Противоопухолевое средство "продимин

 

Изобретение относится к медицине , в частности к ср.едству противоопухолевого действия. Продимин значительно замедляет рост саркомы Иенг. сена и альвеолярного рака. Лечение начинают с дозы 25 мг/кг. Курсовая доза составляет 750-1000 мг препарата.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А1 (sg 4 А 61 К 31/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

СОСН СН Ьг

СН вЂ” ИН

СН -йН

СОСН СН,Ьг

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (2)) 1848995/28-14 (22) 17.11.72

-(46) 30,10.89. Бюл. Ф 40 ,С (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им,Серго Орджоникидзе (72) T.Ñ.Ñàôîíîâà, В.А,Чернов, С.N..Минакова, К,В.Левшина, Т.А.Андрианова и Н.А.Гринева (53) 61 6-006. 04 (088,8) (56) Prod.et prob1,pharm., 1971, Н 4, р.276.

Изобретение относится к медицине и касается лекарственного средства противоопухолевого действия 1,2-Ди(/Ii-бромпропионил-амико) этака формулы

Укаэанное противоопухолевое средство является новым и решением фармкомитета Минздрава СССР от 03,05 87 r рекомендовано к применению в медицинской практике.

Способ применения и дозы, Препарат принимают внутрь после еды в виде таблеток по 0,1 г 1 раз в день по 0,2-0,3 r ежедневно в течение 25-30 дн., затем (при получении терапевтического эффекта) дозу уменьшают в зависимости от показателей периферической крови. На курс лечения

„.,SUÄÄ 1453661

2 (54) ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО ттПРОДИМИНи (57) Изобретение относится к медицине, в частности к ср,едству противоопухолевого действия ° Продимин значительно замедляет рост саркомы Иен-,. сена и альвеолярного рака. Лечение начинают с дозы 25 мг/кг, Курсовая доза составляет 750-1000 мг препарата. используют 6-10 г препарата. При хорошей переносимости и отсутствии (или недостаточности) терапевтического эффекта суточную дозу можно увеличить до 0,4 г, а курсовую — до

12 r. При эритремии соединение (1) э применяют по 0,1-0,2 г ежедневно или «ф через день в зависимости от состояния больного и показателей перифери- ©© ческой крови. На курс назначают до

6 г. При получении терапевтического © эффекта проводят повторные курсы с 4Ь интервалом 1,5-2 мес. фииаб

Клиническое изучение препарата проводилось на 436 больных различными элокачеств енными нов ообразованиями, в том числе на 336 больных гемобласто- ) » зами. Он оказался весьма эффективным средством у больных миелопролифе-...

Ь ративными заболеваниями. Из 39 боль ных хроническим миелолейкоэом у

35 имела место стадия развернутой клинико-гематологической картины за.— заболевания, у 4 больных — стадия

1453661

3 астного обострения. При хроническом миелолейкозе в стадии развернутой клинико-гематологической картины заболевания препарат применяли в дозе 200 мг 1 раз в сут ежедневно в течение 25-30 сут, а затем дозу снижали индивидуально в зависимости от Показателей периферической крови курсовая доза колебалась в пределах

-9,5 г). После проведения курса леения у этой группы больных наблюдаось значительное улучшение общего . остояния, исчезновение признаков интоксикации, выраженное сокращение размеров печени и селезенки, статистиЧески достоверное снижение числа лейкоцитов в 1 л крови. Так до лечения

Число лейкоцитов составляло в среднем ()67,3 47,04) 105/л, после курса лечения — (23, 8+2, S 2) 1 О э/л (P < О, 05) .

IIðè этом выявлена тенденция к нормаг изации лейкоцитарной формулы, что казывалось в увеличении содержания релык гранулоцитов с 54,6+2,77 ро 25

6, 64+1,95% (P < О, 05) и снижении незрелых элементов гранулоцитарного ряда (метамиелоцитов, мнелоцитов и

Промиелоцитов) с 31,97+2,39 до

li7,08+2,13% (P < 0,05), У больных

Этой группы наблюдалось повышение

Числа эритроцитов и содержания гемолобина. Так до лечения число эритоцитов составляло (3,45+0, 17) .10 7л> содержание гемо глоб ина — 1 05, 5 1

5,57 г/л, а после проведения курса

35 влечения продимином эти показатели йовысились: эритроциты до (4,02 +

10, 1 2) ° 10 /л, гемоглобин до (123, 32+

Ф4, 13) г/л (P (О, 05) . Число трЬм— боцитов для лечения составляло (222,2 48,87) 10 в 1 л крови, после лечения — (307,7 44,87) ° 10 З/л (P <

<0,05).

