Способ получения азетидинонов

 

Изобретение касается получения замещенных азетидннонов (ЛЗТ), в частности соединений общей формулы I: (ШКз)(0)-Ш-Б(0)1- -NR , -С ( О) R , где R , - Н или низший алкил, Н - алкил, хлорметил,метоксиметил, фенил, NH,, NHCHj, ( 4- мётил-2,3-диоксопиперазинил-1, 2-оксопирролидинил-1, 2-оксооксазолидинил-1, 2-оксоимидазолидинил-1, неили замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-оксиэтил, 2-аминоэтил, NlijJ 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил; Hj - группа формулы II или III: CtHs - СНК-С(О) (II); СМ-С(0) (111);где К - -NH-C(o)-N- -CH;),-N(C7H j-)-(CH j) ; М - -(ЯсН- -S-C(NH 5); R - низший алкил или 1-карбоксиизопропил, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных вер;еств указанного класса. Синтез АЗТ ведут из 3-бензилоксикарбониламиноазетидинона-2 и хлорсульфонилизо1Ц1аната с последующей обработкой полученного продукта гексаметилдисилазаном или соеди ением формулы IV или V: (СЕ .-Si- E ,-С(о)- -R; (IV); (o)-Ra (V), где R ;-NH,; CHjNH; (CHj)iN; 4-метил-2,3-диоксипиперазинил-li 2-оксооксазолидинил-1, 2- оксопирролидинил-1, 2-оксооксазолиди- 2-оксоимидазолидинил-1, неили замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-аминоэтил, NH 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил; R i - низший алкил, хлорметил или метоксиметил; R, указано выше. Далее полу ченньгй продукт ащшируют ацетил (бензоил хлоридом с последук1Ш 1м восстановлением в присутствии Pd/C в среде диметилформамида или обрабатывают НВг в среде СНаСООН. Затем ацилируют свободную NH -группу кислотой - Rj-C(o), где Hj указано Bbmic, в среде диметилформамида в присутствии N-гидроксибензотриазола или дицнклогексилкарбодиимида. Новые АЗТ проявляют активность при минимально ингибирутощей концентрации , 1,276- 10,857 мг/мл и не токсичны. 1 табл. § (У) 00 CD СО О) см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК д1) 4 С 07 D 205/08, 403/14,413/14

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

Ф

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ НИ

ЫМИО7ЕМ„

К ПАТЕНТУ (21) 3543246/23-04 (22) 03.01.83 (3l) 336537, 368609 (32) 04.01.82, 15.04.82 (33) US (46) 23.04.88. Бил. М 15 (7l) E.P.Cêâèáá энд Санэ, Инк (US) (72) Герман Бройер и Теодор Денцель (DE) (53) 547.718.07(088.8) (56) Несмеянов А,H., Несмеянов Н.А, Начала органической химии. — М.: Химия, 1969, т. 1, с. 376.

Общая органическая химия./Ред.

Д.Бартон и У.Д.Оллис. Т.4. Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора./Ред. О.И.Сазерленд.—

М. Химия, 1983, с. 48 °

Патент rl IA М 4207234, кл. С 07 D 205/08, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗЕТИДИНОНОН (57) Изобретение касается получения

l замещенных азетидипонов (АЗТ), в частности соединений общей Аормулы

I: О=С-C (NHR з)-СН -N-C(0)-NH-S(0)

-NR, Ñ(0)Р,где R, — Н или низщий алкил, R — .низщий алкил, хлорметил,метоксиметил, фенил, NH„NHCH>, N(CH) ; 4метил-?,З-диоксопиперазинил-1, 2-оксопирролидинил-1, 2-оксооксазолидинил-1, 2-оксоимидазолидинил-1, неили замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-оксиэтил, 2-аминоэтил, 11Н, 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил; R > — группа формулы II или

ХХХ: С,H < — CHK-C(0) (II); R -0-N=

„„SU „„1391496 А 3

=CM-С(0) (III) ãäå К вЂ” -NH-С(0)-N-ю,),:), Т:Г,),; - -)=). ь -спн,7=-Й; Б, — низ))ий ))лкил или 1-карбоксиизопропил, которые обладают антибактериальной активностьи и могут быть использованы в медицине. Цель — создание новых активных веществ указанного класса.

Синтез АЗТ ведут из 3-бензилоксикарбониламиноазетидинона-2 и хлорсульАонилизоцианата с последующей обработкой полученного продукта гексаметилдисилазаном или соединением формулы +V или Ч: (CH -Ы-NR,— Ñ (О)—

-Б z (IV); i Н

CH NH; (СН з)11 ; 4-метил-2,3-диоксипиперазинил-1, 2-оксооксаэолидинил-1, 2оксопирролидинил-i, 2-оксооксаэолидинил-1; 2-оксоимидаэолидинил-1, неили замещенный в поло ении 3 на низптий алкил, 2-аминоэтил, NH ; 1 †метилэтилиденаминогруппу или мезил; R >— низовий алкил, хлорметил или метоксиметил, R, указано выпе. Далее полу ченньгй продукт ацилируит ацетил(бензоил) хлоридом с последуищим восстановлением в присутствии PcI./Ñ в среде диметилАормамида или обрабатывают

HHr в среде СН,СООН. Затем ацилируит свободнуи .

Н -С(0)0Н, где Н1 указано вьппе, в среде диметилформамида в присутствии

N-гидроксибенэотриазола или дициклогексилкарбодиимида. Новые АЗТ проявляют активность при минимально ингибируищей концентрации 1,27610,857 мг/мл и не токсичны. 1 табл.

1391496

Изобретение относитая к способу получения новых производных азетиди- нона, а именно азетидинонов общей формулы

RPH Aii

P N-С-NHS02N- С вЂ” R 2

II II

0 О

5 (z) где R, — водород или низший алкил;

Б1 — низший алкил, хлорметил, метоксиметил, фенил, аминогруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, 4-метил2,3-диоксопиперазинил !,2оксопирролидинил-l, 2-оксооксазолидинил-l, 2-оксоимидазолидинил-1, незамещенный или замещенный в положении

3 на низший алкил, 2-оксиэтил, 2-аминоэтил, аминогруппу, 1-метилэтилиденаминогруппу или меэил;

Н вЂ” группа

0 25

С H — СИ-С-6 5

NH-СО- N М вЂ” С Н

0 0

0

Нф амида.

А. Калиевая соль фенилметилового эфира /S/-/1-(/ацетиламино/сульфонил) амино/карбонил/-2-оксо-3-ацетидинил/карбоновой кислоты. (Я)-3- ((Фенилметокси)карбоксид ) амино -2-азетидинон (4,4 r) суспендируют в сухом этилацетате. Смесь oxd лаждают до -5 С и прикапывают 3,1 r хлорсульфонилиэоцианата при перемешивании с такой скоростью, чтобы темгде B — низший алкил или 1-карбоксиизопропил, 35 которые обладают антибактериальной активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разра40 ботка на основе известных методов способа получения новых производных аэетидинона, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Пример l. .Дикалиевая соль

/3S/Z//-N-/1/(ацетиламино/сульфонил/- 45 амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/2-амико-а-/метоксиимино/-4тиазолацетпература не превышала 0 С. Перемешивание при 0 С продолжают 20 мин. После этого добавляют 4 г гексаметилдисилазана и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды

12 ч. Добавляют ацетилхлорид (3,2 r) и полученный раствор снова перемешивают 48 ч. Затем этилацетат промывают водой и дважды экстрагируют частями (по 50 мл) насыщенного водного раствора бикарбоната. Органический слой удаляют и водную фазу обрабатывают 25%-ным раствором соляной кислоты до рН 1,0. В результате экстракции этилацетатом, сушки и выпаривания растворителя получают 4 r целевого соединения в сыром виде. Этот продукт растворяют в системе ацетон/

/вода (1:1), рН устанавливают равным 6,5, растворители удаляют в вакууме и названное кристаллическое соединение отфильтровывают с помощью эфира. В результате дополнительной очистки, осуществляемой методом хроматографии высокого давления (НР-20), вода/ацетон (9:1) в качестве элюента, получают целевое соединение, т.пл. 130-135 С (разл.).

H. /ЗБ/7//-N-/1-////Ацетиламино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3азетидинил/-2-амино-а-/метоксиимино/4-тиазолацетамид, дикалиевая соль.

I S)-Калиевую соль фенилметилового эфира /Б/-/1-//// ацетиламиносуль" фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (940 мг) растворяют в 50 мл сухого диметилформамида и гидрируют в присутствии

500 мг 10_#_-ного палладия на угле в течение 30 мин, после чего катализатор отфильтровывают. К Аильтрату добавляют (Z)-2-амино-а-(метоксиими" но)-4-тиазолуксусную кислоту (450 мг1

1 r дициклогексилкарбодиимида и

150 мг N-гидроксибензотриазола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи, осадившуюся мочевину отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Оставшееся твердое вещество хроматографируют на КР-20 + с использованием в качестве элюента Во ды и в результате получают 400 мг продукта, т.пл. 255-260 С (разл.).

Пример 3. /ЗБ/Z/-2-///2-//1////Ацетиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/- 1/2-амино-4-тиазолил/-2-оксоэтилен/

1391496 амино/-окси/-?-метилпропановая кислота

А. MBHoKRJIHpRRH соль дифенилметилового эфира 2-///2-///2-//1 †//// ацетиламино/сульфонил/амино/карбо5 нил/-?-оксо-3-аз етидинил/амино /1-/2амино-4-тиазолил/-?-оксиэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевун соль фенилметилового эфи- 10 ра /$/-/I-////ацетиламино/сульфонил/ амино/карбонил/-?-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (1,38 г, пример

IA) гидрирунт в сухом диметилформамиде в присут твин 700 мг 1О -ного палладия на угле в течение 30 мин, после чего катализатор отфильтровывают. Добавляют (2)-2-амино-а-((2(дифенилметокси)-l,l-диметил-2-оксоэтокси)имино -4-тмазолуксусную ки20 слоту (1,32 г), 1,2 г дициклогексилкарбодиимида и 150 r N-гидроксибензотриазола и полученный раствор перемешивают 12 ч. Осажденную мочевину отфильтровывают и растворитель уда- 25 лянт в вакууме. Полученный осадок растворяют в 50 мл ацетона, фильтруют и переливают в 100 мл эфира. Осажденное соединение отфильтровывают и сушат с образованием 2,5 г вещества.

Б. /3$/Х/-2-///2-//1-////Ацетиламино/сульфонил/амина/карбонил/2-оксо-3-азетидинил /амино/-1-/2-амино-4тиазолил/-2-оксоэтилиденамино/-окси/?-метилпропановая кислота.

Монокалиевую соль дифенилметило35 вого эфира 2-///2-//I-////ацетиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/амико/-I-/2-амино-4-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-240 метилпропановой кислоты (2,5 r) суспендирунт в 5 мл анизола и охлаждают о до 0 С. Медленно при перемешивании прикалывают трифторуксусную кислоту (12 мл), поддерживая при этом температуру 0 С. Через 3,5 ч раствор переливают в 100 мл эфира, осаждая при этом желаемый продукт. Сырой продукт отфильтровывают и очищают методом

HP-20 хроматографии с использованием в качестве элюента смеси вода/ацетон

50 (9:1) с образованием 620 мг продукта, т.пл. 225-230 С (раэл.).

Пример 3. Фенилметиловый эфир /1-/////хлорацетил/амино/сульAoHHJI/àMHHî/-карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты, ($)-3- ((Фенилметокси)карбонил ) амин< -2-аэетидинон (ф, 4 г) суспендирунт и 150 мл сухого этилацетата.

