Способ получения 1-замещенных производных 4-хинолон-3- карбоновой кислоты

Авторы патента:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения 1-замещенных производных 4-хинолон-3-карбоновой кислоты (ХКК) формулы где o-ClC₆H₄;n-CH₃C₆H₄; m-CH₃C₆H₄;o-CH₃C₆H₄, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных соединений. Цель - повышение выхода, упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов. Получение их ведут циклизацией соответствующего енамина в среде апротонного диполярного растворителя в присутствии акцептора галогеноводорода - триэтиламина. Процесс проводят при кипячении. Способ упрощается за счет использования более дешевого и доступного сырья. 1 табл.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-замещенных производных 6-нитро-7-хлор-4-оксо- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I где R - C₂H₅ (1), C₃H₅ ( ) (2), n-ClC₆H₄ (3) n-FC₆H₄ (4), M-FC₆H₄ (5), o-ClC₆H₄ (6), n-CH₃C₆H₄ (7) M-CH₃C₆H₄ (8) o-CH₃C₆H₄ (9), которые могут быть использованы как полупродукты для синтеза ценных биологически активных соединений. Цель изобретения - повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов, упрощение процесса. Цель достигается за счет проведения процесса при температуре кипения реакционной смеси и использования в качестве акцептора галогеноводорода триэтиламина, а в качестве исходного соединения соответствующего енамина. П р и м е р 1. Получение этилового эфира 1-этил-6-нитро-7- хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин- 3-карбоновой кислоты. А. При 155-160^оС. К 3,61 г (0,01 моль) -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- -этиламиноакриловой кислоты в 20 мл ДМФА прибавляют 1,0 мл триэтиламина и смесь нагревают на масляной бане с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную массу выливают в воду, образующиеся кристаллы отфильтровывают, высушивают. Очищают кристаллизацией из этилацетата. Получают 2,89 г (89%), т.пл. 203-204^оС (202-204^оС по лит. данным). Б. При 130-135^оС. Соотношение реагентов, время реакции и выделение целевого продукта, как в примере 1А. Выход 2,27 г (70%), т.пл. 203-204^оС. В. При 180-185^оС. Соотношение реагентов, время реакции и выделение целевого продукта, как в примере 1А. Выход 2,63 г (81%), т.пл. 203-204^оС. Г. Время реакции 3 ч. Соотношение реагентов, температура реакции и выделение целевого продукта, как в примере 1А. Выход 2,72 г (84%), т.пл. 203-204^оС. П р и м е р 2. Получение эфира 1-n-хлорфенил-6-нитро- 7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин- 3-карбоновой кислоты. К 4,43 г этилового эфира -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- -n-хлорфениламиноакриловой кислоты в 20 мл ДМСО прибавляют 1,0 г триэтиламина и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником до отсутствия пятна исходного соединения (на пластинке Silufol UV-254) в течение получаса. После охлаждения реакционную массу выливают в воду, образующиеся кристаллы отфильтровывают, высушивают. Очищают кристаллизацией из изопропанола. Получают 3,62 г (89%) продукта, т.пл. 205-206^оС. Найдено, %: С 53,16; Н 3,14; N 6,77; Сl 17,50. С₁₈Н₁₂СlN₂О₅ Вычислено, %: С 53,09; Н 2,97; N 6,88; Cl 17,41. Масс-спектр (m/Z): М⁺ 406. П р и м е р 3. Получение этилового эфира 1-m-фторфенил-6- нитро-7-хлор-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Получение этилового эфира -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- -M-фторфенил-аминоакриловой кислоты (II). К 3,62 г (0,01 моль) этилового эфира -(2,4-дихлор-5 -нитробензоил)- -этоксиакриловой кислоты в 20 мл абсолютного изопропанола при температуре 0^оС и постоянном перемешивании добавляют по каплям 1,2 г (0,01 моль) свежеперегнанного M-фторанилина. Смесь выдерживают при этой температуре 1 ч, образующийся осадок отфильтровывают, высушивают. Очищают кристаллизацией из диоксана. Получают 3,97 г (93%) соединения II, т.пл. 112-113^оС. Найдено, %: С 50,68; Н 3,12; N 6,63; Сl 16,54. С₁₈Н₁₃FCl₂N₂O₅ Вычислено, %: С 50,61; Н 3,07; N 6,56; Cl 16,60. Масс-спектр (m/Z): М⁺ 426. Получение целевого соединения. К 4,3 г (0,01 моль) соединения II в 20 мл ДМФА прибавляют 1,0 мл триэтиламина и смесь нагревают на масляной бане при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную массу выливают в воду, образующиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают. Очищают кристаллизацией из изопропанола. Получают 3,27 г (84%) целевого соединения, т.пл. 199-200^оС. Найдено, %: С 55,34; Н 3,16; N 7,02; Сl 9,11. С₁₈Н₁₂FClN₂O₃ Вычислено, %: С 55,21; Н 3,29; N 7,15; Cl 9,07. Масс-спектр (m/Z): M⁺ 390. Остальные соединения (6-9) получают аналогично примеру 1 (см. таблицу). П р и м е р 4. К 3,61 г (0,01 моль) - (2,4-дихлор-5- нитробензоил)- -аминоакриловой кислоты в 20 мл этанола прибавляют 1,0 мл триэтиламина и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После остывания растворитель удаляют в вакууме. По данным масс-спектрометрии остаток не содержит целевого соединения. Возвращен исходный енамин. П р и м е р 5 (при кипячении). Соотношение реагентов и время реакции, как в примере 4, растворитель - бутанол. Целевой продукт не выделен. П р и м е р 6 (при кипячении). Соотношение реагентов и время реакции, как в примере 4, растворитель - ксилол. Целевой продукт выделен с выходом 28%. П р и м е р 7 (при кипячении). Соотношение реагентов и время реакции, как в примере 4, растворитель - диоксан. Целевой продукт выделен с выходом 56%. Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить процесс и получать с более высоким выходом известные 1-алкилпроизводные- 4-хинолон-3-карбоновой кислоты, а также новые 1-арилпроизводные путем замены дорогостоящего, дефицитного, огне- и взрывоопасного гидрида натрия на доступное, широко используемое в отечественной химической промышленности сырье - триэтиламин, реагирующий в среде апротонного диполярного растворителя. Такая замена позволяет использовать предлагаемый способ для промышленной наработки 1-замещенных производных 4-хинолон-3-карбоновой кислоты, являющихся промежуточным сырьем в синтезе новых биологически активных соединений.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ХИНОЛОН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы

