Способ получения 1-арил-3-ароил-4,5-дигидро-4,5- пиразолдионов
Изобретение относится к/гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-(4-К|-арил)-3-(4-К4 арош1)-4,5-ДИГИДРО-4,5-пираэолдионов (ПД), где а) R,H, б) Rr«OCH,, в) , , которые можно использовать в синтезе гетероциклических соединений и как биологи7 чески активные вещества. Цель - способ получения новых ПД. Их синтез ведут из ароилдиазония с последующей циклизацией полученного продукта в присутствии тионилхлорида в безводном бензоле при кипячении 1,5-2 ч. Выход, Z; т.Ш1., с, брутто ф-ла; 1) 37; 154-156; C,6H,ClNiO,; 2) 54; 160-162; C,gH,i4Nj04 ; 3)50; 188,5- 189,5; Н„ ClN2;0). Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл, для ПД составляет 250-500 мкг/мл в отношении Staphylococcus aureus и 500мкг/ ,/мл для Bactereum Coli (у известного этакрИдина лактата 500 мкг/мл в обоих случаях).. 1 табл.
СООЭ СОВЕТСНИХ
ССЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕаЪБЛИН
А1
О9) SU (Ill
I, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ
/ ! (46) 23.08.91. Бюл. № 31 (21) 4228928/04 (22) 13.04.87 (71) Пермский фармацевтический институт (72) В.С.Андрейчиков, Е.В.Бригаднова и А.Е.Люц (53) 547.772.2.07(088.8) (56) Патент США ¹ 3432521, кл. 260-310, опублик. 11.03.69.
Патент США № 3824250в кл. 260-310, опублик. 11.08.74. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АРИЛ-3-АРОИЛ4 5-ДИГИДР0-.4 5-ПИРАЗОЛДИОНОВ/ (57) Изобретение относится к/гетероциклическим соединениям, в частности . к получению 1-(4-В -арил)-3-(4-Б ароил) «4, 5-дигидро-4, 5-пираэолдиоиов (ПД), где а) Ry Hy RgC1; б) К ОСИ, (51) 5 C 07 0 231/28//А 61 К 3! /415
R =CH), в) К,С1, ЦСН, которые можно использовать в синтезе гетероциклических соединений и как биологически активные вещества. Цель — спо соб получения новых ГД. Их синтез ведут нз ароилдиазония с последующей циклизацией полученного продукта в присутствии тионилхлорида в безводном бензоле при кипячении 1,5-2 ч.
Выход, Й; т.пл., С, брутто 4-ла;
1) 37; 154-156; С H 160-162; С18Н д0 О, Э)50; 188,5189,5; С 1Н„ClN Оу. Иинимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл, для ПД составляет 250-500 мкг/мл в отношении Staphylococcus aureus и 500мкг/ g. ,/мл для Bactereum Coli (у известного этакридина лактата 500 мкг/мл в обоих случаях). 1 табл. 1439977 Данное изобретение касается способа получения не описанных ранее 1арил-3-ароил 4,5-дигидро- 4,5-пиразолдионов общей формулы . 5 к,-©-с 1 где а) К1Н, К =Cl; б) R).=ÎÑHl„ К = СН, в) R C1, К1СН, которые могут ,найти .применение как биологически активные соединения, а также как ис" ходные вещества для синтеза гетероциклических. соединений. Целью изобретения является способ получения не описанных ранее 1-арнлЗ-ароил-4,5-дигидро-4,5-пиразолдионов, обладающих антимикробным действием. Пример . 1-фенил-,З-(4-хлорбензоил)-4,5-дигидро-4,5-пиразолдион (1а). К раствору 17,0 r (0,075 моль) . n-хлорбензоилпировиноградной кислоты в 500 мл зтанола и 300 мл диоксана при перемешивании и охлаждении (температура реакционной массы 0 С) добавляют раствор хлористого фенилдиаэония, полученный из 6,8 мл (0,075 моль анилина, 6,38. r (0,092 моль) нитрита натрия, 19 мл конц. НС1 и 90 мл воды. Затем добавляют 11,4 г ацетата натрия и перемешивакт при комнатной температуре. fe 4 рез сутки реакционную массу выливают в 3 л воды, выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Сухой продукт суспендируют в t00 wi абсолютного.;. бензола,.добавляют 13,0 мл тионилхлоркда и кипятят в течение 2 ч. К горячей реакционной маесе добавляют абсолютный гексан до помутнения раст вора, снова нагревают до кипения и охлаждают. Выпавший темно-вишневый осадок отфильтровывают, сушат в зкси 50 ..каторе над Р О и перекристаллизовы" вают иэ абсолютного хлороформа. Выход8,66 г (37Х). Т.пл. 154-156 С. Найдено, Х. С 61 901 Н 2 401 Cl 11,75; М 8,76. С,, Н, С1Н,О,. Вычислено, Х: С 61,45; Н 2,90;: Сl 11,34, N 8, 96. Соединение fa представляет собой темно-вишневые кристаллы, хорошо растворимые в обычных органических растворителях. Соединение 1а гигроскопично. 1-(4.-метоксифенил)-3-(4-метилбен" зоил)-4,5-дигидро-4,5-пираэолдион (1б) . Синтезирован аналогично 1а. Выход 54Х. Т.пл. 160-162 С (абсолютный хлороформ). Найдено, Х: С 67,80; Н 4,03; И 8,62. Сщ Н 4И О ° Вычислено, Х: С 67,08; Н 4,381 N 8 69. 