Полученную смесь охлаждают до -50 С, при переманивании добавляют 3,3 r хлорсульфонилиэоцианата, перемешивание продолжают без обогрева до достижения температуры 0 С. Добавляют

N-(триметилсилил)хлорацетамид (6,0 г1 и раствор перемешивают в течение ночи. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат промывают водой.

Органический слой экстрагируют дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Щелочной водный слой подкислянт до рН 1 с помощью 207-ной соляной кислоты и дважды экстрагирунт порциями по 150 мл этилацетата.

Органические слои объединяют, сушат и выпаривают досуха. Масляный остаток растворяют в 50 мп ацетона и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления I N раствора гидроокиси калия. Растворитель удаляют в вакууме и кристаллический остаток отфильтровывают в присутствии эфира с образованием 3,9 г целевого соединения.

Калиевая соль /3$/В/-И-/2-//1-//// ацетиламино/сульфонил/-амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2-оксо-1-фенил-этил/-4-этил-2,3-диоксо1-пиперазинкарбоксамида.

Следуя методике примера IБ, но заменяя (R)-2-амино-а-(метоксиамино)4-тиазолуксуснун кислоту на (R)-а (((4-этил-2,З-диоксо-1-пипераэинил) карбонил."амино 1бензоуксусную кислоту, получают названное соединение, т.пл.

160-165 С (разл.).

Пример 4. Калиевая соль /3$/

Z//2-амино-1-/////хлорацетил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3азетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиазолацетамида.

Фенилметиловый эфир /1-/////хлорацетил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,0 г, пример 3) медленно добавляют к 20 мл 40У.-ного раствора

НВг в уксусной кислоте при 10 С, Полученный раствор перемешивают 5 мин.

Добавляют сухой диэтиловый эфир (100 мл) и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и тщательно сушат, Такое соединение растворяют в 50 мл воды, рН устанавливали равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН и полученный в результате раствор сушат вымораживанием. Полученное соединение растворяют в 50 мл сухого диметил13914

5 формамида и добавляют (Х)-2-амино-а(метоксиимино)-4-тиазолуксусную кислоту, 0,04 г И-гидроксибензотриазола и 0,76 r дициклогексилкарбодиими5 да, полученный раствор перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Осажденную мочевину отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют с использованием НР-20 смолы (элюент — вода) с образованием

0,19 г продукта> т.лл: 215-220"С.

Пример 5. Дикалиевая соль

/ЗБ/Z///-2-///1-/2-амино-4-тиазолил/-, 5

2-//1-/////хлорацетил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты. енилметиловый эфир /1-/////xJIop ацетил/амина/сульфонил/аминокарбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой

KHcJIoTH (2,0 г, пример 3) добавляют при 5 С при перемешивании к 40 мл

40Х-ного раствора бромистого водоро25 да в уксусной кислоте, через 5 мин получают прозрачный раствор. Медленно прикапывают сухой эфир (200 мл) и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Затем белый порошок

30 растворяют в 50 мл воды и рН устанавливают равным 6,5, полученный раствор сушат вымораживанием. Полученное соединение растворяют в 100 мл сухого диметилформамида и добавляют 2,72 г (Л)-2-амино-à- ((2-(дифенилметокси)- 35

1,1-диметил-2-оксоэтокси )-имино)-4тиазолуксусной кислоты, 0,08 г И-гидроксибензотриаэола и 1,52 r дициклогексилкарбодиимида и полученный раствор перемешивают 12 ч. Осадок отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток перемешивают с 100 мл сухого эфира и фильтруют. Затем это соединение суспендирунт в 6 мл анизола и охлаждают до 45

-15 С, В этот момент прикапывают

12 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании с такой скоростью, чтобы температура не превышала -10 С, после чего перемешивание продолжают при 50

-10 С 2 ч. Добавляют холодный эфир (200 мп) и осажденное вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат и растворяют в 50 мл смеси ацетон/вода (1:1), рН устанавливают рав- 55 ным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН, ацетон удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор сушат вымораживанием, 96

6 получают 2,25 r сырого названного продукта. Очистку проводят методом

IIP-20 хроматографии (элюент — водa) с образованием 0,5 г продукта, т.пл.

220-225 С (разл,).

Пример 6. Дикалиевая соль

/3."/"//-2-////1-/2-амино-4-тиазолил/2-//1-/////метоксиацетил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино-/2-оксоэтилиден/амико/окси/-2-метилпропановой кислоты.

А. Монокалиевая соль фенилметипового эфира /S/-1-/////метоксиацетил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/карбаминовой кислоты. (S)-3- 1Г(фенилметокси)карбонил) амино)-2-азетидинон (4,4 г) суспендируют в 100 мл сухого этилацетата.

Полученную смесь охлаждают до -30 С и при перемешивании добавляют 3,4 2 г хлорсульфонилизоцианата. Охлаждение прекращают и, когда температура доо стигает 0 С, получают прозрачный раствор, Через 30 мин при 0 С добавляют 13,9 г И-триметилсилилметоксиацетамида и перемешивание продолжают

24 ч при температуре окружающей среды. После этого этилацетатный раствор промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток растворяют в смеси ацетон/вода (9:1) и рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН, Ацетон удаляют в вакууме и водный раствор сушат вымораживанием.

Б. Дикалиевая соль /ЗБ/7//-2-///1/2-амико-4-тиазолил/-2-//1-/////метоксиацетил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/амико/-2оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.

Монокалиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-/////метоксиацетил/амино/сульфонил/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (0,43 г) растворяют в 50 мл сухого диметилформамида. Добавляют палладий на угле (1003, 0,25 r) и через систему барботируют водород в течение 30 мин и при перемешивании. Катализатор отфильтровывают и добавляют 0,42 r (Z)

2-амино-а- ((2-(дифенилметокси)-1,1диметил-2-оксоэтил )-амино)-4-тиазолуксусной кислоты, 0,01 г Л-гидрооксибензотриазола и 0,24 г дициклогексилкарбодиимида, полученный раствор перемешивают при комнатной температу!

12 ч. Осадок отфильтровывают и раст!

39!496 норитель удаляют в вакууме. Остаток суслендирувт в диэтиловом эфире и осадок отфильтровывают (0,76 r). Это соединение суспендирувт н 3 мл аниэола и охлаждают до — 15 С, при перемешивании медленно прикалывают 6 мл трифторуксусной кислоты и перемешивание продолжают так, чтобы температура не превышала -10 С. После этого температуру поддерживают в течение 2 ч. Добавляют холодный диэтиловый эфир (100 мл) и осадок отфильTPoBbtBBloT, T H T p BO де, рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления 1 N раствора КОН и полученный раствор хроматографируют на смоле HP-20 с использованием воды в качестве элвента с образонанием 200 мг продукта, т.лл. 245-250 С (разл.).

Пример 7. Калиевая соль /ЗБ/

Z//-2-амино-1 -/!†/////метоксиацетил/ амино/сульфонил/амико/карбонил/-2оксо-3-азетидинил/ -а-/метоксиимино/4-тиазолацетамида.

/S/-/1-/////метоксиацетил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3аэетидинил/карбаминовув кислоту, фенилметилоный эфир, монокалиеную соль (0,5 г) гидрирувт в 30 мл сухого диметилформамида н присутствии 0,25 r

107-ного палладия на угле в течение

30 мин. Катализатор отфильтровывают и добавляют 0,22 г (7.)-2-амино-а(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 0,01 r N-гидрооксибензотриазола и 0,21 г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают в течение ночи, фильтрувт и выпаривавт досуха. Остаток хроматографируют (HP-20, вода в качестве элюента) с образованием 0,12 r продукта, т ° пл. 170-175 С (разл,).

Пример 8. Дикалиевая соль /3

/ЗБ/Z/-2-///1-/2-амино-4-тиазолил/-2//l-/////бензоиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-QKсо-3-азетидинил/амино/-2-оксоэтнлен/амино/оксо/-2-метилпропановой кислоты.

А. Калиевая соль фенилметилового эфира (,,-/1-//аминосульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминоной кислоты, Способ 1. (;-:)-(2-оксо-3-азетидинил)карбаминовув кислоту, фенилметиловый эфир (11 г) растворяют в смеси

200 мл ацетонитрнла и 50 мл дихлорметана. 11олученнув смесь охлаждают

55 до -50 Си при перемешивании добавляют раствор хлорсульфонилиэоцианата (9 г) и 25 мл дихлорметана. После нагренания смеси до -30 С медленно добавляют раствор 6 r аммиака в

60 мл ацетонитрила. Температура реакции повышается до -10 С, затем до

0-5 С. Время реакции 3 ч. Осаждается аммониевая соль названного соединения, ее фильтруют отсасыванием (20 г).

Гырой продукт очищают методом HP-20 хроматографии (100-200 меш),элвируя с помощьв 2000 мл смеси воды и системы вода/ацетон (8:2), отбирают фракции объемом 20 мл. За ходом элюирования следят методом тонкослойной хроматографии. Иэ фракции 142-154 получают выпариванием 9,3 г продукта.

Аммониевую соль названного продук та растворяют в 100 мл воды, расслаивают с помощьв 200 мл этилацетата и лодкислявт. После разделения и промывания водного слоя двумя порциями этилацетата органический слой промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат с помощью безводного сульфата магния и выпаривают с образованием 8,1 г названного продукта в виде свободной кислоты.

Способ 2. Смесь, состоящую иэ фенилметилового эфира ($)-(2-оксо-3азетидинил)карбоновой кислоты (11 г) в 175 мл дихлорметана, охлаждают до

-30 С, При леремешивании по каплям в течение 15 мин добавляют 7,7 г хлорсульфонилизоцианата в 75 мл дихлорметана ° Температуру раствора повышают до ООГ в течение 30 мин, После этого прозрачный раствор снова охлаждают до -30 С и добавляют 8 ° 8 г бис (триметилсилил)амина, растворенного н 30 мл дихлорметана, пропуская при этом через колбу сухой азот. Через

1 ч повышают реакционную температуру о до -15 С н течение 30 мин, Растворитель отгоняют в вакууме и остаток обрабатывавт 400 мл эфира с образованием твердого вещества (16,6 r),êoторое промывают еще 20 мл эфира. Из эфирной маточной жидкости получают вторую партию продукта (4,2 г).

Сырой материал (18,0 г) с 20 г смолы HP-20 суспендируют в 30 мл воды и смесь подвергают хроматографической очистке на колонке с HP-20

1 проводя элвирование 3 л воды; 2,5 л смеси вода/ацетон (8:21, 4 л смеси вода/ацетон (7:3) или 6 л смеси во-

13914

9 да/ацетон (6:4). Из последней фракции получают 6,2 г названного продукта, т.кип. 150-152 С.

Б. Калиевая соль фенилметилового эфира /$/-/l-/////бензоиламино/сульфонил/амино/карбонил--2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты. ($)-1-//Аминосульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбамино10 вую кислоту, фенилметилоный эфир, калиевую соль (2 3 г) и 2,2 г карбоната калия перемешивают в 50 мл сухоro диметилформамида с 5 r хлористого бензоила и 0,6 г диметиламинопиридина н течение ночи. Раствори15 тель удаляют н вакууме и остаток экстрагирувт с помощьв этилацетата. Органический слой сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют н смеси вода/ацетон (1:9) и рН устанавливают

20 равным 6,5 с помощью 1 N раствора

К0Н. Ацетон удаляют в вакууме и оставшийся нодный растнор сушат вымораживанием. Очистку полученного н ре25 зультате белого порошка проводят методом HP-20 хроматографии с использованием системы вода/ацетон (9:1) н качестве элюента, в результате получают l,l r продукта, т.пл. 96-99 С (разл.). 30

В. /3$/Z//-2-///1-/2-Амино-4-тиазолил/-2-//1-////бензоиламино/сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2-оксоэтилинденамино/окси/2-метилпропаноная кислота, дикалиевая соль.

Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-//// бензоиламино/сульфонил/ амико/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (0,5 r) гидри- 40 руют в 100 мл сухого диметилформамида н присутствии 0,25 r 107-ного палладия на угле в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и добавляют

0,46 г ($)-2-амино-а- ((2-дифенилмет-. 15 окси-!,1-диметил-2-оксоэтокси)имино)4-тиазолуксусной кислоты, 0,01 г Nгидроксибенэотриазола и 0,24 r дициклогексилкарбодиимида и полученный растнор перемешивают 12 ч, Растворитель отгоняют в вакууме и остаток фильтруют в присутствии 100 мл эфира и сушат (0,92 г). Полученное соединение суспендирувт в 2 мл аниэола, охлаждают до -10 С и при перемешина55 нии добавляют 4 мл трифторуксусной кислоты. Указанную температуру поддерживают в течение 5 ч. Затем добав96

10 лявт 100 мл сухого эфира и осадившееся соединение отфильтровывают, растворяют в 5 мл воды и р11 устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора

КОН. Полученный е результате водный раствор хроматографируют на смоле

HP-20 (используя и качестве элюата воду), получают 0,24 г продукта, т.пл. 225-230" С (разл.).

Пример 9. Калиевая соль /3$/

/R//-N-/2-//////бенэоиламино/сульфо» нил/амино/карбонил/-2-оксо-3-аэетидинил/амино-2-оксо-1-фенилэтил/-4-этил?,3-диоксо-1-пиперазин карбоксамида, Калиевую соль фенилметилового эфираа /$/-1-/////бенз оиламино/сульфониламино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (0,25 г) (пример 8Б) гидрируют согласно примеру

8В. К полученному н результате раствору, при перемешивании в течение ночи добавляют (В)-а- t((4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил) карбонил)амино} бензолуксусную кислоту (0,17 r), 0,01 г N-гидроксибензотриазола и

0,13 г дициклогексилкарбодиимида.

Растноритель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют с использованием НР-20 смолы и смеси вода/ацетон (19:1) н качестве элюента с образованием 0,14 г продукта, т.пл. 180-185 С (разл.).

Пример 10. Калиевая соль

/3$/?,//-2-амино-/1-/////бенэоиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/-а-/метоксиимино/-4тиазолацетат, Калиевую соль фенилметилового эфира /$/-/g-////бенэоиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-аэетидинил/карбаминовой кислоты (0,25 г, пример 8Б) гидрируют согласно примеру 8В. К полученному в результате раствору добавляют 0,01 r N-гидроксибензотриазола, 0,11 г (Z)-2-амино-а(MeToKcHHMHHo) — 4-тиазолуксусной кислоты и 0,13 г дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют с использованием смолы 11Р-20 и смеси вода/ацетон (19:1) в качестве элюента с образованием 0,05 r продукта, т.пл. 205210 С, Пример 11, Фенилметиловый эфир /S/-1-//////ацетилметиламино/

1391496 сульфо«ил/ами«окарбонил/-2-оксо-3азетиди«ил/карбами«оной кислоты. (; )-3- (((Фе«илметокси)карбон«л1 ами«о -2-азетидинон (2 2 г) суспенФ

5 дируют н 100 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждают до -50 С при перемешивании. Добавляют хлорсульфонилиэоиианат (1,56 r) и температуру поддерживают н течение 30 мин равной

0 С. После этого добавляют 3,51 г гептаметилдисилазана и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют ацетилхлорид (3,14 r) и раствор перемешивают еще 48 ч.

Растноритель удаляют н вакууме, остаток растворяют в среде этилацетата и экстрагируют дважды водой порциями по 50 мл. Водный слой отделяют и этилацетатный раствор сушат с помощью

Na,$0, и выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси ацетон/вода (9:1), рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН и ацетон удаляют в вакууме. Оставшийся водный раст- 25 вор сушат вымораживанием. Полученное в результате сырое вещество (1,9 r) очищают методом HP-20 хроматографии с образованием 1,03 r продукта.

Калиевая соль /3$/7,//-2-амино-N/1-/////2-метилпропаниол/аминосульфо30 нил/амино/карбо«ил/-2-оксо-3-азетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиазолацеT амида. ($)-3- 1((Фенилметокси)карбонил ) амино -?-азетидинон (2,2 r) суспен- 35 дируют в 100 мл сухого этилацетата, охлаждают до -50 С и добавляют 1,56г хлорсульфонилизоцианата. Через 30 ми«

0 при 0 С получают прозрачный раствор и добавляют 4,78 г 11-триметилсилил-2- 40 метилпропионамида и перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Полученный раствор промывают 100 мл воды, сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют н смеси вода/ацетон (1:9) 45 и рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора KOH. Ацетон удаляют н вакууме и оставшийся водный раствор сушат вымораживанием 0,28 г соединения. Это соединение растворяют в 50

20 мл сухого диметилформамида и гидрируют в присутствии 0,1 r 107.-«oro палладия »а угле и течение 30 мин.

Катализатор отфильтровывают и добавляют 0,1 г ($)-2-амино-а-(метоксиими-55 но,-4-тиазолуксус«ой кислоты, 0,01 r

N-гидроксибе«зотриазола и 0,13 г дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растноритель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле HP-20, элюируя системой вода/ацетон (19:1) с образованием 50 мг продукта, т.пл.

185-190 С (раэл. ) .

Пример 12. Калиевая соль

/3S/е//2-амико-N-/1-/////аминокарбо«ил/амино/сульфонил/амино/карбонил/2-оксо-3-аэетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиаэолацетамида.

А. Калиевая соль фенилметилоного эфира /$/-/1-/////аминокарбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/кароаминовой кислоты. ($)-З- (((Фенилметокси)карбонил З амино -2-азетидинон (13,2 г) суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофу0 рана при 0 С. Хлорсульфонилизоцианат (11,1 r) в 80 мл сухого дихлорметана и по каплям при перемешивании добавляют к полученной смеси. Температуру подцерживают с помощью внешнего охлаждения на уровне 0 С в течение 30 мин, Добавляют триметилсилилмоченину (10,5 г) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют н вакууме и добавляют 200 мл метанола. Полученный раствор перемешивают 30 мин, растворитель выпаривают и остаток обрабатывают 200 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой отделяют, сушат и фильтру.— ют ° После удаления растворителя масляный остаток растноряют в 100 мл ацетона и 10 мл воды и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления 1 N раствора гидроокиси калия.

После выпаривания растворителя получают целевое соединение. Выход 11,0r т ° пл. 120-125 С (разл.).

Б. Калиевая соль /3$/К//-2-аминоN-/1-/////аминокарбонил/аминосульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиазолацетамида.

Калиевую соль фенилметилового эфира /$/-/l-/////аминокарбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,4 г) гидрируют н 100 мп сухого диметилформамида н присутствии 0,7 г 10Х-ного палладия на угле в качестве катализатора. Через 30 мин гидрирование завершают, катализатор отфильтровывают и добавляют 0,66 г (2)-2-амино-а1391496

13 (метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 0,2 г N-гидроксибензотриаэола. Дициклогексилкарбодиимид (20 мг), растворенный в 100 мл сухого диметил5 формамида, медленно прикапывают в систему при перемешивании в течение

10 ч. Перемешивание продолжают еще

12 ч. Полученную смесь охлаждают до 0 С, осадившуюся мочевину отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле HP-20 с использованием в качестве элюента воды. Выход 900 мг, т.пл. 205-210 С (разл.).

Пример 13. Дикалиевая соль

/3S/Z/-2-///2-//1-/////аминокарбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2оксо-3-аэетидинил/амино/-1-/2-амино4-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/ок20 си/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-/////аминокарбониламино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3азетидинил/карбаминрвой кислоты

25 (1,98 r, пример 12A) гидрируют в присутствии 1 r IOX-ного палладия на угле в 200 мл сухого диметилформамида в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают н добавляют 300 мг N-гидроксибензотриазола и 2,5 г (Z)-2-амино-а- f12-(дифенилметокси)-l,l-диметил2-оксоэтокси)имино1-4-тиаэолуксусной кислоты. Дициклогексилкарбодиимид (l,l г), растворенный в 100 мл диметилформамида, медленно прикапывают 35 в систему в течение 10 ч.Затем перемешивание продолжают 10 ч. Растворитель удаляют в вакууме и твердый остаток суспендируют в 10 мл анизола и охлаждают до О С. При этой темпе- 40 ратуре при перемешивании прикапывают

20 мл трифторуксусной кислоты. Температуру поддерживают равной 0 С с помощью охлаждения. Через 3,5 ч реакцию завершают и раствор переливают 45 в 200 мл эфира. Осадок отфильтровывают, сушат и растворяют в 10 мп смеси вода/ацетон (1:1) и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления 1 N раствора гидроокиси калия. 50

Ацетон удаляют в вакууме и водную фазу хроматографируют íà HP-20 смоле с использованием в качестве элюента воды. Выход 1,5 г, т.пл. 258 С (разл.), Пример 14. Калиевая соль 55

/3$/R/-/2-//1-/////аминокарбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-аэетидинил/амино/-2-оксо-1-фенил14 этил/-4-этил-2,3-диоксо-!-пиперазинкарбоксамида.

Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-/////аминокарбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3азетидинил/карбаминоной кислоты (l,34 r, пример 12А) гидрируют в присутствии 0,6 г 10Х-ного палладия на угле в качестве катализатора в 100мл сухого диметилформамида в течение

30 мин. Катализатор отфильтровывают и добавляют 1,23 г (R) a- (j(4-этил2,3-диоксо-l-пиперазинил)карбонил1 амино1бензолуксусной кислоты и 100 мг гидроксибензотриаэола. Дициклогексилкарбодиимид (0,8 г) в 100 мл диметилформамида прикапывают при перемешивании в течение 10 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле рН-20 с использованием воды в качестве растворителя ° Выход 590 мг, т.пл. 198 С (разл.).

Пример 15. Калиевая соль

/3$/Z//-2-амино-а-/метоксиимино/-N/1-///////метиламино/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-Эазетидинил/-4-тиазолацетамида.

А. Калиевая соль фенилметилового эфира /S/-1-///////метиламино/Kap6oнил/амино/сульфонил/амино/карбонил/

2-оксо-3-аэетидинил/карбаминовой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-I-///аминосульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (1 г, пример 8А) растворяют в 20 мл сухого диметилформамида. Добавляют метилиэоцианат (500 мг) и раствор перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают смесью ацетон/эфир (1:1) и фильтруют. Выход

0,9 г, т.пл. 153-160 С (разл.).

Б. Калиевая соль /3S/Z//-2-аминоа-/метоксиимино/-N-/1-//////метиламино/карбонил/амико/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/-4-тиазолацетамида.

Калиевую соль фенилметилового эфира /$/-1-///////метиламино/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (437 мг) гидрируют в 50 мл сухого диметилформамида в присутствии 200 мг

10Е-ного палладия на угле. Через

45 мин реакцию завершают и каталиэа1391496

25

КалиеB â соль Ленилметилового с-тожного эфира /"../-/!†//I/метил//метор отфильтровывают. При окружающей температуре и прн перемешиванин добавляют ($) — 2-амино-а-(метоксиимино)—

4-тиазолуксуснув кислоту (220 мг)

50 мг N-гидроксибензотриазола и

300 мг дициклогексилкарбодиимица. Перемешинание продолжают 12 ч, раствор о охлаждают до 0 С и осадившувся мочевину отфильтровывают. Растворитель lð маточной жидкости удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле

HP-20 с использованием воды. Выход

305 мг, т,пл. 220-225 С (разл.). !