При лечении соединением (1) (так же, как и при назначении других циГостатических средств, в частности миелосана) количество лейкоцитов начинает снижаться постоянно через 1415 дн, Однако у отдельных больных .зто снижение наступает скачкообразно. Так у находившейся под наблюдением больной 30 лет число лейкоцитов до лечения составляло 116 "10З/л, через 15 дн, после назначения,препарата в дозе 200 мг ежедневно пос55 леднее резко снизилось до 27,5 10 /л.

Данное обстоятельство диктует не— обходимость систематического тщательного контроля (не менее 1 раза в 5-!

7 дн, а затем и чаще) за показателями периферической крови и уменьшения при соответствующих показаниях дозы назначаемого препарата. Длительность ремиссии составляла 6-8 мес, Четырем больным хроническим миелолейкозом в стадии бластного обострения препарат назначали наряду с кортикостероидами и другими цитостатическими средствами. Двое больных получали его в сочетании с кортикостероидами (в комплексной терапии двух других больных) кроме этого был применен цитарабин.

Следует отметить, что положительный эффект, хотя и кратковременный, был достигнут у троих из четырех больных.

При этом значительно сократились размеры селезенки и печени, В качестве примера благоприятного влияния комплексной терапии с применением соединения (I) на течение заболевания можно привести следующие клинические наблюдения.

Пример 1, Больной M. 43 лет, находился на стационарном лечении в гематологическом отделении по поводу хронического миелолейкоза в стадии бластного обострения, При поступлении общее состояние больного было средней тяжести, жалобы на общую слабость, потерю аппетита, тяжесть в области левого подреберья. Отмечалась гепато- и спленомегалия. Печень выступала на 4-4,S см из-под правой реберной дуги, селезенка — на 7,5-8 см.

Число бластных клеток в лейкограмме составляло. 57%. Больной получал комплексную терапию с применением преднизолона, соединения Е но 100 мг

1 раз в сутки в течение 14 дн и цитарабин (по 100 мг в течение 7 дн).

В результате проведенной терапии отмечено значительное улучшение общего состояния больного, значительное уменьшение размеров печени и селезенки (печень и селезенка пульпаторно определялись у края реберной дуги). В лейкограмме наблюдалось исчезновение властных клеток, повышение количест-, венного содержания зрелых гранулоцитов.

Пример 2. У второго больного

С. 28 лет, страдающего хроническим миелолейкозом в стадии бластного обострения, при поступлении в гематологическое отделение, отмечались жалобы на резкую общую слабость, головную боль, головокружения. При объективном

1453661.обследовании имела место выраженная спленомегалия (селезенка нижним краем достигала пупочной линии) . Печень выступала на 3-3, 5 см из-под правой реберной дуги. При исследовании пери5 ферической крови наблюдалась выраженная анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз был умеренным 18 10 9 /л,, в лейкограмме число бластных клеток составляло 19Х. Больному проводилась комплексная терапия с применением кортикостероидов соединения (g) (По

100 мг в сутки в течение 10 дн) гемотрансфуэией, симптоматических средств, В результате проведения вышеуказанной терапии общее состояние больного значительно улучшилось почти полностью были ликвидированы явления 20 интоксикации, исчезли головокружения, головная боль, общая слабость, значительно уменьшились размеры селезенки, нижний край которой определялся у реберной дуги. Число лейкоцитов снизи-25 лось с 18 F 10 до 5,95 10 "/л, бластные клетки в лейкограмме не определялись.

Соединение (I) использовали при лечении 18 больных полицитемией П- 30

А-стадии. Возраст больных колебался в пределах 36-60 лет, преобладали лица старше 45 лет. Длительность заболеваьия в период лечения составляла до 4 лет. У всех больных была типичная клиническая картина. Количество эритроцитов и гемоглобина в среднем составляло (6,90+0,17) 10 /л и

)90,0+0,14 г/л. Лечение проводилось соединением (7) по 200-300 мг в день 40 без назначения других цитостатиков .

Учитывая, что при лечении цитостатит. ками больных полицитемией клинический эффект наступает не сразу, с целью уменьшения плеторы всем пациен- 45 там проводили гемоэксфузии в суммарном объеме 1,5-2,5 л. В процессе лечения побочных явлений, в том числе и цитопений, не выявлено.

