Способ получения азетидиновых соединений

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИ Х

РЕСПУБЛИН

l5D 4 С 07 0 205/08

ВСЕГ 1 " 1 И 13 .„ 131

ЬИЬЛ1< 0.!":1< .Ë

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ г) сн2сн2Ж(ЯЬ

С(ОЪНСИ(СБИ5 — С(01ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3635150/23-04 (22) 03,08.83 (31) 404945 (32) 04.08.82 (33) US (46) 07,08,87, Бюл. !!< 29 (71) Е. P. Сквибб энд Санз, Инк (US) (72) Герман Брейер и Хеннер Штрауб (ОЕ) (53) 547. 318 (088. 8) (5e) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗЕТИДИНОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ где Rl< - С,-С4-алкил; д) R, - ON = C(R ) - C(0)-, где R, — 2-амино-4-тиазолин, 5-амино-1,2,4-тиазолил или 2,6-дихлор-4-пиридил; R - С,-С+-алкил или 1,1—

-диметил-2-фенилметокси -2-оксоэтил;

R - Н; R) - R4 — Н или один из радикалов R> или R4 — С,-С4-алкил, а другой — Н; R Rь,Н или С,-С4-алкил, их эфиров или солей щелочных металлов, которые как проявляющие противомикробную активность против грамположительных (или грамотрицатель ных) бактерий могут быть использованы в медицине. Для выявления биологической активности получены новые производные 1. Процесс ведут реакци„SU„„1329617 АЗ (57) Изобретение касается гетероциклическнх соединений, в частности производных азетидина общей формулы 1:

В1 1И вЂ” C("Rg)-С(" Rq+R g

0 =0 — К-0-0<<<<<<-С(010<< где R, — Н или ацил, который представляет собой одну из следующих групп общих формул: а) R - С (О) ", где R — С, - С4-алкил; б) СОН СН С(О)К С Н СН ОС(0) или С Н Н(ЙН )С(0) где Ry — Н или С,-С4-алкоксил; в)

СН = C(CI)N = С(С!)-СН = S-СН,С(О)ей гндроксильной группы у атома азота кольца с кислотой НС (RF)(R )-СООН (11) или ее эфиром в активированном виде в среде сухого диметилформамида в присутствии триэтиламина ° В случае необходимости 1 (R, - Н) ацилируют кислотой R<ОН. Выделение 1 ведут либо в свободном виде, либо в виде эфира или в виде соли щелочного металла. Реакцию целесообразно вести с предварительным получением N-оксипроизводного 1 гидрированием соответствующего М-бензилоксипроизводного в сухом метаноле на катализаторе палладий на угле (101). Активная доза 1 составляет l 4-350 мг/кг в

1 день, 3 табл.

13296 l 7 а-СlI

СБН5 СН С

I II нг 0

С1

N О СН2СCi

-С вЂ” C=N — 0-Re

11 I

О Rd

Изобретение относится к области синтетической органической химии, а именно к ноному способу получения нс вых азетидиновых соединений общей формулы 2 R%

R,-ХН-С вЂ” С-я, ()

С вЂ” 1Ч-0-С-С00Я ф /

R5 R6 где R, - водород или ацильная группа, где ацильной группой является а) алифатическая группа общей форI мулы где R a С, - С4-алкил, в) карбоциклическая ароматическая группа общей формулы

СбН5 СН2С вЂ” СН20С—

II — II

0 RII 0 где R — водород или С,-С4-алкоксил, с) гетероароматическая группа формулы

d) (4-замещенный-2,3 -диоксо-1-пиперазинилкарбониламино)фенилацетильная группа общей формулы — С вЂ” СН-NH — С вЂ” Я М вЂ” Rc с

0 СБН5 0 0 0 где R — - С, — - С4-алкил, е) оксииминоацетильная группа общей формулы где R — 2-амино-4-тиазолил, 5-аминоd

-1, 2, 4- ти а з олил ил и 2, 6-дихлор-4-пиридил;

R4 - С, — С4-алкил нли 1,1-диметил-2-фенилметокси-2-оксоэ тил;

R - нодород;

R> и R4 нодород1 или один из l0 раДикалон R и R4 С С4

-алкил, а другой водород; водород или С,-С4-алкил, их эфиров или солей щелочных металлон, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы н качестве агентон для борьбы с бактериальными инфекциями (включая инфекции мочевыводящих путей и респираторные инфекции) у различных видов млекопитающих, например у домашних жинотнь х (собак, KomeK, коров, лошадей и т.п.) и человека.

Цель изобретения — поиск новых производных в ряду ацетидина, облада25 ющих антибактериальной актинностью.

Пример 1. I,I-Диметилэтиловый эфир (3S(Z)) — 13-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)2-оксо30 — 1-азетидинилокси1-уксусной кислоты.

A) 0-(трет-Бутнлоксикарбонилметил)

-с -N-(бензилоксикарбонил) — L-серингидроксамат.

Раствор дициклогексилкарбодиимида (57,5 г, 0,28 моль) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) по каплям прибавляют в раствор N-с -(бензилоксикарбонил)-L-серина (66,9 г, 0,28 моль), гидрата 1-оксибензотриазола (42,0 г, 40 0,28 моль) и трет-бутиламинооксиацетата (41,2 r, 0,28 моль) в сухом тетрагидрофуране (1,4 r) при 0-5 С.

Смесь перемешивают н течение ночи при комнатной температуре. Осадок (дицик45 логексилмочевину) удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 57-ным МаНСОр и водой. Проводят сушку над сульфатом

5Q магния, затем отфильтровывают, выпаривают и получают сырое масло которое отверждают обработкой охлажденной льдом смесью (1:2) серного и петролейного эфиров, Выход 83,6 г, т.пл.

64-68 С.

В) I,I-Диметилэтиловый эфир (P)- (3-бензилок< икарбониламино-2-оксо— 1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

296! 7

Л !3

Методик» I.

Трифенилф >сфин (26, 2 г, О, 1 моль) прибавляют к раствору О-(трет-бутоксикарбонилметил) -a-N-(бензилоксикарбонил)-L-серингидроксамата (36,8 г, 0,1 моль) в 500 мл сухого ацетонитрила. Раствор триэтиламина (20,9 мл, 0,15 моль) и четыреххлористого углерода (9,7 мл, О,I моль) н 50 мл сухого ацетонитрила прибавляют по каплям при комнатной температуре, смесь перемешивают в течение ночи и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют н хлороформе, промывают водным буфером с рН 4 (цитрат, HC!), сушат над сульфатом магния и отфильтровывают.

Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси серный эфир:этилацетат (2:1)

Перекристаллизацией продукта из смеси серный эфир/петролейный эфир получают бесцветные кристаллы; выход

20,6 г, т.пл. 87-88 С.

Иетодика !1, Сухой пиридин (4,75 г, 60 ммоль) прибавляют к раствору О-(трет-бутоксикарбонилметил)-К-N-(бензилоксикарбонил)-1.-серингидроксамата (11,05 r, 30 ммоль) в 150 мл сухого дихлорметана, Раствор метансульфонилхлорида (6,8 г, 60 ммоль) в 6 мл дихлорметана по каплям прибавляют в эту смесь о при О С, Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выливают в ледяную воду и повторно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои дважды промывают разбавленной НС1, водой, 57.— ным NaHCO>, водой и сушат над сульфатом магния. Фильтрованием и концентрированием под вакуумом получают масло, которое отверждают серным эфиром. Выход 9,4 r, т.пл. 92-94 С.

Этот продукт объединяют с продуктом второй серии (общее количество

1l,2 r, 26 ммоль) в 50 мл сухого ацетона и по каплям прибавляют н кипящую с обратным холодильником суспензию безводного карбоната калия (21,1 г, 0,15 моль) в 100 мл сухого ацетона. Смесь энергично перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и выпаривают под вакуумом.

Остаток растворяют в серном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом магния. Фильтрованием и ньньаринанием под вакуумом получают указанное выше соединение н сыром виде, которое перекристаллизонынают из смеси серный

% эфир/петролейный эфир и получают выход 7,41 r, т.пл. 82-85 С.

С) 1, 1-Диметилэтиловый эфир !35 (2)j — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксиимино10 ацетиламино)-2-оксо-1-азетидинил окси) уксусной кислоты.

1,1-Диметилэтиловый эфир (5)"(3-бензилоксикарбонилдмино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты !

5 (1,4 r, 4,0 ммоль) растворяют в

25 мл сухого диметилформамида и гидрируют с использованием 1 г 107-ного палладия на активиронанном угле в качестве катализатора. Через 20 мин

20 катализатор отфильтровывают и прибавляют смесь (2)-2-амино- -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (4,4 ммоль), гидрата 1-оксибензотриазола (0,15 г, 1,0 ммоль), дицикло25 гексилкарбодиимида (0,81 г, 4,4 ммоль/ и 30 мл сухого диметилформамида, Смесь перемешивают в течение ночи при при комнатной температуре. Высадившуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 57-ным NaHCO> и сушат над сульфатом магния. Фильтрованием и выпариванием под вакуумом

„„ получают целевое соединение, которое отверждают перемешинанием со смесью серного и петролейного эфира; т,пл.

120 С (с разложением).

Пример ы 2-5. Аналогично

40 примеру IС, но используя вместо (2)"

-2-амино-с -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты соединения, указанные в колонке табл. 1, получают соединения, указанные в колонке II, 45 В соединениях, указанных в табл. I, стереохимические свойства оксимной группы соответствуют син, конфигурации.

Пример 6, I,I-Диметилэтиловый эфир (3S-транс)-(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-аэетидинилокси)уксусной кислоты.

A) 0-(трет-Бутилоксикарбонилметил)-к-N-(бензилоксикарбонил)- -треонингидроксамат.

