (1Н, синглет) .

Пример 71. 1-Этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 7- ((Е) -2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-гидр оксииминоацетамидо1-3- ((Е) -1-пр опенил) -3-цефем-4-к арбоновой кислоты.

В перемешиваемый раствор соединения примера 34 (256 мг„0,625 ммоль) в 2 мл диметилформамида добавляют карбонат натрия (40 мг, 0,625 ммоль) в о диметилформамиде (1 мп) при 0-5 С.

После перемешивания смеси 20 мин при о

5 С добавляют 40 мг карбоната натрия . и раствор е -йоддиэтилкарбоната

t (183 мг) и смесь перемешивают в течение 40 мин. Эту смесь разбавляют 50 мл

59 14282 этилацетата, промывают . i дважды водой (по 50 мл), сушат сульфатом магР ния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и

5 очищают на колонке с 20 г силикагеля (киэельгель 60), Объединяют целевые фракции, элюированные смесью 30: 1 хлороформа и метанола, и концентри- 1ð руют в вакууме, получая 56 мг (1? ) целевого продукта. T.rUr. 105-110 С.

ИК-спектр, 0»„ (КВг), см :

1760, 1525, 1370, 1270.

15 уф-спектр, Ф,„„„, (этанол), нм (Е):

222 (20000), 286 (11000).

ПИР-спектр (СПС1 + В О), 8, м.д.:

1,33 (ЗН, триплет, J = 7 Гц); 1,57 (ЗН, дублет, J = ; 1,70 (3Н, дублет, J = 7 Гц); 3,45 (2Н, шир.

2Р синглет); 4,23 (2Н, квартет, J 7 Гц);

5,10 (1Н, дублет, J = 5,0 Гц); 5,87 (1Н, дублет, J = 5,0 Гц), 5,50-6,00 . (1Н, мультиплет) 6, 16 (1Н, дублет, J = 12 Гц, 6,92 (1H, квартет, - 5 Гц); 7,00 (1Н, синглет) .

Испытания новых цефалоспоринов в качестве противомикробных веществ 3p проводили на.соединениях 1-89:

1. ?Pj- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2-метоксииминоацетамидо) -3-((Z)—

-проп-1-ен-ил)-3-цефем-4-карбоновая кислота, 2. 1-ацетоксиэтил 7/3- ((Z)-2-(235

-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-((Z)-проп-1-ен-1-ил) -3-цефем-4-карбоксилат, 3. .пивалоилоксиметил ?Р- ((Е)-240

-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1 -3-((Е)-проп-1-ен-1-ил)-З-цефем-4-карбоксилат, 4. ?P- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3- ((Е)—

-йроп-1-ен-1-ил-1-mr)-3-цефем-4-карбоновая кислота, 5. 1-ацетоксиэтил 7(3- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)-3-((Е)-проп-1-ен-1-ил)-З-цефем-4-карбоксилат, 50

6. пивалоилоксиметил ?P- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3- (Е)-проп-1.-ен-1-ил)—

-З-цефем-4-карбоксилат, 7. 7 -((Е)-2-(2- аминотиазол-4-ил)55

2-метоксииминоацетамидо 1 -3- ((Z) -бут-1-ен-1-ил) -3-цефем-4-кар боновая кислота, 04 60

8. ацетоксиметил ?P-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-((Е)-бут-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат

9. 1-ацетоксиэтил 7 - ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-((Е)-бут-1-ен-1-ил)-З-цефем-4-карбоксилат,"

10. пивалоилоксиметил ?р- ((Е)-2 -(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1 -3 ((Е)-бут-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат, 11. 4-глицилоксибенэоилоксиметил

7 -((Е)-2"(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-((Z)-бут-1-ен-1-mrj-3-цефем-4-карбоксилат;

12. ?P- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3 ((Е)-бут-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновая кислота, 13. ацетоксиметил 7(3-((Е)-2-(2 -аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3=((Е)-бут-1-он-1-ил) -3-цефем-4-карбоксилат, 14 . 1-ацетоксиэтил ?P- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- ((Е)-бут-1-ен-ил) -3-цефем-4-карбоксилат, 15. пивалоилоксиметил 7 -((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3- ((Е)-бут-1-ен=1-ил)—

-3-цефем-4-карбоксилат, 16; 4-глицилоксибензоилоксиметил

7P- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-((E)-бут-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат, 17. ?P- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-((Е)-пент-1-ен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновая кислота, 18. 1-ацетоксиэтил ?р-((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-((Z)-пент-1-ен-1-mr)—