Пример 16. Калиевая соль

/3$ !Б!/-4-этил-. 1-=2-//1-////метил/ метиламино/карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-?-оксо-3-аэетипиннл/ амино/-2-оксо-1-фенилэтил/-2,3-диоксо-l-пнперазинкарбоксамида.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира !$/-/1-////метил/карбонил/амнно/сульфонил/амино/карбонил2-оксо-3-аэетидинил/карбаминовой кислоты, 4,4 г (.") -3- !(,фeнилмeтoксн,карбонил)амино)-2-азетидинона суспендирувт í 100 мл сухого тетрагидрофурана и полученную смесь охлаждают до о — 10 С, Нрн этой температуре добавлявт 1,6 г хлорсульфонилизоцианата и

30 реакционной смеси дают достичь комнатной температуры. 5,2 г триметилсилил-lJ, I ;-garage z wmn eev rai добавляют и при комнатной температуре продолжают перемешнва 12 ч. Растворитель 35 удаляют в в 1КууМе, а остаток растворяют в !00 мл этилацетата. Органический раствор дважды промывают порциями воды по 50 мл, 50 мл 2н, фосфорной кислоты и рассолом. Органичес- 40 кий слой выпаривают досуха, остаток растворяют в 50 мл смеси вода/ацетон (1:1), рН устанавливают равным 6,5

1н, гидроокисьв калия. Ацетон выпаривают в вакууме и водный р, 45 сушат вымораживанием до получения

8 г неочищеш ого целевого соединения, достаточно чистого для дальнейшего использования в последующих реакциях.

Б. Калиевая соль /3$/H/-4-этнл1 -/2-//1-////метил )(метиламино)карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/

2-оксо-3-азетидннил/амино-?-оксо-1— фенилэтил/-2,3-диоксо-l-пиперазин- 55 карбоксамнда ° тиламино/карбонил/амино/сульфонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2оксо-3-аэетидинил/карбаминовой кислоты (900 мг) гидрируют в 50 мл сухого диметилформамида в присутствии

400 мг 102-ного палладия на угле.

Спустя 30 мнн поглощение водорода прекращается. Катализатор отфильтровывают и при перемешивании добавляют

700 мг (R)-3-1((4-этил-2,3-диоксо1-пипераэинил)карбонил )-амико)бензолуксусной кислоты, 100 мг N-оксибенэотриаэола и 600 мг дициклогексилкарбодиимида. Спустя 12 ч при комнатной температуре выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на смоле

HP-2О, используя в качестве элюента смесь вода/ацетон !9:1). Выход 700мг, т.пл. 177 С (разл.).

Пример 17. Дикалиевая соль

/3$/Z!/-2-///1-/2-амино-4-тиаэолил/2-//1-////метил/метиламино/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль феннлметилового сложного эфира !$/-/1-////метил/метиламино/карбонил/амина/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-аэетидинил/ карбаминовой кислоты (900 мг, пример 16A) 50 мл сухого диметилформамида в присутствии 450 мг

107.-ного палладия на угле в течение

30 мин. Катализатор отфильтровывают и при перемешивании при комнатной температуре добавляют 1 r (Z)-2-амино-)- 112-(дифенилметнлокси)-l,l-диметнл-2-оксоэтокси1имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 100 мг N-оксибензотриазола и 600 мг дициклогексилкарбодиимида. Спустя 12 ч раствор охлаждао ют до 0 С и выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают. Раствор выпаривают досуха и остаток отфильтровывают с 50 мл этилацетата. Неочищенное соединение суспендирувт в 2 мл аниэоо ла, охлаждают до -5 С и прикапывавт

6 мл трифторуксусной кислоты с такой скоростьв, чтобы поддерживать температуру О С. Спустя 2 ч добавляют

100 мл сухого эфира и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат.

Неочищенное соединение растворяют в

20 мл воды и рН устанавливают 6,5 lн. гидроокисью калия. После сушки вымораживанием неочищенную калиевую соль

1391496 хроматографируют на смоле HP-20, элюируя водой, а затем сушат вымораживанием. Выход 400 мг, т.пл, 220 С (разл.).

Пример 18. Калиевая соль

/S/7//-2-амипо-Л-(метоксиимино)-N/1-////метил/метиламино/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/-4-тиазолацетамида.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /Б/-/1-/l//метил//метиламино/карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (440 мг, пример 18А) гидрируют по примеру 5.

220 мг (Х)-2-амино-(метоксиимино)—

4-тиазолуксусной кислоты, 50 мл N-оксибенэотриазола и 250 мл дициклогексилкарбодиимида добавляют после удаления катализатора, Перемешивание при комнатной температуре продолжают

12 ч. Растворитель удаляют в вакууме„ а остаток хроматографируют на смоле

HP-20, используя в качестве элюента смесь вода/ацетон (9:1). Выход 350 мг (вьщелено сушкой вымораживанием), т.пл. 192 С (раэл.).

Пример 19. Калиевая соль

/ЗБ/Z//-2-///1-(2-амино-4-тиазолил)2-//1-/////(диметиламино,карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-аэетидинил/амино/-2-оксоэтилиден/амино/-2-метилпропановой кислоты.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-/////(диметил амино)карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты.

4,4 г (")-3- Ц(фенилметокси)карбонил)амико -2-азетидинона суспендируют в 150 мп этилацетата и охлаждают до — 15 С. Добавляют хлорсульфонилизоцианат (3,0 г) и полученную смесь пеО ремешивают при 0 С до получения прозрачного раствора. Добавляют 2 г

N,N-диметилмочевины и 2 r триэтиламина и перемешивание продолжают в течение ночи. Осадок отфильтровывают и маточный раствор промывают двумя порциями воды по 50 мл, 50 мл 2н. фосфорной кислоты и рассолом. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в 50 мл смеси вода/ацетон (1:1). .рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью калия. Ацетон удаляют в вакууме, а водный раствор сушат вымораживанием. Получают 7 г неочищенного целевого соединения, которое

4()

55 достаточно чисто для дальнейшей работы.

Б. Калиевая соль /38/7,//-2-///1/2-амино-4-тиаэолил/-2-//1-/////(диметиламино)карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ амино/-2-оксоэтилиден/амико/окси/-2метилпропановой кислоты.

451 мг калиевой соли фенилметилового сложного эфира /S/-/1-/////(диметиламино)карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты растворяют в

50 мл безводного диметилформамида, добавляют 200 мл 107-ного палладия на угле и водород барботируют через раствор в течение 45 мин. Катализатор отфильтровывают и добавляют 450мг (Z)-2-амино-Ы- t(2-(дифенилметокси)1,l-диметил-2-оксоэтокси)имино -4тиаэолуксусной кислоты, 100 мг N-оксибензотриаэола и 300 мг дициклогексилкарбодиимида, полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют, используя смолу HP-20 и смесь вода/ацетон (7:3) в качестве элюента. Бензгидриловый сложный эфир целевого соединения (600 мг) вьщеляют сушкой вымораживанием. Это соединение суспендируют в 2 мл аниэола, полученную смесь охлаждают до -10 С и медленно прикапывают 4 мл трифторуксусной кислоты таким образом, чтобы температура не превьш ала -5 С, После этого перемешивание при -5 С продолжают 2-5 ч. Целевое соединение осаждают, добавляя 100 мп эфира, отфильтровывают, растворяют в 5 мл воды и рН устанавливают 6,5 с помощью 2н. гидроокиси калия. Полученный раствор хроматографируют на смоле

HP-20, используя в качестве элюента воду. Выход 280 мг, т.пл. 191 С (разл.)

Пример 20. Дикалиевая соль

/3$/i,//-2-///1-(2-амино-4-тиазолил)2-//1-/////(3-этил-2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил/-амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ амико/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2метилпропановой кислоты.

А.Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-/////(3-этил-2" оксо-1-имидазолидинил)карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-аэетидинил/карбоновой кислоты.

1391496

20 (1-3- 11, тт>еттттлметокстт) карбо>ттттт т амитто1-2-я етилннон (6,6 г) суспендирук>т я 200 мл безводного этилацетата н полученную смесь охляж;так>т до — 15 С. При этой температуре добявляо, 5 ют 5 г хлт>рсульфоттттлнэоттттянятя н при о перемептивянни LipH О С получают проэрачттый раствор (10 MHH).Добявляют

4 r триэтилямиття и 5,2 г 1-амино-кар- 10 бонил-3-этилимидяэолпдин-2-оня и переметттивяние ттродолжятот етпе 12 ч. Реакционную смесь проьывяп>т двумя порциями воды по 50 мл, 50 мл 2н. фосфорной кислоты и рассолом. Оргяничес15 кую фаэу выпаривают досуха, остаток ряс воряют в 150 мл смеси водя/ацетон (1:!) и pll устанавливают 6,5

l н, гидроокттсью кялня. Ацетон c Trîiiÿют в вакууме и остявп1ийся вопный раствор сушат вт11чоръ«wHaHHeM. Целевое неочищеттттое соединен>.е 12,2 г дос i аточно чисто для нсттотть,oL>яння в дяльнейтпих реяттттнях.

В>.Диттяттиепятт соль /3.".," !/-2-///1(2-амино-4-> ття золитт/-2-// I — /! /! /3этил-2-оксо- I -Hìèäà=. олидиннл !кя рбонил!амино, сульфонил/амнно/карбо тнл!2-оксо-3-Q3eòHäH>ièë/äM»ilo !-2-океоэтилидетт/ямитто/окси-2-метнттпропя новой кислоты.

520 МГ КяттнЕВС>й СОЛИ фЕтттт.тМС ТИПО.в.>го сложно го эд>ттря !".>/- l -! / I / /3этил-2-оксо-1->тмнляэо.тиднннл/т ярбонил /ямипо сульфотти> / ямтттта /к яр 6 отттт. т-2оксо-3-аз етиттинтттт/кярбяминовой кисло- 35 ты гидрируют в >О мл безводного диметилформямидB в присутствит, 200 мг

10Х-ного пялладпя ня угле в течение

40 мин ° Катализатор отфильтровывают, добавляют 460 Mr (i. i — 2-ямнно- л - тГ2- 4О (дифеттилметокси >-l,т-днметил-."-оксоэтоксит ими>то -4-тиазолуксусной кислотьт, 100 мл N-оксибензотриязоля н

300 мг днцнклогексилкарбодиимидя и раствор перемешивают в течение ночи, Рястворитепт, отгоняют в вакууме н пстаток отфильтровывают с этиляпетятом, сусттеттдируп т н 2 тл анизола и охлаждают до — 10 С. 4 мл трттфтсруксусной кислоты ппикяпьтттяит с такой скоро- 50 стьк>, что темперят.,ра не превьппает о

-5 С. Перемептивяние при этой температуре продолжают 2 ч. После добавления 100 мл эфира выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в 10 мп во- 55 дь1, рП устяняв:тивают 6>5 1н. гндроокнсью калия и водный раствор хромятоi рж>>тратят ня 11Р-20, используя в качестве элюента воду, и супткой вымораживанием выделяют целевое сое,пинение. Вт.тход 250 мг, т.пл. 245ОС разл.