Аналогично примеру IA, но с использованием N (x, (бензилоксикарбонил)-L-треонина вместо Н-oL-(бензи1 329617 локсикарбонил)-серина получают целевое соединение в виде масла, которое отверждают перемешиванием в течение ночи со смесью дихлорметанпетролейного эфира; т ° пл. 57-58 С, В) 1,1--Диметилэтиловый эфир (35-транс)-(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Аналогично причеру 1В (методика 1) но с использованием 0-(трет-бутилоксикарбонилметил)-0L N (бензилоксикарбонил)-L-треонингидроксамата вместо

0-(трет-бутилоксикарбонилметил)- -N†(бензилоксикарбонил)-L-серингидроксамата получают целевое соединение.

После хроматографирования масляный продукт кристаллизуется через неделю хранения в холодильнике, т,пл. около

30 C.

Пример 7. Дифенилметиловый эфир (35-транс)-2-(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) — 2-метилпропионовой кислоты.

А) 0- (1-Метил-1 †(дифенилметоксикарбонил)этил) -а-N-(бензилоксикарбонил)-L-треонингидроксамат, Аналогично примеру IА, но используя N-k-(бензилоксикарбонил)-L-треонин и дифенилметиламиноксиизобутират вместо N-<-(бензилоксикарбонил)-1-серина и трет-бутиламинооксиацетата, получают указанное соединение, которое растворяют в сухом ацетонитриле, сушат над молекулярными ситами (ЗА), выпаривают под вакуумом и получают сырое масло °

В) Дифенилметиловый эфир (35-транс)-2-(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты, Аналогично примеру 1В (методика I), но используя 0- (1-метил-1 †(дифенилметоксикарбонил)этил) - -N-(бензилоксикарбонил)-L-треонингидроксамат вместо 0-(трет-бутилоксикарбонилметил)-oL-N-(бензилоксикарбонил)-L-серингидроксамата, получают указанное соединение. Перекристаллизацией хроматографически очищенного продукта иэ смеси серного и петролейного эфиров получао ют бесцветные кристаллы, т.пл. 115 С (с разложением), Пример 8, Дифенилметиловый эфир (35-транс) †(3-трет-бутилоксикарбониламино -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

Л) 0- (1-Метил-1 — (дифенилметоксикарбонил) этил) -Ы;Й- (третбутилоксикарбонил)-L-треонингидроксамат.

Аналогично примеру IА, но используя N-N-(трет-бутилоксикарбонил)- -треонин и дифенилметиламинооксиацетат вместо N-k-(бенэилоксикарбонил)— — L-серина и трет-бутиламинооксиацеIð тата, получают указанное соединение, т.пл, 87-92 С.

В) Дифенилметиловый эфир (35-транс)-(3-трет-бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-I àçåòèäèíèëîêñè)

15 уксусной кислоты.

Аналогично примеру IВ (методика I) но используя 0-(1-метил-! †(дифенилметоксикарбонил) этил) -c(;N-(трет-бутилоксикарбонил)-L-треонингидроксамат вместо 0-(трет-бутилоксикарбонилметил)-Ы,-N-(бензилоксикарбонил)-L-серингидроксамата, получают указанное соединение в виде бесцветного масла, которое кристаллизуют перемешиванием

25 с петролейным эфиром; т.пл. 73-74 С, Ссылочный пример 1.

Метиловый эфир (35-транс) †(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо— 1-азетидинилокси)уксусной кислоты, 3р А) 0 (Метоксикарбонилметил)-а -N-(бензилоксикарбонил)-L-треонин и метиламинооксиацетат вместо N-M-(бензилоксикарбонил)-L-серина и трет-бутиламинооксиацетата, получают указанное

0 соединение, т,пл, 99-100 С. !

В) Метиловый эфир (35-транс)(3- ((бензилоксикарбонил)амино) -4-1

-метил-2-оксо-1-азетидинил1окси) ук40 суснои кислоты °

Аналогично примеру I В (методика I ), но с использованием 0-(метоксикарбонилметил)-a-N-(бензилоксикарбонил)-L-треонингидроксамата вместо 04> -(трет-бутоксикарбонилметил)-о -N†(бенэилоксикарбонил)-1 -серингидроксамата получают указанное соединение в виде бесцветного масла.

Пример 9 ° Дифенилметиловый р эфир (5)-2-(3-фенилацетиламино-2-оксо-1-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты.

A) 0-(1-метил-I †(дифенилметоксикарбонил)этил)-cL-N-(фенилацетил)-L55 серингидроксамат °

Аналогично примеру IA, но используя N-g-(фенилацетил)-1.-серии и ди,фенилметиламинооксиизобутират вместо

N-(бензилоксикарбонил) -1 -серина и

1329631 7 трет-бутиламин >оксиацетата, получают укаэанное соединение (при хроматографиронании, н качестве ълюента используют смесь хлороформ: ацетон н ви5 де масла, которое растворяют в сухом ацетонитриле сушат над молекулярными ситами 3 А и выпаривают под вакуумом.

В) Дифенилметилоный эфир (S) 2 (3- 7ð

-фенилацетиламино-2-оксо-l-азетидинил окси)-2-метилпропионовой кислоты.

Аналогично примеру 1 В(методика I) > но используя 0- (1-метил-1-(дифенилметоксикарбонил)этил)-4»,-N-(фенилаце- 15 тил)-L-серингидроксамат вместо 0†(трет-бутилоксикарбонилметил) †>4;М†(бензилоксикарбонил)- -серингидроксамата, получают укаэанное соедине.о ние, т.пл. 63-73 С (с разложением).

Пример 10. Дифенилметилоный эфир (3S-транс)-2-(3-фенилацетиламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2- метилпропионовой кислоты.

А) 0- (1-метил-1 †(дифенилметоксикар-25 бонил)этил) -4>(;N-(фенилацетил)-L-треонингидроксамат.

Аналогично примеру IА, но используя N-о -(фенилацетил)- -треонин и дифенилметиламинооксиизобутират вме- 30 сто N-М.-(бензилоксикарбонил)-L-серина и трет-бутиламинооксиацетата, получают указанное соединение, т,пл.

88 С.

В) Дифенилметиловый эфир 3S-транс)-2-(3-фенилацетиламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2-метил-пропионовой кислоты.

Аналогично примеру 1В(методика 1), но используя 0- (1-метил-1 †(дифенил- 4р метоксикарбонил)этил) -о -N-(фенилацетил)-L-треонингидроксамат вместо 0†(трет-бутилоксикарбонилметил)-йС-N-(бензилоксикарбонил)-L ñåðèíãèäðîксамата, получают указанное соедине- 45 ние, т.пл, 78 С (с разложением).

II р и м е р ll, Калиевая соль (3S(2)j -(3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-2"оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты ° й-Метил-N-триметилсилилтрифторацетамид (0,20 r 1,0 ммоль) (далее обозначается как МСТФА) прибавляют к суспензии 1,1-диметилэтилового эфира (3S(2)) — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-2-оксо-l-азетидинилокси) -уксусной кислоты (0,20 г, 0 5 ммоль; пример 1) в 5 мл сухого ацетонитрила при 0 С. Первмешивание пр<>должают в течение 30 мин при 0 С и прибавляют иодтриметилсилан (0,10 г, 0,5 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь выпаривают под вакуумом. Остаток помещают н 5 мл абсолютного эфира и прибавляют 0 5 мл метанола.

Через 30 мин осадок отфильтровывают, суспендируют в 5 мл ледяной водой и рН доводят до 6,5 с помощью 1Й гидроокиси калия. Эту суспензию обрабатывают с помощью обращенно-фазовой хроматографии на смоле HP-20 с использованием воды н качестве элюента, лиофильно нысушинают соответствующие фракции и получают 120 мг укаэанного соединения; т.пл. 170 С (с разложением) .

Пример 12. Натриевая соль (35 (R))- {3-(ы — (4-этил-2, 3-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино) фенилацетиламино) -2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты, Удаление эфирной группы из 1,1-диметилэтилового эфира (35(R)) -(3-(4-этил-2,3-диоксо-!-пиперазинилкарбониламино)-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты (пример 3) проводят с использованием ИСТФА и иодотриметилсилана, как это описано в примере

I1. После разложения сырого силилированного продукта в эфире с помощью

-метанола прибавляют 0,5 мл окиси пропилена и ледяной воды и рН доводят до 6,5 с помощью 57.-ного NaHCOs Органический слой отделяют и лиофильно высушивают водную фазу; после хроматографии на HP-20 с использованием смеси вода/ацетон (3:4) в качестве элюента получают 230 мг продукта; т.пл. )160 С (с разложением).

Пример 13, 1,1-Диметилэтилрвый эфир (35 — (3»(R), 4)371 — )3-(»вЂ” — (4-этил-2, 3-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино1 фенилаце тиламино) -4-метил-2-оксо-1-азетидиннлокси уксусной кислоты, I,1-Диметилэтилоный эфир (3S-транс)-(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (1,53 г, 4,2 ммоль, пример 6) растворяют н 20 мл сухого диметилформамида. После прибанления

1,4 r катализатора, представляющего собой 107.-ный палладин на активированном угле, через раствор в течение приблизительно l ч барботируют поток!

329617

1О

55 водорода, После филь трона ния реа к ционной смеси (30 мин, 0 С), содержащей (R)-aL-(4-этил-2,3-диоксо-I-пиперазинилкарбонипамино)бензолуксусную кислоту (1,34 r, 4,2 ммоль), прибавляют гидрат !-оксибензотриазола (0,70 г) и дициклогексилкарбодиимид (0,92 г, 4,4 ммоль) в 30 мл сухого димети2 формамида, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадившуюся мочевину отфильтровывают, растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют иа силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента ° Масляный продукт кристаллизуют путем обработки петролейным эфиром, Выход: 0,25 г, т,пл, 103-110 С (с разложением).