-З-цефем-4-карбоксилат, 19. пивалоилоксиметил ?P-f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3- t(Z)-лент-1-ен-1-ил)-З-цефем-4-карбоксилат, 20. 7(3- t(Z)-2-(2-амийотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамндо) -3-((E)-пент-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновая кислота, 21. 1-ацетоксиэтил .?P- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетаьпщо) -3-((F)-лент-1-ен-1-ил)-З-цефем-4-карбоксилат, 22. пивалоилоксиметил 7 -t(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино61

1428204 ацетамидо) -3- ((Е) -лент-1-он-1-ил)—

-3-цефем-4-карбоксилат, 23. 7 - ((Z)-2-(2-аминотиаэол-4-ил)—

-2-метоксииминоацетамидо» -3-(()5

-3-метоксипроп-1-ен-1-ил»-3-цефем-!

-4-карбоновая кислота, 24. 1-ацетоксиэтил 7Р- ((Z) -2- (2вЂ,аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- ((Z)-3-метоксипроп-1-ен- 10

-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат, 25. пивалоилоксиметил 7Р-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо»-3- ((Z)-3-метоксипроп-1-ен— 1--ил) -З-цефем-4-карбоксилат, 26. 7 - ((Z)-2-(2-аминотиаэол"4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3- ((Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил»-3-цефем-4-карбоновая кислота, 27. 1-.ацетоксиэтил 7 - ((7)-2-(2- ?p аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо» -3-((Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат, 28. пивалоилоксиметил 7Р- f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- 2б ацетамидо.1-3- f(E)-3-метоксипроп-1-ен- 1-ил -3-цефем-4-карбоксилат, 29. 7Р- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -3-((Е)"проп-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновая 30 кислота, 30. 1-ацетоксиэтил 7P- E(Z)-2-(2"аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидo)-3-((Z)-проп-1-ен-ип) -3-цефем-4-карбоксилат, 35

31. пивалоилоксиметил 7 3- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо»-3-((Е)-проп-1-ен-1-ил)—

-3-цефем-4-карбоксилат, 32. ацетоксиметил 7p- ((Z)-2-(2- дб

-аминотиазол-4-ил)-?-оксииминоацетамидо» -3- ((Е)-проп-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат, 33. 7Р- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -3- t(E)- 4

-проп-1-еи-1-ил)-3-цефем-4-карбоновая кислота, 34. ацетоксиметил 7P — ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо1-3- p(E)-проп-1-ен-1)ил)-3-цефем-4-карбоксилат, 35. 1-ацетоксиэтил 7(— ((Z) 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -3-((Е)-проп-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат, 36, пивалоилоксиметил 7P - ((Z)-2- "

-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо»-3-((Е)-проп-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат, 37. 7Р-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-((?)-3-ацетоксипроп-1-ен-1-илj-3-цефем"4-карбоновая кислота, 38. ацетоксиметил 7 - ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоJ-3- ((Z)-3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил)-З-цефем-4-карбоксилат, 39. 1-ацетоксиэтил 7 - ((Z)-2-(2-аминотиазол-.4-ил)-2-оксииминоацет амидоЧ -3- ((Z)-3-ацетоксипроп- 1-ен-1-ил -3-цефем-4-карбоксилат, 40. пивалоилоксиметил 7 -((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо» -3- ((7)"3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил -3-цефем-4-карбоксилат, 41. 7P- f(Z)-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -3-((E)"

-3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновая кислота, 42. ацетоксиметил 7Р- ((Z)-2-(2

-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо»-3- ((Е)-3-ацетоксипроп-1-ен-!

-1-ил -З-цефем-4-карбоксилат, 4З. 1-ацетоксиэтил 7р- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -3- ((Е)-3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил»-3-цефем-4-карбоксилат;

44. пивалоилоксиметил 7P-((Z)-2†(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -3- ((Е)-ацетоксипроп-1-ен-1-ил -З-цефем-4-карбоксилат, 45. 7) — ((7.)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацета!мидо)-3- ((Е) -3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил-j 3-цефем-4-карбоновая кислота, 46. ацетоксиметил 7 -((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-метоксииминоацетамидо»-3- ((Z)-3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил -3-цефем-4-карбоксилат, 47. 1-ацетоксиэтил 7P- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо»-3- (Z)-ацетоксипроп-1-ен-1-ил -3-цефем-4-карбоксилат, 48. пивалоилоксиметил 7Р- ((Z)-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- ((Е)-3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил -,З-цефем-4-карбоксилат, 49. 7(3- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2-метоксииминоацетамидо»-3-((Е)—

-3-ацетоксипроп-1-ен-ил)-3-цефем-4-карбоновая кислота, 50. ацетоксиметил 7 - (Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- (Е)-3-ацетоксипроп-1-ен-i-ил -3-цефем-4-карбоксилат, !