Непосредственно после курса лечения отмечалось улучшение субъективного состояния больных. Исчезали го-. ловные боли, тяжесть в. голове, заторможенность. Клинический эффект оценивали, как правило, через 2 мес. На

55 фоне поддерживающей терапии препаратом по 100 мг в сутки к этому перио-. ду у всех больных исчезала плетора, нормализовались гематокрит и показа-тели гемограммы.

Приме р 3, Больной Е., 51 год, поступил в клинику с жалобами на го.— ловную боль, слабость, буро-синюшный цвет лица, кожный зуд после теплого душа, ванны, тяжесть в ногах. Анализ, крови при поступлении: гемоглобин

200 г/л, эритроциты 6,6х10 /л, лей.коциты 8,1х10 /л, цветовой показа-.тель 0,93, РОЭ 1 мм/ч, тромбоциты

360x1О /л, ретикулоциты 1,8%, эозинофилы 4%, базофилы 2Х, лимфоциты

22Х, моноциты 5Х, палочкоядерные 7Х, сегментоядерные 60Х, гематокрит 80.

Диагноз — полицитемия П-А-стадии.

Проведен курс лечения соединением (I) и гемоэксфузиями. Анализ крови при выписке: гемоглобин 140 г/л, эритроциты 4, 6 x1 0 /л, лейкоциты

4, Ох10 /л, цветовой показатель 1, 07, РОЭ 4 мм/ч, тромбоциты 230х10 /л, эозинофилы 2%, лимфоциты 23%, моноциты 9%, сегментоядерные 66%, гематокрит 50. Анализ крови через 2 мес после выписки: гемоглобин 140 г/л, эритроциты 4,8xl0 /л, лейкоциты 4,6х10 /л, РОЭ вЂ” 5 мм/ч .

Длительность клинико-гематологической ремиссии у больных сохранялась

8-16 мес, в среднем 11 мес. Использование поддерживающей ремиссию терапии соединением (J) (по 100 мг 23 раза в неделю) удлиняло продолжительность ее на 6-8 мес. Побочных действий препарата на организм не установлено.

У больных хроническим лимфолейкозом (38 больных) препарат применяли при выраженной лимфаденопатии во

II-III стадии заболевания, Средняя суточная доза составляла 0,1-0,2 r курсовая — 4,0-5,0 г, В большинстве случаев препарат использовали вместе с глюкокортикоидами и некоторыми другими цитостатическими средствами.

С 6-8 дня после его введения в схему полихимиотерапии намечалась тенденция к уменьшению величины поражения лимфоузлов, а к концу курса отмечено снижение их величины в 1,52 раза, При этом улучшалось общее состояние больных, уменьшились явления общей интоксикации, Отмечалось снижение количества лейкоцитов в гематокрите в 2-4 раза..Так у больной С. 65 лет с хроническим лимфолейкозом III ст, 1453661 после проведенного курса химиотерапии преднизолоном + соединение (I) (4 r) наблюдались следующие изменения в гемограмме: до лечения — гемо5 глобин 100 г/л, эритроциты 3 З..х х 16 /л, лейкоциты 128x10 /л, цветовой показатель 0,94, РОЭ 13 мм/ч, .тромбоциты 130х10 /л, ретикулоциты

0,9 %, лимфоциты 96%, сегментояд,ерные

1%; после лечения — гемоглобин

126 г/л, эритроциты 3,7х10 7л,z;eAzoupvai 37,1х10 /л, цветовой показатель 1, 06, РОЭ 12 мм/ч, тромбоциты

140><10 /л, ретикулоциты 1%, лимфоциты 15

97%!, сегментоядерные 3%„

1 некоторых случаях в течение пер ой недели приема продимина происходило повышение количества лейкоцитов,но при продол>кении лечения насту- 20 па> о их закономерное снижение. Замет7ного избирательного действия пре-. па ата на лимфопоэз не наблюдалось, По ле выписки из стационара больные пр дол>кали прием препарата в поддер- 25 жи ающей дозе 0,1 г/сут или 0 1 г че ез день. Суммарная доза зависела от показателей гемограммы и колебалас .ь в пределах 4-8 г, Такая схема поддерживающей терапии позволила уве- 30 ли4ить длительность соматической компе сации до 8-12 мес, Эффективным применение препарата окрзаиось сри иимоосаркома. Из 7 боиь-ныф у двоих отмечена полная ремисси>1, у двоих — частичная ремиссия и у ггвоих больных наблюдалась стабилизация процесса, Таким образом, значите>льный объективный эффект (полные и пластичные ремиссии) отмечен у 4 иэ