Ссылочный пример 2, Натриевая соль j3S-(Зю (2), 4P)j— — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

МСТФА (О)43 мл, 2,2 ммоль) при о

0 С прибавляют к раствору 1,1-диметилэтилового эфира (ÇS-транс)-(3-бензилоксикарбониламино -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты (0,73 г, 2,0 ммоль; пример 6) в

20 мл сухого ацетонитрила, Через

30 мин при 0 С прибавляют иодотриметилсилан (0,56 мл, 4,4 ммоль) и продолжают перемешивание в течение

30 мин при комнатной температуре.

После выпаривания под вакуумом остаток растворяют в 15 мл сухого тетрагидрофурана, прибавляют 1-оксибензотриазольный эфир (2)-2-амино-<6-метоксиимино-4-тиазолуксусной кислоты (0,64 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Растворитель удаляют под вакуумом, После прибавления серного эфира и ледяной воды рН доводят до 6,5 с помощью NaHCO> . Органический слой отделяют и водную фазу лиофильно высушивают. Хроматографией на

HP-20 с использованием смеси вода/ ацетон в качестве элюента получают указанное соединение (260 мг).

Пример 14. Динатриевая соль (35- (Зьс(7), 4!!) †(3-(oc-(2-амино-4-тиазолил)-ol-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетиламино! -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

1О !

Аналогично ссылочному примеру 2, но используя 1-оксибензотриазольпый эфир (Z)-2- амино- -(2-дифенилметокси-1,1-диметил-2-оксоэтоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты вместо I-оксибензотриазольного эфира (2)-2-амино- -(метоксиимино) -4-тиазолуксусной кислоты, получают натриевую соль

135-1 З а(Z), 4(3)) †(3-(K-(2-амино-4-тиазолил)- -(2-дифенилметокси-I 1—

-диметил-2-оксоэтоксиимино)ацетил амико) -4-метил-2-оксо-1-азетидинил— окси уксусной кислоты, Продукт лиофильно высушивают и суспендируют в растворе трифторуксусной кислоты о (10 мл) и анизола (1 мл) при — 10 С. о

Через 10 мин при 0 С отгоняют трифторуксусную кислоту, прибавляют серный эфир и ледяную воду и рН доводят до 6,5 с гомощью NaHCO>. После лиофильного высушивания водной фазы сырой продукт хроматографируют на

HP-20 с использованием воды в качео стве элюента; т.пл. 200 С (с разложением).

Пример 15-17. Аналогично ссылочному примеру 1, но используя метиловый эфир (ÇS-транс) †(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (пример 10) вместо 1,1-диметилэтилового эфира (S) -(3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты и кислоту, указанную в колонке 1 табл, 2, вместо (Z)-2-ами»о-o. -метоксиимино- 4-тиазолуксусной кислоты, получают соединения, представленные в колонке 11 (табл. 2).

Пример IO. Натриевая соль 35- (3(Z), 4PJ3 — 13-(оа — (2-амино-4-тиазолил)-М-(1-карбокси-1-метилэтокси)иминоацетиламино) — 4-метил-2-оксо— 1-азетидинилокси)уксусной кислоты, С использованием трифторуксусной кислотщ, анизола и бикарбоната натрия (как указано в примере 14) указанное соединение получают из метилового эфира (35-(ЗЫ(2), 4ЯЯ вЂ” (3-(о вЂ(2-амино-4-тиазолил)-Ф-(2-дифенилметокси-1,1-диметил-2-оксоэтоксиимино)ацетиламино) -4-метил-2-оксо-I-азе. тидинилокси)уксусной кислоты; т,пл. около 192 С (с разложением), Пример 19. Натриевая соль (S) †(2-оксо-3-фенилацетиламино-1—

-азетидинилокси)уксусной кислоты, 132961 7

Дифенилметиловый эфир (S) - (3-фенилацетиламино-2-оксо-1-аз етидииилокси) уксусной кислоты (1, 78 г, 4,0 ммоль пример 11) растворяют в 30 мл абсо5 лютированного метанола и гидрируют с использованием 1,2 r IOX-ного палладия на угле в качестве катализатора. Через 10 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом, Остаток растворяют в смеси серного эфира и ледяной воды и рН доводят до 6,5 с помощью NaHCO3, Обращенно-фазовой хроматографией лиофильно высушенной водной фазы на

HP-20 с использованием смеси вода/ ацетон в качестве элюента и лиофильным высушиванием соответствующих фракций получают 255 r Ka aHHo o coо единения, т,пл. 56-70 С (с разложени 2р ем), Пример 20. Натриевая соль (5) -2- (2-оксо-3-фенилацетиламино-1—

-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты, 25

Аналогично примеру 19, но используя 4,0 ммоль дифенилметилового эфира (S)-(3-фенилацетиламино-2-оксо-1—

-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты (пример 12) вместо 4,0 ммоль 30 дифенилметилового эфира (S) †(3-фенилацетиламино-2-оксо-I àçåòèäèíèëîêñè уксусной кислоты, получают 630 мг о указанного соединения, т.пл. 88 С.

Пример 21, Натриевая соль

35 (3S-транс) — (4-метил-2-оксо-3-фенил— ацетиламино-1-аз етидинилокси) уксусной кислоты.

Аналогично примеру 19, но используя дифенилметиловый эфир (3S-транс) — 4Π†(3-фенилацетиламино-4-метил-2-оксо— 1-азетидинилокси)уксусной кислоты вместо дифенилметилового эфира (5)†(3-феиилацетиламино-2-оксо-1-азетидинилОкси)уксуснОй кислОты получают 45 указанное соединение, т.пл. 77

130 С (с разложением).

Пример 22. Натриевая соль (3S-транс)-2-4-метил-2-оксо-3-фенил-! ацетиламино-1-азетидинилокси-2-метилпропионовой кислоты.

Аналогично примеру 11, но используя дифенилметиловый эфир (3S-транс)-2-3-фенилацетиламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси-2-метилпропионовой кислоты (пример 10) вместо дифенилметилового эфира (S) †(3-фенилацетиламино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты, получают указанное соединение, т,пл, 135-145 0 (с разложением).

Пример 23. (35-транс)-2-(3-Бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2-метилпропионовая кислота, Дифенилметиловый эфир (35-транс)-2-(3-бенэилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-I-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты (1,51 r, 3,0 ммоль пример 7) перемешивают с раствором

1 мл анизола в 10 мл трифторуксусной кислоты при — 10 C в течение 10 мин °

Смесь выпаривают под вакуумом и остатки растворяют в серном эфире. Выпавший после прибавления петролейного эфира осадок собирают; выход о

0,85 г, т.пл. 125-126 С (с разложением) .

Пример 24. Натриевая соль (35- (3.(Z), 4 )) -2-(3-(2-амико-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты.

Аналогично ссылочному примеру 2, но используя (3S-транс)-2-3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1—

-азетидинилокси-2-метил-пропионовую кислоту (пример 29) вместо l,l-диметилэтилового эфира (3S-транс)-(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо— I — àçåòèäèHèëîêñè)óêñóñíîé кислоты, получают указанное соединение, т,пл.

>190 С (с разложением).

П р е р 25. Метиловый эфир, натриевая соль (3S-(3 (Z)„ 4p)j -2-(3-k †(2-амина-4-тиазолил)-г -(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-аэетидинилокси) -2-метилпропионовой кислоты.

Аналогично ссылочному примеру 1 и примеру 18, но исходя из метилового эфира (35-транс)-2-(3-бенэилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо †-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты (пример 21), получают указанное соео динение, т,пл, ) 150 С (с разложением).

Пример 26. Дифенилметиповый эфир (3S-транс)-(3-трет-бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-aseтидинилокси)уксусной кислоты.

А) (3S-транс) -3-трет-бутилоксикарбониламино-1-окси-4-метил-2-аэетидинон. (3S-транс)-3-трет-бутилоксикарбониламнно-1-бензилокси-4-метил-2-аэетидинон (10 2 г, 33,3 ммоль) раство1 129617

14 ряют в сухом метаноле и гидрируют с

H C Il <) Jl h З О В Л > 3 И Е М В К l I t C T E3 Е К Л Т Л Л И 3 Я тора 1,66 палладин нл угле (10%) .

Через 45 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают до сухоro остатка при пониженном давлении.

Перемешиванием остлткл (6,94 r) со смесью серного и петролейного эфиров получают указанное соединение; вых<>д

6,60 г; т.пл, ) 144 С (с разложением).

В) Диф»нилметиловый эфир (3S-транс) †(3-трет-бутилоксикярбониллмино-4-метил-2-оксо-1-лзетидинилокси) уксусной кислоты.

Триэтиламин (0,61 r 6,0 ммоль) по каплям прибавляют в раствор (35-транс)-3-трет-бутилоксикарбониллмино-1-окси-4-метил-2-азетидинона (1,08 r, 5,0 ммоль) и дифенилметилхлорацетата (1,43 г, 5,5 ммоль) в

10 мл сухого диметилформамидл.

Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Ослдок удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этиляцетате, фильтруют, промывают 5%-ным NaHCOl и водой, сушат над сульфлтом магния, выпаривают под вакуумом и получают бесцветное масло; выход 2,0 г. При выдерживании в холодильнике уклзлш3ое соединение о кристаллизуется, т, пл. 73-74 С °

Пример 27, I,I-Диметилэтиловый эфир (3S-транс)-(3-ямино-4-метил-2-оксо-1-яз»тидинилокси)уксусной кислоты, I,I-Диметилэтиловьш эфир (3S-транс) †(3-трет-бутилоксикарбонилимино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (1,44 г, 4,4 ммоль растворяют в смеси 8,8 мл трифторуксусной кислоты и 0,88 мл анизола при † С, Через 10 мин при О С рлствор выпаривают под вакуумом и остаток перемешивают с серным эфиром, отфильтровывают, сушат над Р О и получают бесцветные кристаллы трифторяцетатной соли указлнного соединения; вью ход 0,61 г, т пл. 11 — 112 С (с раз— ложением) .