51. 1-ацетоксиэтил 7 -f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-?-метоксиимино28204 64 ацетамидо1-3-((Е)-.3-ацетоксипроп-1-ен-ил -3-цефем-4-карбоксилат, 66. пивалоилоксиметил 7Р- ((Е)5

-2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-ацетоксииминоацетамтщо)-3-f(Z)-3-ацетоксипроп-1-ен-ил)-3-цефем-4-карбоксилат, 67. 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил 7Я- ((Z)-2-(2-аминотиазол1р -4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо -3- f(Z)-3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил -3-це-! фем-4-карбоксилат, 68. 7 -((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо) -315 — ((Е)-3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновая кислота, 69. ацетоксиметил 7Р- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо1-3-((Е)-3-ацетоксипропZp -1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат, 70. 1-ацетоксиэтил 7P- ((Z)-2-(2-аминотиаэол-4,-ил)-2-ацетоксиимино63 14 ацетамидо) -3- ((Е) -ацетоксипроп-1-ен-1-ил1-3-цефем-4-карбоксилат, 52. пивалоилоксиметил 7 -((Z)-2--

-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- ((Е)-3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил 1-3-цефем-4-карбоксилат, 53. 7 -f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)

-2-ацетоксииминоацетамидо) -3- f(Z)—

-проп-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновая кислота, 54. ацетоксиметил 7 -((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо) -3-((Е)-проп-1-ен-1-ил1-3-цефем-4-карбоксилат;

55. 1-ацетоксиэтил 7 — ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо)-3-((Е)-проп-1-ен-1-ил)—

-З-цефем-4-карбоксилат, 56. пивалоилоксиметил 7Р— ((Z)-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетам що) -3- ((Е)-проп-1"ен"1-ил)— !

-3-цефем-4-кар боксилат;

57. 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил 7Р f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-mr)-1-ацетоксиииииоацетаиццо)—

-3- ((Е) -проп-1-ен-1-ил -3-цефем-4-карбоксилат, 58. 7P- ((Z) -2-(2-аминотиазол-4-ил)

-2-ацетоксииминоацетамидо1 -3- j(E)—

-пр оп-1-е н-1-ил) -3-цефем-4-кар бо новая кислота, 59. ацетоксиметил 7Р- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-ацетоксииминоацетамидо) -3-((Е)-проп-1-ен-1-ип)—

-3-цефем-4-карбоксилат;

60. 1-ацетоксиэтил 76- f(Z)-2-(21

-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо1 -3- ((Е)-прон-1-ен-1-ил)-З-цефем-4-карбоксилат, 61. пивалоилоксиметил 7P- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо| -3- f(E)-проп-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат;

62. 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил 7Р-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо1-3-f(F)-проп-1-ен-1-ил1-3-цефем-4-карбоксилат;

63. 7P- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-, -ил)-2-ацетоксииминоацетамидо -3— ((Z) — 3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил)-3-це фем-4-карбоновая кислота;

64. ацетоксиметил 7 -.((Z)-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо) -3- f(Z)-3 -ацетоксипроп-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат

65. 1-ацетоксиэтил 7P- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо -3- ((Е) -3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил) -3-цефем-4-карбоксилат;

25 71. пивалоилоксиметип 7р- ((Е)."2-(2-аминотиазол-4-ил) 2-ацетоксииминоацетамидо1 -3-((Е)-3-ацетоксипроп"

-1-ен-1-mij -3-цефем-4-карбоксилат;

72. 5-метил-2-оксо-1,3-диоксо3р лен-4-ил-метил 7P-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо1-3- ((Е)-3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат;

73; 7 - ((Е)-2-(2-аминотиазол-435

-ил) -2-из опропилоксииминоацетамидо) -3- ((Е) -проп-1-ен-1-ил|-3-цефем-4-карбоновая кислота