7 чольных. Следует подчеркнуть„ что все эти больные до лечения препаратом многократно получали различные схЕмы комбинированной химиотерапии, вкЛючающие нитрозометилмочевину, ци>слофосфан, метотрексат, винкристинр ад1>иамицин, проспидин, и к моменту лечения соединением (I) стали резистейтными ко всем имеющимся предаратаМ, 50

В качестве примера эффективности применения заявленного средства при лимфосаркоме приводим краткую выписку из истории болезни одной больной.

Пример 4, Больная Г,, 66 лет, Диагноз: лимфосаркома с поражением всех групп периферических лимфоузлов, состояние после многократных курсов хиМиотерапии, Диагноз лимфосаркомы был установлен в феврале 1982 г после биопсии шейного лимфоузла. На протяжении 1982-1983 гг. больная получила 4 курса комбинированной химиотерапии, включающей НММ, циклофосфан, винкристин, метотрексат, дексаметазон, и 3 курса комбинированной химиотерапии, включающей адриа— бластин, винбластин, проспидин и дек-. саметазон, Была достигнута полная ремиссия, которая продолжалась около

)р5 лет, В декабре 1983 r. наступило прогрессирование процесса„ проявившееся появлением большого конгломерата лимфоузлов в пахово-подвздошной области. После курса лечения продимином в суммарной дозе 5,2 г достигнута полная регрессия узлов, Лечение сопровождалось глубокой и длительной лейкотромбоцитопенией (минимальное число лейкоцитов 2100/мм, тромбоцитов 13140/мм ), Ремиссия продолжалась 13 месяцев, после чего появились увеличенные лимфоузлы в около( ушной области, полностью регрессировавшиеся после повторного курса соединения (1). При повторном курсе препарат применен в сниженных дозах (по 100 мг ежедневно, суммарно 3,5 r)

9 однако этот курс также сопровождался выраженным угнетением гемопоээа (минимальное количество лейкоцитов было 1800/мм, тромбоцитов 36100/мм ) .

Ремиссия после второго курса длилась

1 r. и, таким образом, суммарная полная ремиссия двух курсов продолжалась 25 мес. Следует отметить, что угнетение.гемопоэза .наиболее часто наблюдалось у больных лимфосаркомой (у 5 из 7 больных). Частичная ремиссия (уменьшение размеров рецидива ангиосаркомы мезосальпинкса) длительностью 205 мес отмечена у одной больной.

На основании анализа представленных клинических материалов можно сказать, что продимин, является эффективным лекарственным средством при хроническом миелолейкозе (включая бластные кризы), эритремии, хроническом лимфолейкозе, идиопатическом миелофиброзе, миелонролиферативном синд роме с тромбоцитозом и лимфосаркоме.

Все клиники, проводившие клинические испытания соединения (1), рекомендуют его к медицинскому применению. Отмечается хорошая переносимость препарата больными и пригодность его

1453661

Составитель С.Балякин

Редактор Т.Куркова Техред М.Моргентал Корректор С.Черни

Заказ 8029 Тираж 644 Подписное

ВНИИНИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

М

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101 для амбулаторной практики (малая токсичность, удобство лекарственной фор» мы).

К особенностям заявленного средства и его преимуществам перед известными цитостатиками следует отнести следующие: отсутствие перекрестной резистентности при эритремии с другиии противолейкозными препаратами (миелосан, миелобромол);,по сравнению с миелосаном препарат (1) при эритремии вызывает более быстрое сокращение размеров печени и селезенки и улучшение показателей периферической крови; его эффективность при бластных кризах ХМЛ, устойчивых к современным противолейкозным препаратам. При лечении препаратом больных эритремией с тромбоцитозом нормалиэация числа тромбоцитов наступает значительно быстрее, чем при использовании известных йротиволейкозных лекарственных средств. Препарат эффективен при геморрагической тромбоцитемии и вторичных тромбоцитозах (постспленэктомический синдром), резистентных к другим методам лечения.

Соединение (1) не вызывает нарушений половой функции (один as побочных эффектов основного препарата при ХИЛ миелосана), что оправдывает примене- ние его в молодом возрасте.

Формула изобретения

Применение 1,2-Ди(ф-бромпропиониламино) этана в качестве противоопухолевого средства.