Соль (1,38 г, 4,0 ммоль) суспено дируют в сухом лцетонитриле при О 0.

Прибавляют N-метил-N-триметилсилилтрифторлцетамид (1,56 мл, 8,0 ммоль) и проводят п»ром»шивлние в течение

30 мин при комн;)тн<)H температуре, После прибавл»нин м»т;333олл (О, 32 мл, о

8,0 ммоль) при 0 С аслждени» уклзлн-

5 0

55 ног<) < о»динения зян»ршлют приблвл»ьч>ем <.ухога < »рн< гo эфира. Бесцветный а < ap <)K c<)0>III) Зн>т H c QIU 1 1 klaÄ Р О > E)bl о хад 0,92 г,т.пл, >115 С (с рлзложени»м), I1 р и м Е р 28, I3S-(3 .(R), 4(j)— †г)-(о — лминофениллцетиламино) †4 †метил-2-ок< о-1-лзетиди><илокси)уксус)<ля кислота.

1{атриевую соль (3S- 13oC(R) > 4P))— — j3 (<>< †(4-метоксиф»нилметоксикарбониламина)фенилацетиллмино) -4 †метил-2-оксо-1 — азетидинилокси) уксусной кислоты (0,493 г, 1,0 ммоль) (получег<ную из сырой кислоты с помощью

11аНСО 3 с последующей очисткой на

ПР-20) растворяют в смеси трифторуксуснай кислоты (2 мл) и анизола (0,2 мл) при — 10 С ° Через 10 мин

<> .. при О 0 рлствор выпаривают под вакуyk«»I, остаток перемешивают с серным эфирам и получают трифторлцетатную соль указанного соединения, т.пл. о

55 С (с рлзл<>жением) .

К cycll»H HH соли (0,21 г, 0,5 ммоль) о в 4 мл сухого ац»тонитрила при О С прибавляют 11СТФА (0,29 мл1 1,5 ммоль).

Результирующий раствор оставляют нагревлтьсн до к<>мнатной температуры и через 30 мин снова охлаждают до о

0 С. Приб<)вля><>т сухой метанол (0,06 мл, 1,5 ммоль) и укаэанное соедин»ние ослждлют прибавлением сухого серного эфира, собирают фильтровани»м и сушат г)од вакуумом над Р О, выход 0,11

1I р и м е р 29. 2,2 Диметилпрапионилоксиметилоный эфир (35-транс)-(3-фениллцетиламино-4-метил-2-оксоP — 1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

Натриевую соль (3S-транс) — (4-метил-2-оксо-3-фенилацетиламино-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (0,94 г, 3,0 ммоль) (пример 21) растворяют в о

20 мл диметилформамида, При +10 С прибавляют иодометилпивалат (1,45 г, 6,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

Растноритель выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в этилацетате, тщательно промывают водой, раствором

NaHCO, водой и зятем сушат (NazSO ).

После удаления растворителя под вакуумом результирующее масло перемешивлют с петролейным эфиром, нерастворимое масло (О 86 г) отделяют и затем очищают хромлтографированием на двуокиси кремнии с использованием.

16

1329617

45 под вакуумом остаток хроматографируют

55 смеси этилацетат/серный эфир в качестве элюента (1:3), получая бесцветное масло; выход 0,43 r.

П р и и е р 30. Трифторацетат5 ная соль (3S-цис)-(3-амино-4-метил-2-оксо †1 †азетидинил)уксусной кис1 лоты.

А) 0-(Дифенилметоксикарбонилметил)-N-трет-бутилоксикарбонил-алло- 10

- -треонин, Аналогично примеру IA но используя Й-трет-бутилоксикарбонил-алло-б-треонин и дифенилметиламинооксиацетат вместо М-е -(бензилоксикарбонил)- 15

-L ñåðèíà и трет-бутиламинооксиацетата, получают укаэанное соединение, т,пл. 140-143 С.

В) Дифенилметиловый эфир(35-цис)†(3-трет-бутилоксикарбониламино-4- 20

-метил-2-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Аналогично примеру IВ (методика 1), но используя 0-(дифенилметоксикарбонилметил)-N-трет-бутилоксикарбонил-алло-треонин вместо О-(трет-бутилоксикарбонилметил)- -N-(бензилоксикарбонил)-L-серингидроксамата, получают указанное соединение, После хроматографирования на силикагеле с 30 использованием смеси этилацетат/серный эфир в качестве элюента, масляный продукт отверждают перемешиванием с петролейным эфиром; т.пл. 105108 С.

С) Трифторацетатная соль (3S-цис)-(3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Дифенилметиловый эфир (3S-цис)—

-(3-трет-бутилоксикарбониламино-4- 4р

-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (1,5 г, 3,5 ммоль) растворяют в смеси 15 мл трифторуксусной кислоты и 1,5 мл анизола при о — I0 С. После выдерживания в течение

10 мин при О С прибавляют 30 мл серного эфира, осадок отфильтровывают, промывают серным эфиром, сушат над вакуумом над Р О и получают гигроскопическое твердое соединение, вы- 50 ход 0,53 г.

П р е р 31. (2,2-Диметил-l—-оксопропокси)метиловый эфир (5)-(3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты. (S)-(3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусную кислоту (3 г) растворяют в 200 мл диметилформамида и раствор охлаждают до

О С. Прибавляют 1,8-диазобицикловЂ(5,4,0)унден-7-ен (0,01 моль), а затем 2,7 г иодометилоного эфира 2,2

-диметилпропионовой кислоты. Через

10 мин смесь разбавляют 75 мл этилацетата, охлаждают (ледяной водой), промывают ледяной водой, раствором бикарбоната натрия, разбавленным ле— дяной водой,и снова ледяной водой.

После сушки над сульфатом магния фильтрат выпаривают и получают 4 r о указанного соединения, т,пл, 73-75 С.

Пример 32. 2,2-Диметилэток- сикарбонилметиловый эфир (S)-(3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты, Аналогично примеру 31, но используя вместо иодометилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты l,l-диметилэтиловый эфир хлоруксусной кислоты, проводят реакцию в течение 6 ч, получают указанное соединение, т.пл.

90-92 С.

Пример 33. Ацетилоксиметиловый эфир (35(34(Z), 4 — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

К раствору натриевой сопи (3S(3-g(Z), 413)1 в (3-(2-амико-4-тиазолилметоксииминоацетилимино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинипокси) уксусной кислоты (3, 2 г) в 50 мл сухого диметилформамида по каплям прибавляют

1,86 r хлорметилацетата при перемешивании, которое продолжают в течение 5 дней, Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в этилацетате, тщательно промывают ледяной водой, ледяным водным раствором бикарбоната натрия и ледяным раствором соли, и сушат над CaS04. После фильтрования и удаления растворителя на двуокиси кремния с использованием этилацетата в качестве элюента и получают 1,08 г указанного соединения, т.пл. > — 74 С (с разложением).

Пример 34. Метиловый эфир транс-(3-трет-бутилоксикарбонил-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)метилтиоуксусной кислоты.

А) Иетиловый эфир бром(метилтио) уксусной кислоты, 24,0 г метилового эфира метилтиоуксусной кислоты, 32,8 r N-бромсукцинимида и 100 мг 2,2 -азобис (2-ме/ типпропионитрил l) на гревают в течение

18

)7

)3?9617 кислоты, ч при 60 С в 150 мл четыреххлористого углерода, После охлаждения и фильтрования растноритель удаляют под вакуумом и остаток перегоняют, получая 26,8 r метилового эфира бром(метилтио)уксусной кислоты н ниде крас— ного масла.

В) ))етиловый эфир транс-(3-трет-бутилоксикарбонил-4-метил-2-оксо-1—

-аэетидинилокси)метилтиоуксусной кислоты.

2,16 г 3-трет-бутилоксикарбониламино-1-окси-4-метил-2-аэетидинона и

2,20 r метилоного эфира бром(метилтио) уксусной кислоты растворяют н

50 .мл диметилформамида, В течение 3 ч прибанляют раствор l,ll г триэтиламина и смесь перемешивают н течение

2 дней при комнатной температуре.

Растворитель удаляют под вакуумом и остаток суспендируют в 20 мл этилацетата. Соль аммония отфильтровывают, раствор концентрируют, хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента и получают 2,0 г продукта в виде масла.

ИК (пленка): 1780, )745, 1710 см, SIMP (DMC0-d6) 3 = 1,38 (синглет, 9Н) 2,22 (синглет, ЗН), 3,76 (синглет, ЗН), 5,63 и 5,66 (2-синглет, IН), 7,60 (широкий дублет, IН).

Пример 35, 1-Метилэтиловый эфир (3S- (3<(Z) 4)173 Г3 (2 но-4-тиазолилме ток сииминоа цетиламино) -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

A) (3S-транс) -3-трет-бутилоксикарбониламино-1-окси-4-метил-2-азетидинон.

10,5 r (35-транс) -3-трет-бутилоксикарбониламино-1-бензил-окси-4-метил-2-азетидинона растворяют н 250 мл метанола и гидрируют с использованием 1,43 г палладия на угле (107) в качестве катализатора. Через 45 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом. Кристаллический продукт сушат н вакуумном эксикаторе при комнатной температуре и получают 7,3 г указанного соединения, т,пл. 16)†)62 С (с разложением).

В) 1-Метилэтиловый эфир (3-транс)†(3-трет-бутилоксикарбониламино-4 †метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной

I1,3 г триэтиламина по каплям прибавляют в раствор 19,5 r (3S-транс)-3-трет-бутилоксикарбониламино-1-окси-4-метил-2-азетидинона и 14,8 r 1—

-метилэтилоного эфира хлоруксусной кислоты в 400 мл сухого диметилформамида, Результирующую смесь перемеши нают при комнатной температуре н течение 3 дней. Гидрохлорид триэтилами на отфильтровывают и растворитель о выпаривают при 35 С под вакуумом.