где R - C₂H₅

n-ClC₆H₄, n-FC₆H₄, о-ClC₆H₄, м-FC₆H₄, n-CH₃C₆H₄, м-CH₃C₆H₄, о-CH₃C₆H₄, путем циклизации этилового эфира

-(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- b -N-замещенных аминоакриловой кислоты в среде органического растворителя в присутствии акцептора галогеноводорода, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве этилового эфира a -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- b -N-замещенных аминоакриловой кислоты используют енамин общей формулы

где R имеет указанные выше значения,
процесс ведут при кипячении в среде апротонного диполярного растворителя и в качестве акцептора галогеноводорода используют триэтиламин.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты // 1360584

Способ получения производных 4-хинолон-3-карбоновой кислоты // 1341944

Изобретение относится к новому способу получения как известного, так и новых производных 6-нитро-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин- 3-карбоновой кислоты общей формулы I где R=CH3, C2H5, -CH2-CH=CH2, изо-C3H7, -CH2CH2N(C2H5) (Ia-e)

Способ получения производных карбостирила // 1331426

Способ получения производных хинолонов // 1287745

Способ получения карбостирильных производных // 1232144

Способ получения @ -бензил-4-оксихинолона-2 // 1191448

Способ получения карбостирильных производных // 1169535

Способ получения карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами // 1140687

Способ получения гексафтороксиизопропил-бициклических или - трициклических карбостирилов // 1042613

Производные хинолонкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли // 2120941

Изобретение относится к новым производным хинолонкарбоновых кислот формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и их гидратам

Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием // 2213733

Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием // 2213734

Производные 3-замещенного 4-арилхинолин-2-она в качестве модуляторов калиевых каналов // 2240998