74. 1-ацетоксиэтил 7 -((Е)-2-(2-аминотиаз ол-4-ил) -2-из опропилоксииминоацетамидо) -3- ((Е) -проп-1-ен-1-ил) -3-цефе м-4-кар б о ксилат

75. пивалоилоксиметил 7 - ((Е) -2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-иэопропилоксииминоацетамидо)-3- ((Z)-проп-1-енI

45 -1-ил) -3-цефем-4-кар боксилат;

76. 7 - ((Е) -2- (2-аминотиазол-4-ил ) -2-аллил о Кс иимино ацет амидо1 -3— ((Е) -пр оп-1-е и-1-HsiJ -3-цефем-4-карбоновая кислота;

77. 1-ацетоксиэтил 7P- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4 — ил) -2-аллилоксииминоацетамидо1 -3-((Е)-проп-1-ен-1-ил)—

-3-цефем-4-карбоксилат

78. пивалоилоксиметил 7 -((Е)-255

-(2-аминотиаз ол-4-ил) -2-аллилоксииминоацетамидо) -3- f(Z) -проп-1-ен-!.-ил)—

-З-цефем-4-карбоксилат, 79. 7Р>- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо)-3-((Е)—

С вЂ” СОИН

3 и М СБ= eH.— CH - Hq

Б1RN Я Ж О

C0GR4

m2 в -сн= +(c6s5)g

C OOCH(C @II g) 4 65

14282

-проп-1-ен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновая кислота

80. 1-ацетоксиэтил 7 - ((7)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетS амидо -3- ((Z) -проп-1-ен-1-ил) -3-цефем-4-к ар боксилат, 81. пивалоилоксиметил 7P- ((Z) -2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо)-3-((7)-проп-1-ен-1-ил) — 10

-3-цефем-4-карбоксилат, 82. 7Р-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-циклопропилметоксииминоацетамидо) — 3- ((Z)-проп-1-ен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновая кислота, 83. 1-ацетоксиэтил 7P-((Z)-2-(2аминотиазол-4-ил)-2-циклопропилметоксииминоацетамидо) -3-((Z)-проп-1-ен" 1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат, 84. пивалоилоксиметил 7 -((Е)-2- 20

-(2-аминотиазол-4-ил)-2-циклопропил- метоксииминоацетамидо) -3-((Z)-npon-1-ен-1-ил1-3-цефем-4-карбоксилат;

85„ 7 -((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил) 2-пропаргилоксииминоацетамидо)- 25

-3- ((Z)-прон-1-ен-1--ил)-3-цефем-4-карбоновая кислота,"

86. 1-ацетоксиэтил 7Р- ((Е)-2-(2"аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилокси-. иминоацетамидо) -3-Г(Е)"-проп-1-ен-1-ил)-3-цефем-4--карбоксилат, 87, пивалоилоксиметил 7Р-f(Z) 2-(2-аминотиазол-4-ил)-?-пропаргилоксииминоацетамидо -3- ((7)-проп-1-ен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат;

88. 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-1-ил-метил 7 - ((Z) -2-(2-аминотиазол-4"ил)-2-(оксиимино) ацетамидо) -3— ((Z)-проп-1-ен-1-ил1-3-цефем-4-карб окс ил ат,"

Щ водород или тритил; водород, прямой или разветвленный С -С -алкил С -ал50 кенил, С> -алкинил, С> -цикло.алкил, С -циклоалкилметил ил и аце, тил водород С С анкил мет окси- или ацетоксигруппа, водород, ацетоксиметил, ацетоксиэтил„ пивалоилоксиметил, 4-(N-(трет-бутилоксикарбонил)-глицилокси бензо04 бб

89. 1-(этоксикарбонилокси) этил

7P- ((Z) -2- (2-амин отиаз ол-4-ил ) -2-окс ними ноацетамидо) -3- (Z) -проп-1-е н"1-ил -3-цефем-4 "кар боксилат.

Бактерицидная активность in vitro свободных цефалоспорановых кислот формулы I представлена в табл. 1 в единицах средних геометрических минимальных ингибирующих койцентраций (MIC), которые были определены с помощью двойной серии методов разбавления агара в агаре Иые11ег-Hinton против 25 штаммов испытуемых организмов в шести группах.