Остаточное масло растворяют в серном эфире, экстракт выдерживают в холодильнике R течение 2 ч, отфильтроньi нают и серный эфир снова выпаривают под вакуумом, Результирующее указанное соединение (30 г) н виде масла, содержащее приблизительно 2 г загря. нений, используют на следующей стали, без дальнейшей очистки.

С) Трифторацетатная соль 1-метилэтилового эфира (3S-транс)-(3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

30 г неочищенного 1-метилэтилового эфира (35-транс) †(трет-бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо †I †àçåòèäèнилокси)уксусной кислоты растноряют н смеси 230 мл трифторуксусной кислоты и 23 мл анизола при — 10 С. Перео мешивание продолжают при -2 С в течение 30 мин. После выпаривания трифторуксуснокислого раствора под вакуумом при низкой температуре (-10) †(-20) С масляный остаток растворяют в 350 мл безводного эфира и сразу же после этого начинается кристаллизация трифторацетатной соли, Выход увеличивают, помещая эфирную смесь в холодильник, После отфильтронынания указанное соединение дважды промывают безнодным серным эфиром, затем петролейным эфиром (40-60 С) и после высуши-. нания н эксикаторе над Р О, получают

18 г продукта, т,пл, 125,5 С.

l1) 1-))етилзтиловый эфир (35-13М(2), 4 Я )- ) 3- (2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино) -4-метил-2-оксо-1—

-азетидинилокси) уксусной кислоты.

При перемешинании 5,8 г безводногo триэтиламина, растворенного в

50 мл безводного диметилформамида, по каплям прибавляют к раствору

17,5 г трифторацетатной соли 1-метилзтилоного эфира (3S-транс)-(3-амино-4-метил-2-оксo-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (0,053 моль) и 16,9 r

1 — оксибензотриазолоного эфира (1) -220

1329617

Снятие защитной группы в полученном на предыдущей стадии масле проводят с помощью смеси трифторуксусная кислота/анизол (25 мл/2,5 мл) аналогично примеру 37В. Выход 1,7 г, т,пл. 106-197 С.

С) 2-Пропиниловый эфир (35-(3e(Z), 413)) — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламийо) — 4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси1уксусной кислоты.

-ами но-а- (меток сиимино) -4- тиаэ ол уксусной кислоты (О, 053 моль) в 200 мл о диметилформамида, охлажденного до 0 С.

Через 2 ч (после завершения прибавле5 ния триэтиламина) температуре реакционной смеси позволяют медленно повью шаться до 20 С. Перемешивание при этой температуре проводят в течение еще 4 ч. Диметилформамид удаляют под вакуумом, остаточное масло растворяют в этилацетате, нстряхинают с водным ледяным раствором бикарбоната натрия (1N) и затем с ледяной водой. Этилацетатный слой сушат над сульфатом натрия, выпаривают под вакуумом и получают 18,8 r указанного соединения.

Хроматографированием на силикагеле с помощью смеси тетрагидрофуран/ (этилацетат (1:1)получают чистый продукт, т.пл. 87-95 С (с разложением).

Пример 36. 2-Пропенилоный эфир {35- (Зо (Е), 4ф-(3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-с ксо — 1-аз етидинилокси) уксус- 25. ной кислоты.

А) 2-Пропениловый эфир (ÇS-транс)—

-(3-трет-бутилоксикарбониламино-2-метил-4-оксо-1-аэетидинилокси) уксусной кислоты, 30

К раствору 17,3 r (ÇS-транс)-3-трет-бутилоксикарбониламино-1-окси-4-метил-2-азетидинона прибавляют

12,9 г 2-пропенилоного эфира хлоруксусной кислоты в 350 мл сухого диме- 35 тилформамида. Смесь выдерживают в течение 4 дней при комнатной температуре, а затем обрабатывают так, как описано в примере 35В. Выход сырого эфира 25,5 г. 40

В) Трифторацетатная соль 2-пропенилового эфира (ÇS-транс) †(3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты. 5,5 г сырого 2-пропенилового эфи- 45 ра (35-транс) †(3-трет-бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо †-азетидинилокси)уксусной кислоты прибавляют в перемешиваемую и охлаждаемую до о

† С смесь 200 мл трифторуксусной 50 кислоты и 20 мл анизола. После проведения реакции в течение 25 мин о при -2 С избыток трифторуксусной кислоты удаляют под вакуумом при низкой о температуре, равной 20-25 С, Масля- 55 ный остаток растворяют н 250 мл безводного серного эфира и хранят н холодильнике, Осадившееся в виде кристаллов указанное соединение отфильтронынают, дважды промывают беэнодным серным эфиром, затем петролейным эфиром (40-60 ) и сушат в эксикаторе над Р О, получая 17,7 r продукта, т.пл ° 112-113 С.

С) 2-Пропениловый эфир AS-(3 (Z), 4 )) — (3- (амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

К перемешиваемой смеси 17,4 г трифторацетатной соли 2-пропенилового эфира (35-транс) †(3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты и 16,9 г 1-оксибензотриазолового эфира (Z)-2-амино-м-(метоксиимино

-4-тиазолуксусной кислоты в 200 мл о диметилформамида, охлажденной до 0 С по частям прибавляют раствор 5,8 г триэтиламина в 40 мл безводного диметилформамида ° После этого температуо ру раствора поддерживают при 5 С в течение 1 ч, затем при 10 С в течение 2 ч, после чего раствор оставляют стоять на ночь при комнатной температуре, Обработку пронодят так же, как н примере 35. Выход 18 r, т.пл.

75-80 С (с разложением) .

Пример 37. 2-Пропиниловый эфир $3S-(3o(Z), 48)3 -(3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-ase THpHHHaorccH) уксусной кислоты.

A) 2-Пропиниловый эфир (35-транс)†(3-трет-бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты, Аналогично примеру 36А, но используя 2-пропиниловый эфир хлоруксусной кислоты (1,7 г) вместо 2-пропенилового эфира хлоруксусной кислоты, получают 2,2 г указанного продукта в виде масла, которое используют на следующей стадии без очистки.

В) Трифторацетат 2-пропинкпового эфира (ÇS-транс) †(3 — амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

21

22

1329617

Присоединение 1,6 г трифторацетатной соли 2-прспинилоного эфира (35-транс)-(З-амино-4-метил-2-оксо-1-, -аэетидинилокси)уксусной кислоты к

1,6 r 1-оксибензотриазолоного эфира (2) -2-амино- -(метоксиимино) -4-тиазолуксусной кислоты проводят так, как описано в примере 37С, Хроматографированием на силикагеле с использованием смеси тетрагидрофуран/

/серный эфир получают 1,) г укаэанноо го соединения, т.пл. 69-75 С (с разложением), Пример 38, Пропиловый эфир (35-(3@(Z) 4 )) — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-а э е тидинилок си) уксусной кислоты

А) Пропиловый эфир (35-транс)-(3-трет-бутилоксикарбонипамино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Аналогично примеру 36А, но используя пропиловый эфир хлоруксусной кислоты (3,0 r) вместо 2-пропенилового эфира хлоруксусной кислоты, получают 4,2 г указанного соединения, т,пл. 72 С.

В) Трифторацетатная соль пропилоного эфира (ÇS-транс)-(3-амико-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Обработкой описанного выше эфира (4,2 г) 50 мл трифторуксусной кислоты и 5 мл анизола в соответствии с примером 36В получают 3,3 r укаэанного соединения.

С) Пропиловый эфир 135-(Зса(Е), 4 1Я- (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-Оксо-1—

-азетидинилокси) уксусной кислоты, 4,88 мл МСТФА (95K)(2,5 ммоль) прибавляют к суспензии 3,3 г трифторацетатной соли пропилового эфира (35-транс)-(3-амино-4-метил-2-оксо-1—

-азетидинилокси)уксу ной кислоты в о

60 мл сухого ацетонитрила при 0 С.

Перемешивание продолжают до растворения трифторацетатной соли. Прозрачный раствор останляют стоять на ночь.

После выпаривания ацетонитрила под вакуумом оставшееся масло (3,39 r) растворяют в 40 мл сухого тетрагидрофурана, прибавляют 2,96 г 1-оксибензотриазолового эфира (1)-2-амино-ос". — (метоксиимино) -4-тиазолуксусной кислоты (8,44 ммоль) и смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре.

Растворитель выпаривают под вакуумом о, при 30 С, остаток растноряют н этилацетате, встряхивают с ледяным водным

5 раствором бикарбоната натрия ) Й) и затем с ледяной водой. Этилацетатный слой сушат иад сульфатом магния и указанное соединение (4 г масло) хроматографируют на силикагеле с исполь1ð зонанием этилацетата. Выход 3,1 г, т,пл, 68-71 С (с разложением).

Пример 39. 2-Хлорэтиловый эфир (35-(3 (Z), 4p)) — (3-(2-амино-4-тиаэолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

А) 2-Хлорэтиловый эфир (ÇS-транс)-(3-трет-бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной

2р кислоты °

Аналогично примеру 36А, но используя 2-хлорэтиловый эфир хлоруксусной кислоты (4,32 г) вместо 2-пропенилоного эфира хлоруксусной кислоты получают 5,2 г указанного соединения (при хроматографиронании на силикагеле в качестве элюента используют смесь этилацетат/серный эфир (1:1).