Пример 21. Калиевая соль

/3,"/ .!/-2-амино- т -/этоксиимино/-1//////3-этил-2-оксо-1-имидазолидинил/ кярбонил/амино/сульфонил/амино/карбоHH.ï/-2-оксо-3-азетидинил/-4-тиазоляцетамида.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-1-//////3-этил2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/карбаминовой кислоты (520 мг, пример 20А) гидрируют в

50 мл диметилформамида в присутствии

200 мг 10%-ного палладия на угле в течение 40 мин, Катализатор отфильтровывают и добавляют 230 кг (Х)-2амино-Ы-(этоксиимино)-ч-тиазолуксусной кислоты, 100 мг N-оксибенэотриаэола и 300 мг дициклогексилкарбодиимидя. Раствор перемешивают при комнатной температуре 12 ч. После это" го растворитель отгоняют в вакууме, я остаток отфильтровывают этилацетатпм. Очистку полученного соединения проводят хроматографически на HP-20, используя в качестве элюента смесь водя/ацетон (9:1), и целевое соединение вьтделяк>т сункой вымораживанием.

Выход 420 мг, г.пл. 125 С.

Пример 22. Калиевая соль

/3>/Х!!-2-амино-N-/1-//////3-этил-2< ксо-!-имидязолндинил/карбонил/амино/сульфонил/ямнно/карбонил/-2-оксо3-азстидилинил-ст -/метоксиимино/-4тиязоляцетамида. По примеру 21, однако заменяя (!)-2-амино-ь -(этоксинмнно)-4-тиазолуксусную кислоту на (,",)1-2-амино-N-(метоксиимино)-4-тиаэолуксусную кислоту, получают 400 мг целевого соединения. Т.пл, 176 С (рязл.).

Пример 23. Калиевая соль

/3Е!Р,!/-4-этил-N-/2-//1-//////3-этил2-оксо-1-имидаэолидинил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетиднннл/амино/-2-оксо-1-фенилэтил/2,3-диоксо-!-пиперазинкярбоксамида.

Калиевую соль фенилметилового с.тожного эфиря !S/-/1-//////3-этил-2оксo-1-имидaзoлидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо.>-язетидиннл/карбаминовой кислоты (520 мг, пример 20A) гидрируют в

50 мл диметнлформамида в присутствии

200 мг IOX-ного палладия на угл» и

21

13 течение 40 мин, После отфильтровывания добавляют 330 мг (R)-s- (1(4-этил2,3-диоксо-l-пиперазинил)карбонил ) аминс бензолуксусной кислоты, 300 мг дициклогексилкарбодиимида и 100 мг

N-оксибензотриазола и полученный раствор перемешинают при комнатной температуре 12 ч. Затем растнор нь»паривают в вакууме досуха и остаток фильтруют с этилацетатом. Очистку полученного соединения проводях хро матографически на »»»ол;= НР20, используя в качестве .пюента смесь вода/ацетон (9:1) ° 8»г;.::д 480 мг, т.пп.

181 С (раэл, ), П р и и е р 24, Калиевая соль

/3S/Z//-2-амиио-<-,,-.;еток».ними»»о/-1//////4-ýTèë-2,3-диоксо-1-пиперазинил/карбанил/имино/сульфонил/амнно/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/-4-тиазолацетамида.

А.Калиевая соль фенилметилоного

<.»ожного эфира /Б/-1-//////4-этил-2,3 диоксо-1-пи»»ераэин»»л/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3азетидинил/карбаминовой кислоты. (S)-3- 1((Фенилметокси)карбонил 1 амино )-2-азетидинон (4,4 r) суспендируют в 200 мл этилацетата при -15 С затем при перемешиваиии добавляют

3 г хлорсульфонилиэоцианата. Через

15 мин при 0 С п<олучают прозрачный раствор, Добавляют 2,5 r триэтиламина и 4 r l-а»»инокарбонил-4-этил-2,3диоксопиперазина и перемешивают

16 ч. Полученную смесь про»»ь»вают дву-мя порциями воды по 50 мл, 50 мп

2н. фосфорной кислоты и рассолом.

После выпаривания растворителя остаток растворяют в 100 мл смеси ацетон/вода (1:1) и рН устанавливают

6,5, ацетон отгоняют и сушкой вымораживанием получают 8 г неочищенного соединенчя.

Б. Калиеная соль !3S/Z//-2-амино Ы-/метоксиимино/-N-/1-//////4-этил2,3-диоксо-l-пиперазинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2оксо-3-аэетидинил/-4-тиазолацетамида.

548 мг калиевой соли фенилметилового сложного эфира /S/-/1-//////4этил-2,3-диоксо-l-пипераэинйл/карбонил/амина/сульфонил/амино/карбонил/2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 50 мл диметилформамида н присутствии 270 мг -107.-ного палладия íà угле в течение 45 мин.

91496

К гидрируемому раствору добавляют

210 мг (< )-2-ам»»но-с -(метоксиимино)4-тиаэолуксусной кислоты, 50 мг Nоксибенэотриазола и 300 мг диникло5 гексилкарбодиимида и переме»»»ивают раствор при 20 С 16 ч. Растноритель удаляют в вакууме остаток фильтруют этилацетатом и полученное соеди »е»»He хроматографиру»от на смоле HP-20

t»c .ïî »üaóÿ н качестве элюента смесь вода/ацетон (9:1), Б»»ход 280 мг, Пример 25. Д»<калиевая соль 30/<.!/-2-///2-//1-/ ///4-этил-2,31 г днок со- l -пиперазини.»/карбо»»ил/амино/ сунь»Ьони.»»/QMHHo/êdl<á нил/-2-оксо-3азетидинил/- l /2-ами»»о-4-т»»азолил/2оксоэтилиден/амино/ окси/-2-метил»»ропаноной кислоты.

Кж»»».-.ную соль Аенилметилоного

»ложного эфира /8!-/1-//////4-этил< Диоксо 1 пипераэинил!»»Gpбо»»ил/ ам»»»»о/сульфонил/а;, и»»о/карбонил/-2оксо-4-н з етидинил кар б амин он ой кисло" ты (548 мг, пример 24А) гидр»»руют н 50 мл диметилформамида н присутствии 270 мг 10Х-ного палладия на угле н течение 45 ми»», После удаления катализатора добавляют 450 мг (Б)-2амино--.l-((22 -.(дифенилметокси)-l,l äè30

» <етил-- -оксоэтокси»-ими<»с )-4-тиаэолук усной кислоты, 100 мг И-оксибен:-<огриазола и 300 мг дициклогексил<.арбоди»»м»»да. Зтот раствор перемешивают 16 ч. Растноритель удаляют в

35;акуумe, а остаток фильтруют с этил«цетатом. Неочищенный бе»»згицрилонь»Й

=.ложный эфир целевого соединения .-.у:пендируют н 2 мл анизола, охлаждас

;от до — 10 С и при перемешивании при40 капывают 4 мл трифторуксусной кислоты, Температуру поддерживают при

-5"С н течение 2 ч. Добавляют эфир (100 мл) и выпавший осадок отфильтровывают, сушат и растворяют н 5 мл

45 ноцы, рН устанавливают 6,5 и полученный раствор хроматографируют на смо»е HP-20, используя н качестве элюе»»та воду, 180 мг целевого соедине»»н»< вь»деляют сушкой вымораживанием.

50 Пример 26. Калиеная соль !

3.- /R!/-4-зтит»- 1-/2-//I-///!/!метиламино/карбонил/амико/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ амино/-2-оксо †-фенилэтил-2,3-диоксо- -пиперазинкарбоксамида.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /"/-/1-!/////метиламиt»o/ t,à;<áîHH<» iàìèt»»:/»:óët d<î»»Hë» амино/

139149

23 карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/-карбаминовой кислоты (437 мг, пример

15А) гидрируют в 50 мл сухого диметилформамида в присутствии 200 мг

10Х.-ного палладия на угле в течение 5

45 мин, Катализатор отфильтровывают добавляют 350 мг (Б)-Ы- (((4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинил)карбонил1амино)бензолуксусной кислоты, 50 мг Nоксибензотриазола и 300 мг дипикло10 гексилкарбодиимида, полученный раствор перемешивают 12 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток хроматографируют на смоле HP-20, используя в качестве элюента смесь

15 вода/ацетон (9:1). Выход 380 мг, т.пл. 178-183 С (разл.).

Пример 27. Дикалиевая соль

/3S/Z//2-///1 в 2-амино-4-тиазолил/-2-//1-//////метиламино/карбонил/ами- 20 но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/амино/-2-оксиэтилиден/ амино/окси/-2-метилпропановой кислоты .

Калиевую соль Фенилметипового 25 сложного эфира /S/-/1-//////метиламино/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (437 мг, пример

I5A) гидрируют в 50 мл диметилформ- 30 амида в присутствии 200 мг 101-ного палладия на угле в течение 45 мин.

Катализатор отфильтровывают и добавляют 450 мг (Б)-2-амино- - %f2-(дифенилметокси)-1,1-диметил-2-оксоэтокси)имино -4-тиазолуксусной кислоты, 50 мг N-оксибензотриазола и 300 мг дициклогексиликарбодиимида, Полученный раствор перемешивают в течение ночи, выпаривают досуха, остаток сус- 40 пендируют в 2 мл анизола, охлаждают до — 10 С и прикапывают 4 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивание продолжают 2 ч при -5 С. После добавления 100 мл эфира осадок отфильтровы- 45 вают, растворяют в 5 мл воды, рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью калия и водный раствор хроматографируют на смоле HP-20, используя воду в качестве элюента. Сушкой вымораживанием выделяют целевое соединение (280 мг).

T.ïë. 215-220 С (раэл.).

Пример 28, Калиевая соль

/3S/Z//-2-амино-N-/1-/////диметиламино/карбонил/амико/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/- -метоксиимино/-4-тиазолацетамида.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-//////диметил6 24 амино/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (451 мг, пример

13А) гидрируют в 50 мл диметилформамида в присутствии 200 мг 107-ного палладия на угле в течение 45 мин.

Катализатор отфильтровывают и добавляют 201 мг (Z)-2-амино- -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 50 мг М-оксибензотриазола и 300 м г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, кристаллический остаток хроматографируют на смоле

11Р-20, используя в качестве элюента смесь вода/ацетон (9,5:0,5). Выход

285 мг, т.пл. 201 С (разл. ) .

Пример 29. Калиевая соль

/3"..П//-2-амино-d-(метоксиимино)-N/2-оксо-1-//////2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ . карбонил-3-азетидинил/-4-тиазолацетамида.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /S/-/2-оксо-1-///////

2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-3-азетидиш л/карбаминовой кислоты.

3 r (S)-3- 1((фенилметокси)карбонил1амино j-2-азетидинона суспендирую-, н 100 мл сухого тетрагидрофурана при 0 С. При перемешивании медленно прикапывают 2,1 г хлорсульфонилизосукцината при перемешивании, поддерживая температуру О С, через 30 мин получают прозрачный раствор. При

0 С добавляют 1,7 г триэтиламина и

2,05 r N-карбамоилпирролидона. Перемешивание продолжают при комнатной температуре 15 ч, После этого остаток отфильтровывают в маточный раствор, выпаривают досуха. Полученный остаток растворяют в 50 мл смеси вода/ ацетон (1:1), рП устанавливают 6,5

1н. гидроокисью калия, ацетон удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор сушат вымораживанием до получения 6 r целевого соединения.

Б, Калиевая соль /38/Z//-2-аминоol-/метоксиимино/-N-/2-оксо-1-//////2оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-3-азетидннил/-4-тиазолацетамида.