Табл. 2 показывает уровни цефалоспориновых антибиотиков в виде сложных эфиров формулы I в крови мыши, которые были определены после орального применения.

Табл. 3 показывает активность цефалоспориновых антибиотиков в виде сложных эфиров формулы I in vivo против S ° aureus smith, Е. cali Juhl, Pr. mirabilis А 9900, Pr. Vulgaris

А9436 и Ser. marcescens А20019.

Табл. 4 показывает уровни извлечения различных сложных эфиров из мочи мьш и.

Формула из о бретения

Способ получения производных .

3-пропенил-7- 2-(2-аминотиазолил-4)-2-гидроксииминоацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров в виде (Z)- или (Е)-изомеров или их смесей общей формулы I

Я илоксиметил, 4-глицилоксибензоилоксиметил, этоксикарбонилоксиэтил или 5-метил-2-оксо-1„3-диоксолен-4-ил-метил, отличающийся тем, что. соединение общей формулы II

Г>7 14282 где К вЂ” бензилиденаминогруппа или

5 группа общей формулы с-coNH

1 11 (сбнь} cm Ы ОН 2 где R — тритил, прямой йли разветвленный С, -С4-алкил, СЗ-ал- 10 кенил, С -алкинил, С -циклоалкил, С -циклоалкилметил, или ацетил, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы III

R,С.Н СНО, где R> имеет указанные значения, в среде инертного органического растворителя, выбранного из дихлорметана, диметилформамида и изопропилового спирта или их смеси, возможно в при-, сутствии хлорида лития, бромида лития или йодида лития при 0-25 С, и в случае когда R — бензилиденаминоУ 5

25 группа, в образующемся продукте удаляют бензилиденовую группу обработкой смесью реактива Жирара и уксусной кислоты или водной соляной кислотой с последующим возможным превращением образующегося соединения общей формулы IV

Н Я

СНо- СН СН В g 35

СООСН(С Н5} где R> имеет указанные значения, в виде 3(Z)-изомера, в соединение общей формулы IV в виде 3(E)-изомера фотохимическим облучением в среде метанола в присутствии бензофенона и соединение формулы IV в виде 3(Е)или 3(Е)-изомера или их смеси подвер04 Ь8 гают ацилированию кислотой общей форС вЂ” C0OH!! II я1НЫ g Ж вЂ” ОВ21 где R u R имеют указанные значения, в присутствии 1-оксибензотриазола и дициклогексилкарбодиимида, или ее сложным эфиром с i-îêñèáåíçîòðèàçîлом в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре, или ее хлорангидридом в среде. инертного органического растворителя о при температуре от -20 С до комнатной и удаляют сложноэфирную дифенилметильную защитную группу и в случае наличия — тритильные группы, защищающие амико- и/или оксигруппы, кислотным гидролизом и выделяют целевой продукт общей формулы Ið-где R4 водород, в виде смеси 3(Z) — и 3(Е)изомеров, или разделяют ее на отдельные 3(Z)- и 3(Е)-изомеры, и целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или ее переводят в соль щелочного металла или аммония, которую подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI

I 4 1 где R4 — ацетоксиметил, ацетоксиэтил, пивалоилоксиметил, 4-(И-(трет-бутоксикарбонил)-глицилокси) бензощюксиметил, этоксикарбонилоксиэтил или

5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил, Х вЂ” хлор, бром или йод, в среде инертного органического растворителя при 0-10 С и выделяют целевой продукт или соединение, в котором — 4-(И-(трет-бутоксикарбонил)-глицилокси1-бензоилоксиметил, подверга1 ют кислотному гидролизу с получением целевого продукта, где R4 — 4-глицилоксибензоилоксиметил.

1428204

Таблица

Активность цефалосиориновык кислот in vitro

НЙ

ОКа л

СООй

Ср" 1b Gn-1a Gn"

h5) i (5) (5

29 (28232) Е Н

37 (28266) Е Н

S3 (287270) Z Ac

0,20 0,40 0,066

0,35

0,1

0,025

0,057

0,17 0,40

ОАс

0,26

0917

3,6

0,40

0,52 6,3

О,!

1 (28098) z сн, 2 4 3,6 0,3

0,91

31 . 030

0,80 6i3

СН э

198 491

0,69 сн, 1,6 0,53

2,4 0,46 сн сн

0,91 4снэ

ОАс

0,15 0,91

1,6 0,05

0,025 0,087 0,60

ОАс

2,1

2, !