8) Трифторацетатная соль 2-хлорэтилового эфира (ÇS-транс) †(3-амиио-2-метил-4-оксо-1-аэетидинилокси)уксусной кислоты, Исходя из произнодного, в котором аминогруппа защищена трет-бутилоксикарбонилом, и с использованием трифторуксусной кислоты и анизола (как описано в примере 36В), получают указанное соединение. Выход 4,19 г, С) 2-Хлорэтилоный эфир (25- (2, 40 3 (2))j — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-2-метил-4 †оксо— 1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

Аналогично примеру 36С проводят реакцию присоединения между 2,0 г

45 трифторацетатной соли 2-хлорэтилового эфира (ÇS-транс) †(3-амико-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты и 1,89 r 1-оксибензотриазолового эфира (1) -2-амино- -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, получают

1,66 г указанного соединения (при хроматографиронании на силикагеле в качестве элюента используют смесь тетрагидрофуран/серный эфир (1:1), т.пл. 84-85 С (с разложением).

Пример 40. Циклогексиловый эфир (35- (Зес(2), 4p)) — (3-(2-аиино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-41 1239617

24 — метил — 2-<3Kc(3 — 1-и <етидппил«к<:Hj vK су< пой кислоты, Ипкл<3гексил«ный эфир (35 — тр Inc)- (Э- тре т-6 утил«к сика рб<3пил а <и>«3-4-м е— тил-2-оксо-1-лзетидинил«кси) уксусной кислоты (2, 23 г), полученный аналогичноо примеру 36А, растворяют н растворе 25 мл трифторуксусной кислоты

<3 и 2,5 мл лнизола при — 10 С. Через

25 мин смесь ныплривают иод вакуумом, остаток перемешивают с серным эфиром, отфильтровывают, сушат нлд Р 0 и

1 получают бесцветные кристаллы трифторацетлтной соли циклогексилового эфира (35) -3-амино-4-метил-2-оксо- ) -аз е тидинилоксиуксусной кислоты (выход

1,53) . Соль (1,50 г) суспендируют н о

30 мл ацетонитрила, при 0 С приблвляют МСТФА (2,37 мл) и раствор оставляют на ночь. После выпаривания под вакуумом остаток (1, 75 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (25 мл), прибавляют 1,4 r 1-оксибензотриазолового эфира (Z)-2-аминовЂ, †(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, Тетрагидрофуран удаляют под вакуумом о при 30 С, остаток растноряют в серном эфире, встряхивают с ледяным водным раствором NaHCO> (IN) и дважды с холодной водой, Высушенный этилацетатный слой выпаривают под вакуумом, результирующее масло (2,14 г) хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата и получают

1,58 г укаэанного соединения, т ° ил, 85-90 С (с разложением).

II р и м е р 41, Циклоиентиловый эфир (35 - (3<3((Z), 4Я вЂ” (3- (2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2 — оксо-1-азетидинипокси1 уксусной кислоты, Аналогично примеру 40, но используя циклопентиловый эфир (3S-транс)-(3-трет-бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты вместо циклогексилового эфира (3S-транс) †(3-трет-бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты, получают о указанное соединение, т. пл, 90-95 С (с разложением) . э

Пример 42. Циклопентилметиловый эфир (35- (3<3(,(Z), 4()) — j3— (2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино) -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

Циклопентилметил«вый эфир (35†тра) †3 †трет †бутилок«ниламин« вЂ 4 †м-2-оксо-1 — лзетидинилокси

5 уксусной кислоты п«лученный из (35У

-трлнс) -Э-трет — бутил<3ксиклрбо(<ип/амин«-1-окси-4-метил-2 — азетидинона и циклопентилметилового эфира хлоруксусной кислоты, вводят и реакцию уда1р ления защитной группы и в реакцию присоединения с образованием указанного соединения ио мет«дике, описано ной н примере 358 — D т.пл. 73-80 С (с разложением).

Пример 43. 2,2-Диметилпропилоный эфир (35- (3«(Z), 4P)) — (3-(2-a(«HHo-4 — тиазолилмет«ксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-лзетидинилокcHj уксусной кислоты.

2, 2-Диме гилпропплоный эфир (3S-транс) — (3-трет — бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты превращают в соответствующую трифторлцетатную соль, 25 а затем в указанное соединение (т.пл, о

74 — 76 С, с разложением) по методике, описанной н примере 36A — С.

Пример 44. 2-Этилбутиловый эфир {33 — (За(2(, 4(321-(3-(2-аииио-4-тиазолилметокспимпноацетиламино) -4— метил-2-оксо-1 — лзетидинилокси) уксусной кислоты.

Аналогично примеру 36А-С 2-этилбутиловый эфир (35-транс) †(3-трет35

-бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты пренращлют сначала в трифторацетатную со Ib, а затем в указанное соединение; т.пл. 56-60 С (с разло40

Пример 45. 2,2,2-Трифтор-этиловый эфир (35 -(Эо .(2), 4p)$ -13†(2-амино-4-тиаэолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетиди45 HHJIQKcHj УксУснои KHcJIQTbI °

Аналогично примеру 35 2,2,2-трифторэтилоный эфир (3S-транс) -(3-трет-бутилîKñèкарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты деацилируют до трифторацетатной соли, а затем вводят в реакцию соединения с 1-оксибензотриазоловым эфиром (Z) — 2-амино-о3-(мет«ксимино)-4-тиазолуксусной кислоты с получением

d указанного соединения; т. пл. 75-81 С (с разложением).

Пример 46, 1 ЭЬ-(39(Z), 4)z3)) — (3-(5-амино-1,2,4-тилдиазол-,З-илметоксиимин«лцетиллмпно)-4-метил1329617

26

-2-оксо-1-аэетидинилокси) уксусная кислота.

Дифенилметиловый эфир (35-транс)— †(3-бутилоксикарбониламино-4-метило

-2-оксо-I àçåòèäèíèëîêñè)óêñóñíîé кислоты (15 г, 34 ммоль) растворяют в растворе 112 мл трифторуксусной о кислоты и Il 2 мл анизола при — 10 С.

Через !О мин смесь выпаривают под ва- 10 куумом, остаток перемешивают с серным эфиром, отфильтровывают, сушат над P 0 и получают 7,3 г кристаллов

2 трифторацетатной соли (35) — (3-амино-4-метил-2-оксо-1-аэетидинилокси) ук- 15 сусной кислоты. Эту соль (7,3 r) суспендируют в 30 мл сухого ацетонитрила, прибавляют 3,34 мл МСТФА и продолжают перемешивание в течение 1 ч °

После выпаривания под накуумом оста- 2п ток растворяют в сухом тетрагидрофуране, прибавляют 2,0 г 1-оксибензотриазолового эфира (Z)-5-амико-1,2,4-тиадиазол-3-ил-at, (метоксиимино)уксусной кислоты, смесь перемешивают 25 ночь при комнатной температуре и выпаривают под вакуумом. После прибавления серного эфира сырой силилированный продукт разлагают 0,5 мл метанола, Нерастворимый продукт отфиль- 30 тронынают, растворяют в тетрагидрофуране, хроматографируют на силикагеле с использованием смеси этилацетат/серный эфир (1:1) и получают указанное соединение, т.пл, 165-166 С, Пример 47, 1-Метилэтиловый эфир 135- (3oL(Z), 4/$3 — (3- (5-амино— 1,2,4-тиадиазол-3-илметоксииминоацетиламино)-4 †мет-2-оксо-1-азетидинил окси) уксусной кислоты. 40

1,35 г трифторацетатной соли 1— — метилэтилового эфира (35-транс) †(3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной. кислоты (4,1 ммоль) суспендируют в 25 мл сухого ацетонит- 4 о рила, при 0 С прибавляют 2,28 мл

МСТФА, перемешивание продолжают еще в течение 30 мин и растнор оставляют на ночь при комнатной температуре.

После выпаривания под вакуумом остаток (1,92 г) растворяют в !3 мл сухого тетрагидрофурана, прибавляют

1,75 r 1-оксибензотриазолоного эфира (Z)-5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил- †(метоксиимино)уксусной кислоты, смесь перемешивают ночь при комнатной температуре и выпаривают под вакуумом

Остаток растворяют н этилацетате, встряхивают с водным ледяным растнором йаНСО (i N), а затем с ледяной

1 водой, Этилацетатный слой сушат над сульфатом натрия, хромчтографируют на силикагеле с использованием этилацетата н качестве элюента, Выход указанного Соединения 1,10 г, т.пл.

1 б3-85 С, Пример 48, Однонатриевая соль (35- (3ос(Л), 4p)3 — 3- (6-амино-2-пиридинилметоксииминоацетиламино)"

-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты, Аналогично примеру 46, но используя 1-оксибензотриазоловый эфир (2)—

-6-амино-2-пиридинил)-IC (метоксиимино)уксусной кислоты нместо 1-оксибензотриазолового эфира (2)-5-амино— 1,2,4-тиазол-3-ил-с -(метоксиимино) уксусной кислоты, получают укаэанное соединение в форме свободной кислоты.

Его суспендируют н ледяной воде, рН доводят до 6,5 IN гидроокисью натрия, прозрачный раствор лиофильно высушивают и получают соль, т.пл.

140 С (с разложением).

Пример 49. Однонатриевая соль (35-транс) — (3-(2,6-дихлор-4-пиридинилтиоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

Аналогично примеру 48, но используя 4-нитрофениловый эфир 2,6-дихлор-4-пиридинилтиоуксусной кислоты вместо 1-оксибензотриазолового эфира (Z)-6-амино-2-пиридинил-а-(метоксиимино)-уксусной кислоты, получают о указанное соединение, т,пл. 97-100 С (с разложением).