1-(4-хлорфенил)-3-(4-метилбензоил)4,5-дигидро-4,5-пиразолдион (1в). Синтезирован аналогично 1а. Выход 50Х. Т.пл.. 188,5-189,5 С (абсолютный хлороформ). Найдено, Х: С 62, 13; Н 3,30; N 8,21; Cl 10,75. С<, H „С1Н,О,. Вычислено у %: С 62,491 Н ° 3 39;ó N 8 57; Сl 1085. Все соединения не описаны ранее. Индивидуальность всех синтезированных соединений доказана методом тонкослойной хроматографии на пластинах "Silufol". Структура подтверждена данными ИК, ПМР и масс-спектрометрии. ИК-спектры записаны в вазелиньвом масле на приборе UR-20, ПМР-спектры а СПС11 на приборе РЯ 23tO (60 МГц), масс-спектр - на приборе МХ 1320. В ИК-спектрах соединений 1а - в наблюдаются полосы поглощения лактам" ного карбонила в области 17481765 см, двух карбонильных групп при 1722-1732 см и 1633,1639 cM ; а также полосы поглощения С=С ароматического кольца и C=N " связей в об- ласти 1587-1591 см и 1530-1540 сМ 1. В ПМР- спектрах заявляемых соеди- .. нений наблюдаются мультиплетные сигналы ароматических протонов с центром при 7,60-7,40 м.д., синглет трех протонов метнльной группы при 2,33-2,35 м.д. (соединения 1б,в). и синглет трех протонов метоксигруппы при 3,69 м.д. (соединение 1в). В масс-спектре соединения 1а присутствуют пики со следующими значениями m/в: 312 314 (М ), 256,258 (M2C0 j+); 139,141 .(С1С Н СО ) в 119 (С Н,-й=С=О-1 );.111 113 (С1С Н ), 91 (СьНзМ ) i кридина лактата, используемого в ме- —. дицинской практике в качестве антисептического препарата. Способ позволяет иэ доступных ароилпировиноградных кислот с помощью простых химических превращений полу.-л ть не описанные ранее 1-арил-З-ароил-4,5-дигидро4,5-пиразолдионы, которые обладают высокой реакционной способностью и могут быть использованы для соэданияпрепаратов, обладающих .биологической активностью. Формула и э обретения Способ получения 1-арил-3-ароил 4,5-дигидро-4,5-пираэолдионов общей формылы 1: 4 а) В =Н, R =Cl; б) К =ОСН, К =CH» в) R =Cl, RICH» o т л н ч а ю шийся тем, что ароилпирс— виноградную кислоту подвергают взаи" модейстнию с хлористым арилдиазонием и полученный продукт подвергают циклизации в присутствии тионилхлорида в безводном бензоле при кипячении в течение 1,5-2 ч с выделением целевого продукта. Антимикробная активность соединений Соединение Минимальная ингибирующая концентрация (MHK) мкг/мл Staphylococcus В.Coli aureus 1а 500 500 500 16 1в Этакридина лактат 500 250 500 250 500 з 143997 Проведение реакции циклизации поД действием тионилхлорида в безводном бенэоле при кипячении в течение 1,52,0 ч позволяет получить чистый продукт с максимальным выходом. Использование безводных растворителей обусФ ловлено гигроскопичностью заявляемых продуктов. Ниже приведены примеры проведения 10 синтеза соединения 1а в отличных от заявляемых условиях. а) Из 2,27 r (0,01 моль) и-хлор" бенэоилпировиноградной кислоты послепроведения реакции азосочетания со" 15 гласно описанной методике и циклизации в кипящем абсолютном толуоле при а температуре 110 С в течение 1 ч получают О,бб r (21%) конечного продукта. б) Иэ 2,27 r (0,01 моль) п-хлор- 2р бензоилпировиноградной кислоты подле проведения реакции аэосочетания согласно описанной методике и циклизации в кипящем абсолютном бензоле. в течение 1 ч получают смесь целевого . и исходного продуктов. в) Из 2,27 r (0,01 моль) и-хлорбензоилпировиноградной кислоты после проведения реакции азосочетания согласно описанной методике и циклиза- 30 ции с помощью тионилхлорида в кипящем абсолютном бенэоле в течение 3 ч, получают 1,09 (35%) целевого продукта. Таким образом, оптимальным растворителем для данной реакции является бензол, при этом наибольший выход достигается при температуре его кипения. Проведение реакции в более нысококипящем инертном растворителе (например, толуол) при температуре 40 кипения бензола (80 С) не изменяет существенно выход продукта но требует постоянного контроля за температурой реакционной массы, что осложняет проведение реакции. 45 Оптимальное время проведения циклизации 1,5-2,0 ч. Уменьшение времени .реакции приводит к смеси исходного и целевого продукта. Увеличение времени реакции не увеличивает выход бб целевого продукта. Соединения проявляют антимикробную активность относительно Staphy1ococcus aureus u Bacterium co1i (cM. таблицу). 65 Таким образом, минимальные концентрации соединений, ингибирующие рост микроорганизмов, сравнимы с минимальной ингибирующей концентрацией эта