1 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /Б/-/2-оксо-1-//////

2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил-3-аэетидини:i/êàðáÿìèíîâîé кислоты гидри139149

25 руют в диметилформамиде, используя

l0X-ный палладий нз угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывавт, к маточному раствору добавляют 0,44 r (Z)-2-амино-4-(метокси- 5 имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 30 мг N-оксибензатриазола и 0,82 г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают в течение

10 ночи, растворитель удаляют в вакууме, а остаток хроматографирувт на смоле HP-20 (элюируя водой), в результате чего получают 300 мг целевого соединения, П р и и е р 30 ° Дикалиевая соль

/3S/Z//-2-///1 /2-амино=4-тиазолил/2-оксо-2-//2-оксо-1/-//!///2-оксо-1пирролидиннл/кярбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-3-азетидинил/амино/этилидеч/амино/окси-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/2-оксо-1-//////

2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-3-аэетидинил/карбаминовой кислоты (1,5 r, пример 29А) гидрируют в диметилформамиде, используя 10Х-ный палладий на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, к маточ- 30 ному раствору добавляют 1,47 г (Z)2-амино-ol- ((2-(дифенилметокси)-1,1диметил-2-оксоэтокси)имино}-4-тиазолилуксусной кислоты, 40 мг N-оксибенэотриазола и 1,26 г дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают в течение ночи, растворитель отгоняют в вакууме, а остаток фильтруют с эфиром. Полученный остаток суспендируют в 5 мл анизола и охлаждают 40 до -5ОС. При перемеливании медленно прикапывают 13 мл трифторуксусной кислоты и спустя 30 мин неочищенный продукт осаждают, добавляя 100 мл эфира, и отфильтровывают. Получен- 45 ный продукт растворяют в 5 мл воды и

ðÍ ór ганавливают 6,5 добавлением lн. гидроокиси калия. В результате хроматографирования на смоле НР-20 (элюируя водой) получают 500 г /целевого соединения, т.пл. 233 С (разл.).

Пример 31. Калиевую соль

/3S/R//-4-этил-2,3-диоксо-N-/2-оксо2-//2-оксо-1-//////2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино/сульфонил/амина/ карбонил-3-аэетидинил/амико/-1-фенил55 этил/-l-пипераэинкарбоксамида.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/2-1-//////2-оксо6 26

1-пирролидинил/карбонил/амино/сульфонил/амико/карбонил/-3-язетидинил/кярбаминовой кислоты (1 г, пример 29А) гидрирувт в диметилформамиде, используя 107-ный палладий ня угле н качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 0,7 r (R)-I- 1((4-этил-2,3диоксо-I-пиперазинил)карбонил ямино бенэолуксусной кислоты, 30 мг 3-оксибенэотриаэола и 0,82 г дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток хроматогряфирувт на смоле HP-20, элвируя водой до получения 300 мг целевого соединения, т.пл, 186 С.

Пример 32. Кялиевая соль

/3Б/Z//-2-амино- -/метокснимино/-И/2-оксо-1-//////2-оксо-3-оксазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-3-азетидинил/"4-тиаэолацетамида, А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /S/-/2-оксо-1-/////2оксо-3-оксязолидинил/кярбонил/амнно/ сульфонил/амино/карбоннл-3-ацетидинил/карбаминовой кислоты.

3,0 r (Е)-3- !(фенилметокси) карбонил)амино )-2-азетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофураня и охлаждают до -70 С. 2,3 r хлорсульфонилизоцианята рястворявт в

10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывавт при перемешиванни. Температуре дают возможность повыситься до

0 С и поддерживают ее в течение

l0 мин. После этого ее понижают до

-40 С. Добавляют 1,65 r триэтиламина и 1,95 г N-карбамоил-2-оксооксязалидина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч и растворитель отгоняют в вакууме.

После растворения в этиляцетате добавляют 100 мл lн. фосфорной кислоты и трижды экстрагируют этилацетятом.

Объединенные органические слои выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 10G мл смеси ацетон/водя (1:1, и рН устанавливают 6,5 lн. гидроокисью калия. После удаления ацетона в вакууме водный раствор сушат вымораживанием до получения 5,2 г неочищенного продукта.

Б. /3,"-./Z//-2-Амипо-д-/метоксиимиíî/-1 -/2-оксо-1-//////?-оксо-3-оксазолндиннл/кярбямонл/ямино/сульфонил/

1391

27

/амино/карбонил/-3-азетидинил/-4-тиаэолацетамида, калиевая соль.

1 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /S/-/2-оксо-1-//////

2-оксо-3-оксазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амико/карбонил/-3-азетидинил/карбаминовой кислоты гидри.руют в 80 мл сухого диметилформамида, используя 0,5 r 10Х-ного палладия на угле в качестве катализатора.

Спустя 20 мин гидрирование заканчивается, катализатор отфильтровывают.

К маточному раствору добавляют

0,44 г (Е)-2-амино-4-(метоксиимино)4-тиазолуксусной кислоты, 30 мг N-ок15 сибензотриазола и 0,91 г дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме и

1,7 г остатка хроматографируют, ис20 пользуя смолу HP-20 и воду в качестве элюента, в результате чего получают 0,3 r целевого соединения, т.пл.

208 С (разл.).

Рассчитано, Х: С 30,99; Н 2,79;

Д 20в65 Б 11э82 К 7э21

С и Н 15KN 609Б 2

Найдено, Х: С 0,08; Н 3,13;

N 19,52; S 10,34; К 7,41

Пример 33. Калиевая соль

/ЗБ/В//-4-этил-2,3-диоксо-И-/2-оксо2-//2-оксо-1-/////2-оксо-3-оксазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-3-азетидинил/амино/-1— фенилэтил/-1-пиперазинкарбоксамида. 35

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира (S)-(2-оксокарбонил-3аэетидинил)карбаминовой кислоты (1 г, пример 32A) гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, используя 0,5 r 40

l0X-ного палладия на угле в качестве катализатора.

Катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 0,7 г (R)-d- 11(4-этил-2,3-диоксо-l-пипера- 45 эинил)карбонил)амино3бензолуксусной кислоты, 30 мг N-оксибензотриазола и 0,91 г дициклогексилкарбодиимида, полученную смесь перемешивают 14 ч при комнатной температуре, Растворитель отгоняют в вакууме, остаток хроматографируют на смоле HP-20, элюируя водой до получения 0,36 г целевого соединения, т.пл. 187 С (разл,).

Рассчитано, Х: С 41,81; Н 3,81;

N 16,96; Б 4185; K 5э92

С вН КЕ ОяБ

Найдено, Х: С 40,04, H 3,93;

N 16,331 S 4,45; К 5,59

496 28

Пример 34. Дикалиевая соль

/ЗБ/l;//-2-///1-/2-амино-4-тиазолил/

2-оксо-2-//2-оксо-1-/////2-оксо-3оксазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-3-азетидинил/ амино/этилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/2-оксо-1-//////

2оксо-3-оксазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-3-aseтидинил/карбаминовой кислоты (1 г, пример 34А) гидрируют в 80 мл диметилформамида, используя 0,5 г 10Х-ного палладия и к маточному раствору добавляют 0,97 г (Х)-2-амино-1-((2(дифенилметокси)-l,l-диметил-2-оксоэтокси7имино -4-тиазолуксусной кислоты, 30 мг N-оксибензотриаэола и

0,91 г дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают 14 ч и растворитель удаляют в вакууме. Остаток суспендируют в 4 мл анизола и охлажо дают до -5 С. При перемешивании медленно прикапывают 12 мл трифторуксусной кислоты,, спустя 20 мин неочищенный продукт осаждают, добавляя

100 мл эфира, и отфильтровывают. Полученный продукт растворяют в 20 мп смеси вода/ацетон (1:1) и рН устанавливают 6,5 lн. гидроокисью калия.

Ацетон выпаривают, остаток сушат вымораживанием и неочищенный продукт хроматографируют на смоле HP-20 до получения 0,28 r целевого соединения.

Т.пл. 250 С (разл,).

Рассчитано, Х: С 31,28; Н 2,78;

17,17; Б 9,83; K 11,98

7р Н ур - " 1 О >

Найдено, Х: С 29,54; Н 3,23;

1 16,93; Б 8,97; К 11,86

Пример 35 ° Калиевая соль

/ЗБ/Х//-2-амино-И-/1-//////3-/2-амино-этил/-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амико/сульфонил/амино/карбонил/2-оксо-3-аэетидинил/- -/метоксиимино/4-тиазолацетамида.

2 г (S)-3- (((фенилметокси)карбонил1амино1-2-азетидинона суспендируют в 200 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70 С. 1,4 г хлорсуль фоннлиэоцианата растворяют в 7 мл сухого тетрагидрофурана и добавляют при перемешивании. Температуре дао ют возможность повысится до 0 С и поддерживают ее в течение 10 мин.

После этого смесь охлаждают до -40 С, прикапывают 1,2 r триэтиламина и добавляют 2,9 r 1 — 12-((трет-бутоксикар29

1391496

ЭО бонил)амино1этил -Э-карбоксил-2-оксоимидазолидина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч. По примеру 29А получают

5,4 г калиевой соли фенилметилового

5 сложного эфира /S/-/1-//////3-/2-третбутоксикарбониламино/этил/-2-оксо-1Имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амико/карбонил/-2-оксо-3-азети10 динилкарбаминовой кислоты.

Полученное ранее соединение (2,7r) гидрируют в 250 мл сухого диметилформамида, используя 1,4 r 10Х-ного палладия на угле в качестве катали15 .затора. Спустя 30 мин гидрирование завершают, катализатор отфильтровывают, К маточному раствору добавляют (Х)-2-амино- -(метоксиимино)-4тиаэолуксусной кислоты, 54 мг N-оксибензотриазола и 1,75 г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют в ва" кууме, а остаток растворяют в 6 мл аниэола и охлаждают до -5 С. При перемешивании осторожно добавляют

15 мл трифторуксусной кислоты. Температуру поддерживают в течение еще

3 ч, целевое соединение осаждают, добавляя 150 мл сухого эфира. Полученный продчкт фильтруют и растворяют в 30 мл смеси вода/ацетон (1:1) и рН устанавливают 6,5, добавляя 1н, гидроокись калия. Ацетон выпаривают, остаток сушат вымораживанием и 35

2,7 r неочищенного продукта хроматографируют на смоле HP-20, элюируя водой, до получения 0,25 г целевого соединения. Т.пл. 193 С (разл.).

Пример 36. Дикалиевая соль 40

/ЭБ/Z//-2-///2-//1-/////3-/2-амиэтил/-2-оксо-1-имидаэолидинил/карбонил/амико/сульфонил/амино/карбонил/

-2-оксо-3-азетидинил/амино/-1-/2-амико-4-тиеэолил/-2-оксоэтилиден/амино/ 45 окси/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира !S/-/-1-/////!3-/4/трет-бутоксикарбониламино/этил/-2оксо-1-имидаэолидинил/карбонил/ами- 50 но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-аэетидинил/карбаминовой кислоты (2,7 r, пример 35) гидрируют в сухом диметилформамиде, используя 107.-ный палладий на угле в качестве катализатора. Этот катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавляют (7,)-2-амико-М- %(2-(дифенилметокси)-1,1-диметил-2-oxcosvoKcH)mmHo)4-тиазолуксусной кислоты (2,1 r), 54 мг N-оксибензотриазола и 1,75 г дициклогексилкарбодиимида. По примеру 37 и после хроматографирования на смоле HP-20, элюируя водой, получают 0,3 r целевого соединения, т.пл.

221 С (разл. ) .