Пример 50, 1-(Циклогексилоксикарбонилокси)этоксильный эфир (35- (3<(Z), 4P)3 — (3- (2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-аз етидинилокси) уксусной кислоты, Однокалиевую соль (35- (3s(Z)

4(I)3 — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксоазетидинилокси) уксусной кислоты (0,40 rj растноряют н 1О мл сухого диметилформамида. 11ри комнатной температуре прибавляют к -хлорэтилциклопентилкарбонат (0,20 г) и 0,083 r иодида калия, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в этилацетате, тщательно промывают водой, раствором

NaHC0> (IN), водой и затем сушат на

28

27

132

9617 сульфатом натрия. 11осле удаления растворителя под вакуумом результирующее масло (0,34 г) очищают хроматографически на силикагеле с использованием смеси тетрагидрофуран/эфир в качестве элюента (1:1) и получают

0,31 г указанного соединения в виде масла, которое кристаллизуется при о обработке водой, т,пл. 85-90 С (с разложением), Пример 51, !†(Этоксикарбонилокси)этиловый эфир (3S- (3 (Z), 4P)j- (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино) -4-метил-2-оксо-!в

-азетидинилокси) уксусной кислоты.

Аналогично примеру 50, но используя с -иодэтилкарбонат вместо М

-хлорэтилциклопентилкарбоната, получают указанное соединение, т.пл, 120)25 С (с разложением).

Пример 52 ° 1,1-Диметилэтиловый эфир {35- (ЗoL(Z), 4 1)) — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилоксиацетилокси) уксусной кислоты.

К раствору натриевой соли (3S— (3 (Z), 4p)) — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2†ок-1-азетидинилокси)уксусной кислоты в 50 мл сухого диметилформамида по каплям прибавляют 4,)4 г трет-бутилиодацетата. Перемешивание продолжают при комнатной температуре н течение 3 ч.

Растворитель выпаривают под вакуумом при комнатной температуре, остаток растворяют в этилацетате, тщательно промывают ледяной водой, ледяным водным раствором NaHCO и ледяным раствором соли, после чего сушат над

CaS04, После фильтрования и удаления растворителя под вакуумом остаток хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента, и получают 2,9 г указанного о соединения, т.пл. 77 С (с разложением) .

Пример 53, Однонатриевая соль (35- (ЗЫ(Z), 4g)) — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-ок со-1-аз етидинилок си) ук сусной кислоты.

Раствор 0,33 г триэтиламина в 5 мл сухого диметилформамида по каплям прибавляют в раствор 0,33 г трифторацетатной соли (З,S-цис) †(3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты и 0,35 г 1-оксибензотриа5

55 золового эфира (1) -2-амино-2- (метоксиимино) -4-тиазолуксусной кислоты в о

20 мл диметилформамида при 0 С, и продолжают перемешивание в течение

3 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают под вакуумом.

Остаток суспендируют в 10 мл н-бутанола и прибавляют раствор 0,55 г 2этилгексаноата натрия в 10 мл и-бутанола, Смесь перемешивают в течение

4 ч при комнатной температуре. Осадок собирают декантированием, промывают н-бутанолом и серным эфиром и сушат под вакуумом над P О, После обращенно-фазовой хроматографии с использованием воды в качестве элюента (Ha HP-20) и лиофильного высушивания соответствующих фракций получают укаэанное соединение, выход

0,14 г, т.пл, )170 С (с разложением) .

11 р и м е р 54. Динатриевая соль соль (35-(Зсс(Е), 4 )$ -2- (!†(2-амино— 4-тиазолил)-2-(!-карбоксиметокси-4-метил-2-оксо-3-азетидиниламино) -2-оксоэтилиденаминоокси)-2-метилпропионовой кислоты, А) Мононатриевая соль дифенилметилового эфира (3S-.(3@(Z), 4<)3 2-(! †(2-амино-4-тиазолил) -2-(1-карбоксиметокси-4-метил-2-оксо-3-азетидиниламино)-2-оксоэтилиденаминоокси)-2-метилпропионовой кислоты.

1,3 мл !!СТФА прибавляют в суспензию 0,63 г трифторацетатной соли (3S-цис) †(3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты в о

l0 мл сухого ацетонитрила при 0 С и перемешивание продолжают 30 мин при комнатной температуре, После выпаривания под вакуумом остаток растворяют в 15 мл сухого тетрагидрофурана о и этот раствор при 0 С прибавляют к смеси 0,97 r (2) -2-амино-о - (2-дифенилметокси-1, 1-диметил-2-оксоэтоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 0,34 г 1-оксибензотриазола и 0,45 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мп тетрагидрофурана, где проводят реако цию в течение 2 ч при 50 С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре осадок выпаривают под вакуумом, К остатку прибавляют ледяную воду и серный эфир и рН доводят до 6,5 5Х-ным раствором бикар. боната натрия, Органический слой и нерастворимые продукты отделяют и лиофильно высушивают водную фазу,, Колоночной хроматографией на смоле

13?9617 10

35

ИР-20 с использованием в качестве

>лн>ента ноль> и смеси вода/ацетон (7: 3) ll»JIó÷à»>ò О, 56 г чис T>>I o»родуко та, т,пл, 168 С (с разложением), 5

Б) Динатриевая соль (3S- (3g(Z) >

4 j) — 2- (1- (2-амино-4-тиазолил) -2- (!—

-карбоксиметокси-4-метил-2-оксо-3-азетидиниламино)-2-оксоэтилиденаминоокси -2-метилпропионовой кислоты. 10

0>29 г (0,47 ммоль) однонатриеной соли дифенилметилового эфира (35- (3 (Z) > 4 ))-2- !!†(2-амино-4-тиаэолил)-2-(1-карбоксиметокси-4-метил-2-оксо-3-азетидиниламино)-2-оксоэти- 15 лиденаминоокси-3-метилпропионовой кислоты (лиофильно высушенной) суспендируют в растворе 2,1 мл трифторуксусной кислоты и 0,21 мл анизола при — 10 С. После перемешивания в те- 2р о. чение 10 мин при 0 С трифторуксусную кислоту удаляют под вакуумом темпера>> тура бани 5 С), Прибавляют серный эфир и ледяную воду и рН доводят до

6,5 с помощью ЬЛ-ного раствора би- 25 карбоната натрия, После лиофильногo высушивания водного слоя сырой продукт хроматографирук>т на НР-20 с использованием воды в качестве элюента, о, выход 0,16 r, т,пл, )60 С (с разло- 30 жением)

Пример 55. //3-Пентилокси/

/карбонил/метиловый эфир (35-(3<(Z)>

4I»))- !3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1—

-азетидинилокси>уксусной кислоты, А) 3-Пентилоксикарбонилметиловый эфир бромуксусной кислоты.

3-Пентиловый эфир бромуксусной кислоты (330 г, 1,6 ммоль) растворяют 40 в 300 мл диметилформамида, По частям при перемешивании прибавляют калиевую соль бромуксусной кислоты и смесь перемешивают в течение ночи, Затем смесь выпивают в 1 л ледяной воды и 45 прибавляют 500 мл серного эфира. После отмывания водой, раствором !!аНСО и сушки над сульфатом магния серный эфир выпаривают, При перегонке получают 156 г исходногп эфира и 103,5 г 5р укаэанного соединения (т.кип. 160162 С при !2 мм рт,ст,).

B) 3-Пентилоксикарбонилметиловый эфир (3S-транс) †(З-трет.бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты. (3S-транс)-3-третбутилоксикарбонил амино-1-окси-4-метил-2-азетидинон (21,6 г) растворяют 250 мл диметилформамида, !1ри 0 С приб;эвля»7 26, 7 г

3 — пентилокс икарбэ>нилметилон»го эфира бр>>муксусной кислоть>, а затем 17 мл триэтиламина, Смесь перемешивают в течение ночи и диметилформамид выпаривают под вакуумом, Масляный остаток растворяют в 300 мл этилацетата, промывают ледяным раствором NaHCO>, а .>атем три раза ледяной водой. После высушивания над сульфатом магния растворитель выпаривают под вакуумом и получают 35,6 г указанного соединения в виде масла, С) 3-Пентилоксикарбонилметиловый эфир (3S-транс)-(3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты, 3-Пентилоксикарбонилметиловый эфир (3S-транс)-(3-трет-бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты растворяют о в дихлорметане. При -IO С медленно прибавляют 50 мл трифторуксусной кислоты. Температуру поддерживают равной о — I0 С в течение 20 мин, растворитель выпаривают под вакуумом и получают 13 г указанного соединения в ви. де масла.

D) 3-Пентилоксикарбонилметиловый эфир (3S- (3ес(2), 4p)3 — (3-(2-амино-4— тиазолилметоксииминоацетиламино)-4- метил-2-оксо — 1-азетидинилокси) уксусной кислоты, (Z) -2 — амино-<-(метоксиимино) -4-тиазолуксусную кислоту (6 г) растворяю1> в 100 мл диметилформамида, прибавля>>Т 5 мл триэтиламина и после охлаждения до -25 С прибавляют 6,2 мл дифенилфосфорхлоридата, Смесь перемео шивают при -25 С в течение 50 мин и затем при -25 С прибавляют в раствор, полученный иэ 13 г 3-пентилоксикарбонилметилового эфира (35-транс)-(3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты, 21 мл триэтиламина и 100 мл диметилформамида, Реакционную смесь перемешивают при

-25 С в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток растворяют 400 мл этилацетата, промывают ледяной водой, раствором NaHCO> снова ледяной водой, сушат над сульфатом магния, снова выпаривают и получают указанное соединение в виде твердой пены, которую обрабатывают гексаном. Выход продукта 8,7 г, чистота 837. ЖХВД; т,пл. 76-80 С.

1329617

25

R5 R6

Термин соль или соли" обозначают соли оснований, образуемые неорганическими или органическими основаниями. Эти соли включают соли аммо5 ния, соли щелочных металлов — натрия и калия (которые предпочтительны), соли щелочноземельных металлов кальция и магния, соли органических оснований, например соли дициклогек- 1р силамина, бензатина, N-метил-0-глюкамина, соль гидрабамина, соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т,п ° Предпочтительны нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли, 15 хотя пригодны и другие соли, например при выделении или очистке продукта.

