Способ стабилизации антибактериальной фармацевтической композиции
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
А3 (59 4 А 61 К 31/00
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н flATEHTY
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4027095/28-14 (22) 07.03.86 (31) 859/85 (32) 07.03.85 (33) HU (46) 23.11.88. Бюл. У 43 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети
Термекек Дьяра PT (HU) (72) Каталин Калои, Ева Шомфаи, Миклош Нраи и Енике Ковач (HU) (53) 612.015(088,8) (56) Патентная заявка BHP
У Sch-699, кл. А 61 К 31/00, 1984. (54) СПОСОБ СТАЬИЛИЗАЦИИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ (57) Изобретение касается водных фармацевтических композиций, вводимых парентерально, со стабилизированными значениями рН и цветом, содержащих антибактериальный аминогликозид с пиранозным кольцом, не насыщенным между
1 положениями 4 и 5 и замещенным ами-. ноалкильной группой в положении 5 (сизомицин, нетилимицин или 5-эписизомицин и его соли для парентерального ввода), а также способа получения этих композиций. Цель изобретения — повышение стабильности композиции. Для этого растворяют антибактериальный аминогликозид (сизомицин или нетилмицин) или их фармакологически пригодную соль в воде, доводят величины рН этого р-ра до 7,3-7,4, вводят оксидант в этот р-р, пропускают в виде пузырьков азот через этот раст" вор после его стерильной фильтрации, заполняют полученным р-ром ампулы в атмосфере азота. Величину pH регулируют, добавляя гидрат окиси натрия и/или буферные системы (буферный р-р
2-амико-2-оксиметил-1,3-пропандиола и/или буферный р-р гидрата окиси нат" рия + вторичного кислого фосфата калия). 1 табл.
1440328
Вводится до
1,0 мл
Изобретение касается водных фармацевтических композиций, вводимых парентерально, со стабилизированными значениями рН и цветом, включающих ан- тибактериальный аминогликозид, содержащий пиранозное кольцо, которое не
I I насыщено между положениями 4 и 5 и замещено аминоалкильной группой в положении 5 (сизомицин, нетилмицин или10
5-эпи-сизомицин и его соли, пригодные для парентерального ввода), а также способа получения этих композиций.
Цель изобретения — повышение стабильности композиции. 15
Способ осушествляется следующим образом.
Растворяют антибактериальный аминогликозид (сизомицин или нетилмицин) или их фармакологически пригодную соль в воде, доводят величины рН этого раствора до 7,3-7,4, вводят антиоксидант в этот. раствор, пропускают в виде пузырьков азот через этот раствор после его стерильной фильтра-25 ции, заполняют полученным таким путем раствором ампулы в атмосфере азота.
Величина рН может регулироваться посредством добавления гидрата окиси ЗО натрия и/или буферных систем. Предпочтительными являются буферный растsop 2-амино-2-оксиметил-1,3-пропандиола и/или буферный раствор гидрата окиси натрия + вторичного кислого фосфата калия.
Пример i. Проводят сравкение с точки зрения стойкости раствора сизомицинсульфата, полученного без регулирования величины рН (раствор а), известного раствора с величиной рН
=6,2, которая является наилучшей величиной рН (раствор Ь), и раствора, полученного согласно предлагаемому способу (раствор с).
Приготавливают следующие составы, мг:
Раствор а:
Сизомицин (в форме сизомицинсульфата) 50,0
Метабисульфат натрия 3,0
Метилпарабен 0,8
Пропилпарабен 0,1
Динатрийэтилендиаминтетраацетат 0,1
Хлористый натрий 3,6
Дистиллированная вода
Раствор b:
Сизомицин (в форме сизомицинсульфата)
Сульфат натрия
Метабисульфит натрия
Пропилпарабек
Метилпарабен
Динатрийэтилендиаминтетраацетат
Хлористый натрий
Дистиллированная вода
50 0
0,8
2,4
0,1
0,8
0,1
3,9
Вводится до
1,0 мл
Величина рН раствора 5,2. B результате ввода 0,1 н. гидрата окиси натрия в раствор величину рН доводят до 6,2.