Пример 37. Калиевая соль

/ЭБ/Е//-2//-2-амино-И-/1-//////Э-/2оксиэтил/-2-оксо-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/-/метоксимино/-4-тиазолацетамида, 1,5 r (S)-3- (((фенилметокси)карбонил)амино)-2-аэетидина суспендируют в 100 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70 С. 1,1 r хлорсуль. фонилизоцианата растворяют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают при перемешивании. Температуре дают возможность повыситься до 0 С и поддерживают ее в течение 20 мин, после чего понижают до -40 С. Затем добавляют 0,9 г тризтиламина и 2,8 г

1-карбомоил-2-оксо-3-(2- ((трифенилметил)окси)этил)имидазолидина, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч. Растворитель удаляют в вакууме и после обработки по примеру 32А получают 4,3 r калиевой соли фенилметилового сложного эфира / /-/1-/////3-/2-оксиэтил/-2оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сугьфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/карбаминовой кислоты.

Полученное соединение гидрируют в

80 мл сухого диметилформамида, используя 0,3 r 10X-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя

30 мин гидрирование завершают и катализатор отфильтровывают. К маточному раствору добавляют 195 мг (7,)-2амино- -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 13 мг 11-оксибензотриазола и 360 мг pHIlèêëoråêñèëêàðáoäèèìèда. Раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме, а остаток осаждают эфиром, Неочищенный продукт (0,5 г) очищают на смоле HP-20, элюируя смесью вода/ацетон (9,5:0,5). Выход целевого соединения 30 мг, т.пл. 193 С (разл.).

Рассчитано, 7.: С 32,87; Н 3,28;

И 21,56; S 10,97; К 6,69

С tc. H ig К.! g Г 8, Найдено, Х: С 31,26; Н 3,44;

N 18,56; S 8э86; K 6ь56

1391496

Пример 38. Дикалиевая соль

/3$/Z//-2-///1 †/2-амино-4-тиазолил/2-//1-/////3-/2-оксизтил/-2-оксо-1имидазолидинил/карбонил/амино/сульфо5 нил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/2-оксоэтилиден/амино/окси/2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-1-//////3-оксиэтил/-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амина/карбонил/-2-оксо.-З-азетидинил/карбаминовой кислоты (470 мг, пример 37) гидрируют в 80 мп сухого диметилформамида, используя 0,3 г 10Х-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 30 мин катализатор отфильтровывают, в маточный раствор добавляют (Z)-2-амино- d- ((2-(дифенилметокси)-l,l-диметил-2-оксоэтокси)имино 1-4-тиазолуксусной кислоты, 13 мг 1, -оксибенэотриазола и 360 мл дициклогексилкарбодиимида. По примеру 36 полу о чают целевое соединение, т. пл. 219 С (разл.).

Пример 39. Дикалиевая соль

/3S/Z//-2-///2-//1-/////3-амино-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/ами30 но / сульфо нил / амико /кар бо нил/2-о к со-3-азетидинил/амино/-1-/2-амико-4-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/окси/2-метилпропановой кислоты.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /$/-/1-/////3-//трет-бутоксикарбонил/амико/-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты. (S)-3» ((Фенилметокси)карбонил ) амино -2-азетидинон (1,5 r) суспепдируют в 150 мг сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -60 С 1,1 г хлорсульфонилизоцианата растворяют в

20 мл сухого тетрагидрофурана и при капывают при перемешивании. Темперао туре дают повыситься до 0 С и поддерживают ее в течение 15 мин, а затем понижают до -60 С, добавляют 0,9 г триэтиламина и 1,7 r 1-карбамоил-3— 1(трет-бутоксикарбонил)-амино)-2-оксоимидазолидина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч, затем обрабатывают по примеру 34А, в результате чего получают

l,5 г целевого соединения.

Б. Дикалиевая соль /3$/Z//-2-///2-//1-/////3-амино-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/

«мино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ амино/-1-/2-амино-4-тиазолил/-2-оксоэти гиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.

0,79 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /$/1-/////3-//трет-бутоксикарбонил/амино/-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 60 мл сухого диметилформамида, используя 0,4 r 10K-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 20 мин гидрирование завершают и катализатор отфильтровывают.

К маточному раствору добавляют

0,63 г (Z)-2-амино-d- )l2-(дифенилметокси)-l,l-диметил-2-оксиэтокси)имино }-4-тиазолуксусной кислоты, 19 мг

N-оксибенэотриазола и 540 мг дициклогексилкарбодиимида. По примеру 34В получают 48 мг целевого соединения, т. пл. 208 С (разл.).

Пример 40. Калиевая соль

/3$/Z//-2-амино-(метоксиимино)-N-/1-//////3-/1-метилэтилиден/амино/-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/ амико/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/-4-тиазолацетамида °

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /$/-1-/////3-/трет-бутоксикарбонил/амино/-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (0,7 г, пример 41А) гидрируют, а затем подвергают взаимодействию с 0,26 г (Л)-2-амино-Ы-(метоксиимина)-4-тиазолуксусной кислоты по примеру 37Б, в результате чего получают 65 мг целевого соединения, т. пл. 207 С раэл.

Рассчитано, 7,: С 34,22; Н 3,55»

N 23,47; $ 10,75; К 6,55.

C 1 П .:.1 ; „<1, $

1!айденО I С 32,56; Н 3,88;

N 21,37; $ 9,10; К 7,03

Пример 41. Калиевая соль

/3$/Z//-2-амино-N-/1-////3-метил-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/2-оксо-3-азетидинил/-А-/метоксиимино/-4-тиазолацетамида.

А. Калие вая соль фенилметилового сложного эфира /S,/ --/1-//////3-метил-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/

1391496

30 амико/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты.

3,0 г ($,I-З- 1((фенилметокси)карбонил)амино -2-азетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70 С, 2,1 r хлорсульфонилизоцианата растворяют в

10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают к раствору при перемешивании. Температуре даю т подняться до

0 С и поддерживают ее в течение

10 мин, а затем понижают до -40 С. ,Добавляют 1,7 r триэтиламина и 2,3 г

I-карбамоил-3-метил-2-оксоимидазолидина. По примеру 34А получают 4,3 г целевоro соединения.

Б. Калиевая соль /3$/Z/-2-амино-N-/1-/////3-метил-2-оксо-1-имидазо- 20 лидинил/карбонил/амино/сульфонил/амиНо/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/-(-/метоксиимино/-4-тиазолацетамида.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-//////3-метил- 25

-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,2 г) гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, используя

0,6 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя

30 мин катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют

0,52 r (Z)-2-амино-8-(метоксиимино)—

-4-тиазолуксусной кислоты, 32 мг

N-оксибензотриаэола и 1,0 г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают 13 ч при комнатной температуре, затем раствори- 40 тель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на смоле HP-20, элюируя водой до получения 0,120 r целевого соединения, т. пл. 205 С (разл.).

Рассчитано, %: С 32,43; Н 3,27;

N 22 69. : ll 54. К 7 04

C rsH е К-1908"

Найдено, %: С 30,83; Н 3,44;

N 21 34; $ 10 20; К 7 30.

Пример 42. Дикалиевая соль

/3$/7.//-2-///2-//1-//////3-метил-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-Э-азетицинил/амино/-1-/2-амино-4-тиазолил/-2-оксо-этилиден/амино/

55 окси/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-/////3-метил-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (I 5 г, пример 4IA) гидрируют в

80 мл сухого диметилформамида, используя 0,8 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора ° Спустя, 30 мин катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавляют

1,4 г (Z)-2-амино-a - ((2-(дифенилметокси)-l,l-диметил-2-оксоэтокси)имино -4-тиазолуксусной кислоты, 40 мг

И-оксибензотриазола и 1,3 r дициклогексилкарбодиимида ° По примеру 36 получают 0,5 r целевого соединения, т. пл. 211 С (разл.)

Рассчитано, %: С 32,47; Н 3,18;

N 18,94; S 9,63; К 11,75.

С ц H 2! K21 >C to $2

Найдено, %: С 30,55; Н 3,58;

N 18,12; $ 8,65; К 10,97.

Пример 43. Дикалиевая соль

/3$/Z//-2-///2-//////2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-аэетидинил/ амино/-1-/2-амино-4-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпропа новой кислоты.

A. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /$/-/1-//////2-оксо-3-/трифенилметил/-1-имидазолидинил/ карбонил/амико/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-Э-азетидинил/карбаминовой кислоты, 1,3 г ($)-3- (((фенилметокси)карбонил)амнно -2-азетидинона суспендируют в 130 мл сухого тетрагидрофурана и о охлаждают до -70 С. 0,9 г хлорсульфонилизоцианата растворяют в 5 мл су- . хого тетрагидрофурана и прикалывают к раствору при перемешивании. Температуре дают повыситься до 0 С и поддерживают ее такой в течение 10 мин после чего понижают до -40 С. Добавляют 0,8 г триэтиламина и 0,65 г

1-карбамоил-2-оксо-3-(трифенилметил) имидазолидина, после чего полученную смесь обрабатывают по примеру 34А, в результате чего получают 3,2 r целевого соединения.

Б. Дикалиевая соль /3$/Z///2-///2-//1-//////2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3 -азетидинил/амино/-1-/2-амино-4-тиазолил/-2-оксиэтилиден/амино/окси/-2«Mt тилпропаноной кислоты.

1391496

36

45

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-1-/////2-оксо-3-/трифенилметил/-I-имидаэолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амико/кар5 бонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (.1,5 r) гидрируют в

80 мл сухого диметилформамида, используя 0,9 г 107-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя

30 мин катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавляют

0,98 r (Z)-2-амино-Ы- (2-(дифенилметокси)-l,l-диметил-2-оксоэтокси)имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 27 мг

N-оксибенэотриазола и 0,84 г дициклогексилкарбодиимида. По примеру 36 получают 0,28 r целевого соединения, т. пл. 228 С (раэл.).

Пример 44. Калиевая соль 20

/ЗК/Z//-2-амико- 1-/1-/////2-оксо-1-имидаэолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/-с -/метоксиимино/-4-тиазолацетамида. 25

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /S/-/I-/////2-оксо-1-имидаэолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/I-/////2-оксо-3-/трифенилметил/-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-оксо-3-аэетидинип/кар35 баминовой кислоты (1,7 r, пример 43A)< обрабатывают 2 н.фосфорной кислотой и 1 ы.гидроокисью калия по примеру 32А, в результате чего получают

1,78 r целевого соединения.

Б. Калиевая соль /ЗБ/Z//-2-амино-N-/1-//////2-оксо-)-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/-e -/метоксиимино/-4-тиаэолацетамида.

0,8 r калиевой соли фенилметилоного сложного эфира /S/I-//.////2 ок со-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 70 мл сухого диметилформамида, используя 0,5 r 107-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 20 мин катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 0,38 г (Z)-2-амино-ot55

-(метоксиимино ) -4-тиаэолуксусной кислоты, 27 мг N-оксибенэотриазола и 0,78 г дициклог ксилкарбодиимида.

Полученный раствор перемешивают

l4 ч при комнатной температуре и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на смол» НР-20 до получения 200 мг целевого соединения, т. пл. 216 С (разл.), Пример 45. Калиевая соль

/3 /Z//-2-амино-Б-/1-/////3-/метнлсульфонил/2-оксо-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/- -/метоксиимино/-4-тиазолацетамида.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /$/-/1-//////3-/метилсульфонил/-2-оксо-I-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/2-оксо-3-аэетидинил/карбаминовой кислоты.