Изобретение относится к новым производным 3-замещенного 4-арилхинолин-2-она формулы где R и R1 каждый независимо обозначает водород или метил; R2, R3 и R4 каждый независимо обозначает водород или трифторметил при условии, что R2, R3 и R4 не являются одновременно водородом; R5 обозначает бром или хлор; R6 обозначает водород или фтор; n обозначает целое число от 0 до 6; m обозначает целое число 0 или 1 и R7 обозначает СН3, CRR1OH, СНО, C=NOH, СОСН3 или арил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, метокси, амино и ацетиламино, или их нетоксичным фармацевтически приемлемым солям

Соединения, способ получения соединения, фармацевтическая композиция // 2244709

Азотсодержащие ароматические производные, их применение, лекарственное средство на их основе и способ лечения // 2264389

Изобретение относится к новым азотсодержащим ароматическим производным общей формулы: где Аg представляет (1) группу формулы: (2) группу, представленную формулой (3) группу, представленную формулой Xg представляет -О-, -S-, C1-6алкиленовую группу или -N(Rg3)-, где Rg3 представляет атом водорода; Yg представляет необязательно замещенную C6-14арильную группу, необязательно замещенную 5-14-членную гетероциклическую группу, включающую, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота или атом серы, необязательно замещенную C1-8алкильную группу; и Тg1 означает (1) группу, представленную следующей общей формулой: (2) группу, представленную следующей общей формулой: Остальные значения радикалов приведены в п.1 формулы изобретения

Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе // 2267485

Изобретение относится к новым производным 3-аминометилхинолона-2, имеющим общую формулу (1), (2) или (3) в которой R1=Н или Alk; R2 выбран из Alk; -OAlk; -SCH3; -Hal; -CF3; 3,4-ОСН 2СН2O-; 3,4-ОСН2О-; 4-OCF 3; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН3, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO2; 2-СН3; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal, либо R2 представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкокси-группу; или R2 представляет собой группу -CONR4R5; где R4 и R5 каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН2) n-, при n=2-6; R = СН3; R3 = Н или СН3; X выбран из Н; 6-(C1-C3 )Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C1-C2)Alk; 8-(C 1-C2)Alk; 6-(C1-C2)OAlk; 6-OCF3; 6-OPh; 7-(C1-C2)OAlk; 7-SCH3; 6,7-OCH2O-; 6,7-OCH2 CH2O-; 5,6,7-ОСН3; 6-F; X и У являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН3; 6,8-СН 3; 5,8-СН3; 5,7-СН3; 6,7-СН 3; 6,7-ОСН3; 6-СНз, 7-Cl

Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе // 2284325

Изобретение относится к новым амино- и гидрокси-производным фенил-3-аминометил-хинолона-2 общей формулы (1): где R1, R2, R3, R4 независимо являются одинаковыми или различными, причем R1 выбран из Н, Alk, OAlk; R2 выбран из Н, Alk, OAlk, OCF3; R3 выбран из Н, Alk, OAlk, SCH 3; R4 выбран из Н, Alk, OAlk; или R2, R3 выбраны из (СН 2)3, ОСН2О, OCH2CH 2O; R5=Н или Alk; R6, R7, R9 являются Н; R8 независимо выбран из следующих заместителей: где n=1, 2, 3; Het представляет собой фуран; R представляет собой водород или алкил; в случае гидрокси-производных по меньшей мере один из R6, R7, R8 или R9 является ОН, при этом остальные представляют собой H

Способ получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина) // 2285692

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина), который может проявлять анастезирующее, противоаритмическое, антиоксидантное, антимикробное и фунгицидное действие

Производные 2,6-хинолинила и 2,6-нафтила, фармацевтические композиции на их основе, их применение в качестве ингибиторов vla-4 и промежуточные соединения // 2315041

Изобретение относится к новым соединениям формулы где X - представляет собой N или СН; R 1 - представляет собой циклоалкил, арил, гетероцикл, аралкил, гетероциклический алкил, или окси-производное, или группу, имеющую формулу R2 - представляет собой NR 4R5, OR4; R 3 - представляет собой тетразол, -CN, СН 2ОН или -CO-R7; R 4 - представляет собой H, -G1-R 8 или группу, имеющую формулу или G1 - представляет собой СО, CH2, SO2; R 5 - представляет собой Н, C1-4-алкил; R7 - представляет собой гидрокси, амино, гидроксиламино, или окси-производное или аминопроизводное; R 8 - представляет собой арил, гетероцикл, циклоалкил, аралкил