0,35 5,5

23 (28157)

79 (28235) 2,4

0,10

СНэ

z сн сн осн

3, 1 0,.30

0,91

1,6 2,7

73 (28233) z сн(сн ) 0,53

8,,3

76 (282.34) Z СН, СН СН Н

85 (28237) Е СН СОН Н

0,30

1,4

1,8

1,6

О,91

0,23

14,0 г Сн - г

0,8

82,(28236)

Цефадроксил

0,70

1,6

8,.3

8 3

3,6

1,4

100

4,7

0,92 11

Цефаклор

Цефвиксим

0,016

12,5

4,7

3,1

3,2

Gp-1а:

Gp-1b:

Gn-1а: пенициллин (PC) — чувствительный к S. aureus;

PC - устойчивый к S. aureus-, цефалоспорин (CET) - чувствительный к E. coll (2 штамма)

1 Pneumnnisl (I) и P. mirabilis (2)

CET — устойчивый к E. coli (3) и K. Pneumonial (2)

М. morganii (I), Е. с1оаса1 (21 и S. marcescens (2) Gn-1Ь

Gn-1 1: з-та сома н !Гн сн= сн

НР- В" К-ОСН СООН

СООН

4 (28252) Е Снэ

7 (28154) Е Снэ 12 (28204) Е Снэ !

7 (282!5) z сн, 20 (28217) E снэ

45 (28248) Z CH!

49 (28280) К СНэ яя геометрическая минимальная ингиирукщая концентрация, мкг/мп,, Ф

72

1428?04

Таблица2 антибиотиков в виде словных эфиров в крови юаня

Уровни цефалоспориновнас с

2 сомн ой

9,9 1,0 16

30 (28271) Н Н

АХ ". и 36

39 (28277) Н

7,6 0,8 9,6

Z 27

Z 33

Z 50

69 24 18

2! 19 37.

5 (28255) СН>

t0 (28!55) СН>

6,7

4,0

14 г 21

8 (28225) 1,7

7,4

5,0 0,80 7,1

1,5 38

11 (28231) СН

5,4 2,30

E 55

7,0 698

239! 8 (28216)

25 (28158) Z 46 2,5 98

9 !

1,9

1,7

2 15

2 15

2 3

6,1

24 (28171) 6,2

4,3 1,3

Пефаклор

26 1,2

Цефвинсии

Цефадрок28 1,6

57 1,6

«+РЧ СН2осос(СНФЪ .ж -сн ососн; !!)1: -сн(сн,),ососн,. нне

©е = 2осо - . Осо(2 и- -21

55 (28258) Ас Н kX

3 (28099) СН! Н РЧ

2 (28119) СЯн И AX

9 (28170) СН CHi AX t4 (28205) СН СНн АХ

1 сН=сНсц соо мк антибиотиков в вкле слоиных эфяв крови миня

0,8 40

2,2 76

2,3 118

8,5 0 ° 91 8,9

t0 1 ° 5 25

)2 14 . tá

1428204

Таблица3

Активность на мышах цефалоспориновых антибиотиков в виде сложных эфиров in vivo

PDg() MT /KI живого веса

Соединение (ВИУ) S.aureus E. coli P. mira

Smith yuh1 bilis .А-9900

0,36

1,8

4,5

6,3

1,6

8,5!

0,55 2,6

10 (28155) 7, 7

8 (28225) 11

3,4

9 (28170) 1 7 27 039 36

6,3

11 (28231) 25

14 (282P5) 11

25 (28158) 8,1

24 528171) 22,5

0,35

Цефаклор

0,4

Таблица4

Извлечение из мочи мыши цефалоспориновых антибиоти-. ков в виде сложных эфиров при оральном применении

Соединени (ВМУ) % извлечения, через, ч

0-2 2-4 4-6 6-24 Общее еса

9 (28170) 100 17 6,3 2,2 3,5 29

20 13 4,0 1,1 1,6 19

100 29 91 69 65 25

20, 28 41 32 29 13

Цефвиксим

+ «1

Стандартизованный образец соединение 7 (28154).

ВНИИПИ Заказ 4870/59 Тираж 370 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4. 55 (38258)

3 (28099)

2 (28191) Цефвиксим

Цефадроксил оэа, /кг ивого

0,63 3,0

1,6 1,2

P. Vul- S. шагсевgaris cens

А 9436 А 20019

3,1 25

0,68 1,1