3,0 r (Б)-3 (((фенилметокси)карбонил брамино)-2-аэетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70 С. 2,1 r хлорсульфонилиэоциаиата растворяют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают к смеси при перемешивании. Температуре дают повыситься до 0 С и поддерживают ее в течение 10 мин, а затем понижают до -40 С. Добавляют 1,7 г триэтиламина и 2,3 r 1-карбамоил-3-(метилсульфонил )-2-оксоимидазолидина. По примеру 32А получают 2,8 r целевого соединения.

Б. Калиевая соль /ÇS/Z//-2-амино-И-/1-/////3-/метилсульфонил/-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3-азетидинил/-4-/метоксиимино/тиазолanåòàìèäà, 1,8 r калиевой соли фенилметилового сложного эфира /Б/-/1-//////3-/метилсульфонил/-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 300 мл сухого диметилформамида, используя

2,0 г 10 -ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 30 мин катализатор отфильтровывают и к маточному .раствору добавляют l,l r (Z)

-2-амино-5-(метоксиимино)-4-тиазол .ксусной кислоты, 70 мг Ч-оксибензотриазола и 2,0 r дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре и затем растворитель удаляют н вакууме. Остаток хроматографируют на смоле НР20, элюируя смесью вода/ацетон

1391496

37

38 (9:1) до получения 200 мг целевого соединения, т ° пл. 204 С (разл.).

Пример 46. Дикалиевая соль

/38/Z//-2-///2-//1-//////3-/метил5 сульфонил/-2-оксо-1-имидаэолидинил/ карбонил/амико/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/амико//-1-/2-амико-4-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /8/-/1-///I//3-/метилсульфонил/-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амико/ карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,5 r, пример 45A) гидрируют в 15 мл сухого диметилформамида, используя 0,9 г 1О -ного палладия на угле в качестве катализа- 20 тора. Спустя 20 мин катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавляют I 23 г (Z)-2-амино-d- ((2-(дифенилметокси)-l,l-диметил-2-оксоэтокси )имино)-4-тиазолуксусной кис- 25 лоты, 40 мг N-оксибенэотриазола и

l,l г дициклогексилкарбодиимида. По примеру 36 получают 180 мг целевого соединения, т. пл. 296 С (разл.).

П р н м е р 47, Калиевая соль 3р

/35/Z//-2-акино-N-/1-//////3-иэопропил-2-оксо-1-имидаэолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амико/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/-/метоксиимино/-4-тиаэолацетамида.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /$/-/1-//////3-изопропил-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кис- 4р лоты.

3,0 г (S)-3- (((фенилметокси)карбонил) амино)-2-аэетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70 С, 2,1 r хлор- 45 сульфонилиэоцианата растворяют в

10 мп сухого тетрагидрофурана и прикапывают при перемешивании к суспенэии. Температуре дают повыситься до 0 С и поддеРживают ее в течение

I0 мин, а затем понижают до -40 С.

Добавляют 1,7 r триэтиламина и

2,74 r 1-карбамоил-3-изопропил-2-оксоимидазолидина. По примеру 32А получают 5,9 г целевого соединения.

Б. Калиевая соль-/3$/Z//2-амино-N-/1-//////3-изопропил 2-оксо-1-имидаэолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/-Ы-/метоксиимино/-4-тиаэолацетамида.

l,5 г калиевой соли фенилметилового cJIQKHoro эфира /S/1-//////3-иэопропил-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амико/сульфонил/амино/карбонил/2 оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 150 мл сухого диметилформамида, используя 0,8 r

10Z-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 20 мин катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавляют 0,6 г (Z)-d-2-амино-(метоксиимино)-4-тиаэолуксусной кислоты, 40 мг N-оксибенэотриазола н 1,2 г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают 14 ч при комнатной температуре и затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на смоле HP-20, элюируя смесью вода/ацетон (9,25:0,75) до получения

300 мг целевого соединения. Т. пл.

189 С (разл.).

Пример 48. Дикалиевая соль

/38/Z//-2-///2-1-//////3-изопропил-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/амико/-1-амино-4-тиазолил/-2-оксиэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-//////-3-метил-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-аэетидинил/карбаминовой кислоты (1,5 г, пример 41А) гидрируют в 150 мл сухого диметилформамида, используя 0,8 г IOX-ного палладия на угле в качестве катализатора.

Спустя 20 мин катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 1,3 r (Е)-2-амино-4- ((2-(дифенилметокси)-l,l-диметил-2-оксоэтокси)имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 40 мг N-оксибенэотриаэола и 1,2 r дициклогексилкарбодиимида. По примеру 36 получают 0,4 r целевого соединения, т. пл. 234 С (разл.).

Изучена антибактериальная активность соединений (?). Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) определяют способом разбавления на

arape, в котором водный раствор тестового соединения после серии последовательных разбавлений выливают

1391496

40 в тестовые чашки Петри, куда добавляют триптикозный соевый агар, все перемешивают. Затем агарные пластины засевают бактериальный суспензией тестового организма. После инкубирования наименьшую концентрацию тестового соединения, которая приводит к полному ингибированию роста тестового организма, принимают эа MHK. 1О

Данные испытаний представлены в таблице (,агар разбавления 1О CFU— колониеобразующих единиц).

Соединения (I) не проявляют признаков токсичности в активных дозах.

Таким образом, азетидиноны общей формулы (?) проявляют высокую антибактериальную активность и нетоксичиы °

Способ получения азетидинонов общей формулы 13 1Н 1

Р Ъ-С-ХН502 1- С вЂ”

11

О О

25 где RI — водород или низший алкил»

R - низший алкил хлорметил 30 метоксиметил, фенил, аминогруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа» 4-метил-2,3-диоксопиперазинил-1,2оксопирролидинил-1,2 оксо оксазолидинил-1, 2-оксоимидазолидинил-1, незамещенный или замещенный в положении

3 на низший алкил, 2-оксиэтил,2-аминоэтил, амино- 40 группу, 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил;

R3 — группа р

С6Н5 СН вЂ” С 45 !

NH-СО-N N-С2Н5

О 0

О

Н2 Б

50 где R< — низший алкил или 1-карбоксиизопропил, отличающийся тем, что

3-бензилоксикарбониламиноазетидинон-2 формулы

20 формула изобретения

CgH5CH2OCONH

O МН подвергают взаимодействию с хлорсульфонилизоцианатом, образующийся 1-хлор

1-хлорсульфониламинокарбонил-3-бензилоксикарбониламиноазетидинон-2 формулы О

С6Н,СН,0СР Н- —, N — Ñ NHSO С1 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

11Н -С-R2

И

О где  — аминогруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, 4-метил-2,3-диоксипиперазинил-1» 2-оксооксазолидинил-1, 2-оксопирролидинил-l, 2-оксооксазолидинил-1, 2-оксоимидазолидинил-1, неэамещенный или замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-аминоэтил, аминогруппу, 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил или с соединением общей формулы (СН,) Я-М-С-R

3 I П 2

R, р при R, указан выше;

 — низший алкил, хлорметил или метоксиметил, или с гексаметилдисилазаном с последующим ацилированием образующегося продукта ацетилхлоридом или бензоилхлоридом и образующийся азетидинон общей формулы

C6H5СН20С вЂ” ЖН 1 1 о М-С-жН-SO -ж- С-Н, О где R, и В> указаны выше, подвергают восстановлению в присутствии палладия на угле в диметилформамиде или бромистым водородом в уксусной кислоте и образующийся азетидинон общей формулы о

2 II

R1 О

1 Ц

О

N-С вЂ” NH — 50 — N — С -В

2 2 где R, и Раук а з аны выше, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы

R 3 — СООН где R3 указано выше, в диметилформамиде в присутствии дициклогексилкарбодиимида и И-гидроксибензотриазола.

1391496

41 пирролидинил- I, 2-оксооксазолидинил-l.

15. 02. 82 и ри Б о — аминог р уппа, метиламиногруппа или диметиламиногр уппа.

Приоритет по признакам:

04.01.82 при RS — низший алкил, хлорметил« л!етоксиметил« фенил, 4-метил-2,3-диоксопипераэинил-l,2-оксоОргаиие«б«

1,276 У!00 . «Ioo >100 >100 >100 7100 7100 «Ioo >100 7100 7100 iloo

2«400 7100 7100 >100 «100 7100 >100 7100 >100 7! 00 iloo «too 100

4tap auraua

Вьбр auraua

В, coll

4,294 0,4 I 6

10 657 0 2 О 4 0 1 О OS О 1 О 4 0«4 6 3 О 05 <0 05 О 8 0 4

0,6 100

l0 440 0,4

1,6 0,4 0,8 0,4 0,8

0«8

Oil 3il Э 1 с

0,2, О ° с0«05 0 2

О 1 сО 05 <О 05 О 2

0,2

04 25с005с005 00502

0,7. Ь,Э сО«05 0«05 ñ0,05 О, I

Oi8 с0,05 0«4

0 4 0 4 0,6 100 0 8 О,I 1,6 Э,I

0,4

0,4 1,6

0 ° 8 Э,l

1,6

0,8 3«I

1,6 0,8

1,6 100

Э, I «100

0,4

08 08 Э I!

25 Э 25

1,6

12,5 0,8 12,5 1,6 Э, I

1,6

50 100 100 i 100 Ь, Э 50

12,5 «100

100 100 25 50! Продолжение таблицы

7SIK, мг/ип ° соединения (1)по примеру

38 41

29 Э2

0pra«a«sw

44 45

42 4Э

Stop aUraUc

i l 00 i 1 00 « too > I 0O il 00

« 00 i 00 i too > I OO 7100

> 100

«100 «100

«100

i I 0O «100

> 100 1!00 «100

> I O0

« 1 00

3«1

0,1

0,1 с0,05 0,2 сО«05 сО 05

0,1 0,05

0i4

0,2 0,2

0 l l

t 6

0il

0,1.

0,4 40 05 40 OS <0 05

0,1

О,l с0,85

О,!

3,1

0,1

0,4

О,! Oil

0,1 i 0,05

0«8

0,4

0,2

0il с0,05 0,4 сО,OS 0,2

0,05 с0,05 Oi05 сО«05

0,05 с 0,05 с 0,05 сО,OS

Oi2

1,6

0,1 0,05 с0,05 ñ0,05

3,) 0,2 i 0,05 0,2

04 О 2 04 с 0,05 с0,05

0,4

0,4

0,05

0,4

О,!

Ваг. a>rcaecana

t2 5

Oi l

О,I

0,2

0,2

0,8

0,4

0,4

12,5

1,6

0,4 3 1

0,4 50

I,6

1,6

3i l

3ii

1,6

6 3

3,1 гьебьг««41поьа

° « ° е бе г««81поаа

l 2, ъ

1 00

6 3

l2,5 2,5 1,6

О,8

12,5

3« I

C.SÑtt Исббибб нукиура", оьбабаат боибраеи«а! ° гь«ас «аснрооргеииема

Составитель И. Бочарова

Редактор И. Николайчук Техред 1.Дидык Корректор М. Ц!ароши

Заказ 1787/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035« Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5.lронэводственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

В, coll

В аьгоВьбьь

prot, е1гаЫНь

prot.е««1Ваг1 °

Впг. cloacal

Sar. аогсаьсааа рь аьг««81пое °

Рь ° бег««81пааа

Soap auraua

В, со11

° . colt

В.aaroSa««aa угос. в1гьЫ 11ь

° tot.vUISarf °

ВЬГ. сlоасаl

3,855

9,416

° «236

9,743

9,545

6«329!

918, мг/wl соединения (1)по примеру

1 4 7 10 11 12 15 18 20 22 25 28

0,4 0,8 0,4 0,4 0,4 50 0,8 0,05 Э, I 1,6