Приготовляют раствор с следующего состава, мг:
Сизомицин (в форме сизомицинсульфата) 50,0
Сульфит натрия 0,8
Метабисульфит натрия 2,4
Пропилпарабен 0,1
Метилпарабен 0,8
Динатрийэтилендиаминтетраацетат
Хлористый натрий
Дистиллированная
0,1
3,9 вода Вводится до
1,0 мл
Величина рН раствора 5,2. Путем ввода в данный раствор 1 н. гидрата окиси натрия величину рН доводят до 7,35. Приготовленные растворы вводят в ампулы в атмосфере азота.
Образцы обрабатывают при 40,50, и 60 С в термостатированной горячим воздухом камере в течение 30 дн., после этого определяют величину рН, цвет и содержание активного ингредиента. Данный цвет сравнивают с цветом, измеренным согласко Ph Hg. VI, содержание активного ингредиента определяют микробиологическим методом по измерению биологической активности.
Результаты исследований приведены в таблице.
Как видно из таблицы, раствор а не стоек к термической обработке. Содержание активного ингредиента в растворе Ь удовлетворительное после термической обработки, но цвет сильно потемневший даже после термической обработки при 40 С, и величина рН о значительно снижена. В случае раствора с, приготовленного по предлагаемо28
Пропил-и-оксибензоат (Ph.. Hg „VI)
Метил-и-оксибензоат (Ph.Hg.VI)
Динатрийэтилендиаминтетраацетат (BP.73)
Пиросульфит натрия (Ph.Hg.VI)
Сульфит натрия (РВ.80)
Хлористый натрий (Ph,Hg. VI)
Дистиллированная вода, пригодная для инъекции
3 14403 му способу, как цвет так и содержание активного ингредиента удовлетворительные даже после термической обработки при 60 С, и величина рН не меняется.
Пример 2. Приготовляют следующий состав раствора, мг:
Сизомициновое основание (в форме сульфата) 10,0 10
Пропил-и-оксибензоат (РЬ.Hg,VI)
Метил-п-оксибензоат (Р1.. Hg. П) 1,3
Динатрийэтилендиамин- 15 тетраацетат (ВР.73) 0,1
Сульфит натрия (ВР.80) 1,5
Пиросульфит натрия (Ph.Hg,Чт)
Хлористый натрий 20 (Ph, Hg . VI) 4,9
Дистиллированная вода, пригодная для инъекции
0,1
0,8
0,1
3,0
4,0
0,2
2,0
Вводится в объеме
1,0 мп
Исходная величина рН раствора 6,2.
Величину рН доводят до 7,3 путем добавления буферной системы гидрат окиси натрия — вторичный кислый сульфат калия. Данные композиции приготавливают и заполняют ими ампулы согласно описанию примера 2.
Цвет, величину рН и стойкость активного ингредиента раствора исследуют в течение 30 дн . при 40,50 и 60 С, эти показатели удовлетворительные.
Формула изобретения
Способ стабилизации антибактериальной фармацевтической композиции, вводимой парентерально, содержащей сизомицин или нетилмицин, или пригодную для парентерального введения соль этих веществ, пропил-п-оксибензоат, метил-п-оксибензоат, ЭДТА, сульфит натрия, пиросульфит натрия, хлористый натрий, дистиллированную воду для инъекции, путем коррекции рН укаэанной смеси и помещения ее в ампулы, отличающийся тем, что, с целью повышения стабильности композиции, коррекции рН проводят физиологически приемлемым буфером до значений 7,3-7,4, а заполнение ампул осуществляют в атмосфере азота.
2,5 (Ph.Hg.VI) Вводится до объе- 25 ма 1,0 мл.
Величина рН раствора 5,95. Величину рН данного раствора доводят до 7,4 путем ввода 2-амино-2-оксиметил-1,3пропандиолового буферного раствора. 30
Раствор обрабатывают путем пропускания через него пузырьков газообразно"
ro азота, фильтруют полученный раствор через бактериальный фильтр в стерильных условиях и этот раствор ввоt 35 дят в ампулы в атмосфере азота.
Цвет, величина рН и стойкость активного ингредиента данного раствора эквивалентны цвету, величине рН и стойкости активного ингредиента раствора с из примера 1.
Пример 3. Приготовляют следующий состав раствора, мг:
Метилмициновое основание (в форме сульфата)
50,0
2,25 2,38 2,38 3,39 3,39 2,42 7,30 7,30 7,30,рН
6- 7
Цвет
Содержание активного ингредиента, % 93,9 90,6 79,0 99,0, 99,5 99,0 99,7 99,7 99,6