Соли получают обычным образом взаимодействием свободнокислотной формы продукта с одним или больше эквива- 2р лентом соответствующего основания, дающего нужный катион, в тех растворителях или средах, где соль нерастворима, либо в воде с последующим удалением воды лиофильной сушкой.

Свободнокислотную форму или, если это нужно, другую соль можно получить нейтрализацией соли такой нера— створимой кислотой, как катионообменная смола в водородной форме (напри- 30 мер, такая полистиролсульфокислотная смола, как Ооиех 50) или водным раствором кислоты и экстракцией органическим растворителем, например, этилацетатом, хлористым метиленом и т,п, 35 -Лактамы, имеющие в положении эфир группы .— Π— С-СООН рассматГ риваются как неотъемлемая часть предлагаемого изобретения ° Примеры таких эфиров включают в себя алхильные, алкенильные, алкинильные, цикло— алкильные (циклоалкил) алкильные.

Гидролизуемые эфиры представляют собой такие эфиры, которые могут быть 45 гидролизованы in vivo с образованием исходного карбоновокислотного продукта, они обнаруживают антибиотическую активность исходной карбоновой кислоты. Негидролизуемые эфиры (эфиры, которые не гидролизуются iп ч!vo до исходной карбоновой кислоты) используются как промежуточные соединения, некоторые из этих эфиров также проявляют антибиотическую активность °

55 -Лактамы, содержащие заместитель

R> Re

Π— С вЂ” СООН 1,либо его эфир или соль) в положении и замешенную аминогруппу или ациламиногруппу в положении

3 содержат по крайней мере один хиральный центр, а именно атом углерода (в положении ЗР -лактамного ядра), к которому присоединена замещающая аминогруппа или ациламиногруппа, Пред лагаемое изобретение относится к тем

В-лактамам, которые описаны выше, и в которых стереохимия хирального центра в положении 3 Р -лактамного ядра такая же, как конфигурация у атома углерода в положении 6 пенициллинов природного происхождения (например пенициллина G) и такая же, как конфи— гурация у атома углерода в положении цефамицинов природного происхождения (например, цефамицина С).

Р --Лактамы, содержащие заместитель

R5 б

0 С вЂ” COOH (либо его эфир или соль) в положении 1 t! -лактамного ядра и замещающую ациламиногруппу в положении

3 -лактамного ядра, обладают активностью против ряда грамотрицательных и грамположительных организмов, Ry Re

Заместитель — 0 — С вЂ” СООН (либо его эфир или соль) играет важную роль в активности соединений по предлагаемому изобретению.

Предлагаемые соединения могут быть использованы в качестве агентов для борьбы с бактериальными инфекциями (включая инфекции мочевыводящих путей и респираторные инфекции) у различных видов млекопитающих, например, у домашних животных (например, собак, кошек, коров, лошадей и т.п.) и человека.

В табл. 3 приведены данные определения антибактериальной активности полученных соединений °

Для борьбы с бактериальными инфек циями у млекопитающих предлагаемые соединения могут до необходимости назначаться млекопитающему в количестве приблизительно от 1,4 мг/кг/день до 350 мг/кг/день, предпочтительно в количестве приблизительно от !

4 мг/кг/день до 100 мг/кг/день, Все известные способы введения, предназначенные для доставки пенициллинов и цефалоспоринов к месту инфекции, могут также применяться для новой группы Р-лактамов по предлагаемому изобретению. Эти способы вве1 329617

34 — С вЂ” С =34 — 0-Re

II 1

0 Rd

10 дения включают в себя оральное, внутривенное, внутримь<п<ечное и суипознторное введение.

Таким образом, предложен способ получения новых производных азетидина, в которых ядро Р -лактама активизировано заместителем, имеющим форR5 б б мУлУ-0 — (; — С00Я (либо эфиР или соль этого заместителя) и присоединенным к атому азота в ядре общей формулы I и которые обладают ценной антибактериальной активностью.

Формула изобретения

Способ получения азетидиновых соединений общей формулы 1

R2 <

Ry-ÞÍ-С вЂ” С вЂ” В !

C — Ю-О-С вЂ” СООН

Ф б1

О R5 Я5

С CH=Nfi С %/;Х В, II 1 11 4

0 С6Н5 0 0 0

rpe R — С<-С4-алкин, е) оксииминоацетильная группа общей формулы где R - 2-амино-4-тиазолип 5-аминоd

t — 1,2,4-тиазолил или 2,6-ди15 хлор-4-пиридил;

R - С,-С4-алкил или 1,1-диметип-2-фенилметокси-2-оксоэтил;

К вЂ” водород, R u R - водород, или один из радикалов R > и R4 — С,-С4-алкил, а другой водород; водорОд или С< -С4-алкил их эфиров или солей щелочных металлов> заключающийся в том, что соеди25 нение общей формулы 11 где R, - водород или ацильная группа, где ацильной группой является а) алифатическая группа общей формулы

Ra,— С—

II

0 где R — С< -С4-алкил, в) карбоциклическая ароматическая группа общей формулы

С Н5-СН2С вЂ” СН 20С—

II

0 RS или СБН5 СН вЂ” С—

1 II

МНг 0 где Ве — водород или С<-С4-алкоксил, гетероароматическая группа формулы

С1 N, n SCH Cи

С1 0

Д) (((4-замещенный-2, 3-диоксо-1—

-пиперазинил) карбонил)-амино) фенилацетильная группа общей формулы

Т е 8%

Я;ЪИ-С вЂ” С-Я, 1 1

С вЂ” М

0 OH где R<-Р 4 имеют указанные значения, подвергают алкилированию соединением

З5 общей формулы III в активированной форме:

R5

НС СООИ

Я5

40 где R и R имеют указанные значения, 5 или его эфиром с выделением целевого ,15 продукта в свободном виде, в виде k«na или соли щелочного металла, или, если необходимо, с последующим ацилированием полученного соединения, общей формулы 1, где К4 - водород, соответствующей кислотой обще и форму лы

8 10Н где ацильная группа К< имеет указан55 ное значение или с ее реакционно способным производным с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде эфира или или в виде соли щелочного металла, 35

36

Таблица l

1329617

Колонка

Пример

1, I -Диметилэтиловый эфир (3S) (Z) (-)—

- (Э- ы — (2-амино-4-тиазолил) -Ы- (2-дифенилметокси-l,l äèìåòèë-2-оксоэтоксиимино)ацетиламино) -2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты; продукт представляет собой масло

I, I-Димвтилэтиловый эфир (35) IR) — (3— (м-(4-этил-2, 3-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино)фенилацетиламино) -2-оксо-1-азетидинилокси7 уксусной кислоты

) т,пл, 100 С (с разложением) I,I-Диметилэтиловый эфир (S) †(Э-фенипацетиламино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты; т.пл, 53-56 С (с разложением) I,I-Диметилэтиловый эфир (S) -((Эof †(4-метоксифенилметоксикарбониламино)фенилацетиламино) -2-оксо-I-аэетидинилокси)-уксусной кислоты; т.пл.

55-62 С

Таблица 2

15 (2) -2-амино-ы-метоксиимино-4-тиаэолуксусная кислота

16 (2) -2-амино-е - (2-дифенилметокси — I 1-диметил-2-оксоэтоксиимино)-4-тиазолуксусная кислота

17 (R) - -(((4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил) амино -бензолуксусная кислота

2 (2) -2-Амино- ы- (2-дифе нилме то к си- 1, 1-диметил-2-оксиэтокси-имино)-4-тиазолуксусная кислота

Э (R) - - (4-Этил-2, Э-диоксо †1 †пипераэиHHбониламино)бензолуксусная кислота

4 Фенилуксусная кислота

5 еС-(4-Метоксифенилметоксикарбониламино)бензолуксусная кислота

Метиловый эфир (35-(ЭМ,(2), 4 )7 — (3- (2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-I-азетидинилокси) уксусной кислоты; т,пл.

99 С (с разложением) Метиловый эфир (35-f3-*(Z)

4-Я вЂ” (3-(ю -(2-амино-4-тиазолил)- 4-(2-дифенилметокси— I,l-диметил-2-оксоэтоксииминоацетиламино)) -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси7-ук0 сусной кислоты; т ° пл. 88-90 С (с разложением) Метиловый эфир (35- (3,(A), 4$)7 — (Э- (- (4-этил-2, 3-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино) фенилацетиламино) -4-метил-2-оксо †-азетидинилокси)уксусной кислоты; т.пл.

100 С (с разлджением), 37

1329617

Та блица 3

МИК (мг/мл):Агар разбавление : 10 CFu

Организм

SC Соединения по примеру

I2 12 14 23

Е. coli

E, coli

Е. coli

8294

25041603

10857

0,2

10896

1,6

Е. coli

10909

1,6

10440

6,3

9527

1,6

3855

0,8

8479

0,2

9416

0i05!

I95

1,6

8449

3,1

8236

12,5

Ent. aегоgenes

10078

12,5

Citro freindii

marcescens

9518

9783

3,1

12,5

0,4 1,6 3

0,4 0,8 3,1

Редактор Е, Папп

Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 I 3035 Москва, Ж-35, Раушская наб,, д, 4/5

Заказ 4530

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

К. aегоgenes

К. pneumoniae

Prot. mirabilIs

Prot. rettoeri

Prot. vuIoaris

Sal. typnosa

Shig. Sonne.i

Ent ° cloacae

0,2 0,8 1,6

0,4 0,4 I 6

0,2 0,4 1,6

0,4 1,6 0,3

0,4 0,4 1,6

0,05 0,05 0,4

0,05 0,05 0,4

0,05 0,1 .0,4

0,05 0,1 0,4

0,2 1,6 0,3

0,04 0,4 3,1

Оэ8 116 2в5

Составитель Н, Пивницкая

Техред !1. Ходанич Корректор И. Муска