Способ получения производных фталазина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

r î 656516

Союз Советскик

Социалистическик

Респубпии (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31.1074 (21) 20778б0/23-04

{Я)) N. Кл.

С 07 D 237/32

gA 61 К 31/50 (23) 22риоритет — (32) 31. 10. 73 (З1) 50б23/73 (33) Великобритания

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 05.04.79. Бюллетень Эй 13 (53j УДК 547.852. .7.07 (088.8) Дата опубликования описания 0 5 04 79

{72) Авторы изобретения

Иностранцы

Норман Вильям Бристоу, Питер Эдвард Макей, Кеннет Джон Никхол и Малкольм Фримэн Сим (Великобритания) Иностранная фирма Дзе Бутс Компани Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФТАЛАЗИНА

СН,СООТГ м / к, 3H

Изобретение относится к способу получения новых производных фталазина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция 2-нафтол-1-сульфокислоты с арилдиазониевыми солями в сочетании с обработкой полученной соли слабым основанием, едкой щелочью, подкислением и действием сильной кислоты, с образованием 3-арилфталазина (1).

Основанный на известной реакции предлагаемый способ получения производных фталазина общей формулы

0 или их енольных изомеров общей формулы

IL )(, С00Н (N

К1 ж)„- z, и .)ц

ОН з где G — фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкоксил или алкилтиогруппа, в которых алкил содержит 1-4 тома углерода, или бензоил;

n — 1, 2 или 3;

R„, R u R > — одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром, иод, нитрогруппа, алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, алкоксил с 1-4 .атомами углерода алкилтио( группа с 1-4 атомами углерода, алканоил с 1-4 атомами углерода, трифторацетил или В„и R2 вместе с примыкающими атомами углерода образуют 1,2,3-тиадиаэольный, тиазольный или изотиаэольный цикл, заключается в том, что 2-нафтол-1-сульфокислоту общей формулы 0à>

0N где G и и имеют вышеуказанные начения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

0+ 0

П21

656516 где R — R — как указано выше;

Y — айион неорганической кислоты, образующийся продукт последовательно обрабатывают слабым основанием, гидроокисью щелочного металла и кислотой, полученное соединение общей формулы

Ы;(0m

Я1 (()ä (к, д

80з з где G, n, Вл — R > имеют вышеуказан.ные значения, обрабатывают сильной кислотой и выделяют целевой продукт.

В этом случае нет необходимости выделять получаемые на одной из стадий продукты перед пронедением следующей стадии.

Производные 2-нафтол-1-сульфо кислоты могут быть получены сульфированием замещенного 2-нафтола, например при обработке концентрированной серной кислотой при (-10)-(+10) С о

Взаимодействие производного 2-нафтол-1-сульфокислоты с арилдиазсниевой солью проводят предпочтительно при (-20) — (+50) С, например при (-10) — (+10) ОС.

Стадию обработки слабым основанием, таким как карбонат щелочного металла или аммония, проводят при (-20)— (-20) С, лучше при (-10) — (+10)о С. В качестве карбоната щелочного металла обычно используют карбонат натрия.

Время реакции определяется природой заместителей в арилдиазониевой соли и в случае электроноакцепторных заместителей, таких как галоген или трифторметил, составляет от 1 до

30 мин; н случае электронодонорных заместителей, таких ° как аЛкил, время реакции от 30 мин до 24 ч, обычно от 1 до б ч.

Стадию обработки гидроокисью щелочного металла, такой . как гидроокись натрия, обычно проводят при (-20)-(+50) С, предпочтитеЛьно при (-5) — (+30) С.

Стадию обработки промежуточного соединения сильной кислотой, как правило, неорганической, такой как соляная, проводят при 20-200 С, предпочтительно при 50-120 С, при кипячении с обратным холодильником.

Время этой стадии состанляет от

1 до 6 ч.

Целевые соединения получают в ниде рацемической смеси, которая может быть обычными методами разделена на оптически активные стереоизомеры.

Пример 1. В концентрированную серную кислоту, охлажденную до

О С, порциями при непрерывном перемешивании добавляют 44 r 6-бром-2-нафтола. После затнердевания смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, добавляют 250 мл воды, перемешивают и фильтруют. К фильтрату при непрерывном леремешивании добавляют 40 r хлорида натрия, выдерживают в течение ночи и фильтруют. Твердый продукт с фильтра промывают 350 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат и экстрагируют

5 кипящим абсолютным этанолом. Экстракт фильтруют, этанол упаривают, а остаток перемешивают с 500 мл диэтилового эфира в течение 2 ч. При последующем фильтровании получают 6-бром-2-нафтол-1-сульфонат натрия.

Часть его (6,3 r) растворяют в 250 мл воды, фильтруют раствор, охлаждают и медленно добавляют к диазониевсй соли.

Последнюю получают при добавлении охлаждаемого льдом раствора 1,7 г нитрита натрия в 5 мл воды к раствору 8 мл концентрированной соляной кислоты в 30 мл воды. )(елтый осадок отфильтронывают, промывают 250 мл

20 холодного насыщенного раствора хлорида натрия и превращают в пасту при смешивании с 100 мп холодной воды. Пасту охлаждают до 0 С, при.. непрерывном перемешивании добавляют

6 г карбоната натрия, через 1,5 мин добавляют холодный раствор гидроокиси натрия. После образования красного раствора перемешивают на ледяной бане в течение 3 ч и при комЭ0 натной температуре в течение ночи.

Концентрированной соляной кислотой подкисляют до рН 2-3, добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия до рН 8, фильтруют и фильтрат подкисляют до рН 1 концентрированной

35 соляной кислотой при перемешинании.

Твердый продукт отфильтровывают, растворяют н 250 мл теплой воды, кипятят раствор с обратным холодильником н течение 2 ч и в течение этого

4" времени добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты. Затем смесь охлаждают, твердое нещество отфильтровывают и перекристаллизонывают из смеси уксусная кислота — вода (2:1

45 по объему) . Получают 7-бром-4-гидрокси-2-(3-трифторметилфенил)-1,2-дигидрофталазин-1-уксусную кислоту, т.пл. 217 †2 С.

° Пример ы 2-36. Аналогично

50 примеру 1 из соответствующего 2-нафтола и анилина получают соответствующую уксусную кислоту. Полученные соединения перечислены в табл. 1.

В ряде случаев разбавленную реак55 цианную смесь из стадии сульфирования

2-нафтола или раствор неочищенного нафтолсульфоната натрия обрабатывают раствором диазониевой сали без очистки. В некоторых случаях нейтральные

60 и фенОльные примеси из кОнечнОГО продукта удаляют Обработкой растворителем, не смешинающимся с водой, обычно диэтиловым эфиром, и водным раствором бикарбоната натрия. Затем продукт извлекают из водной фазы при ее > подкислении.

Т а б л и ц а 1 3 1 12 ОО3

2-Нафтол

232-233

228-230

166-168

6-Br

Br Н

Br H

Br H

Э

СН 0 Н

Н Н

CH S

3-СН В

Э

3-NO

3-CI

3-N07

3-СИ В

Э

3-Юг б-Br

NO7

Н б-Вг

217-238

6-СН 0

Э

6-СН О

7-трет-С4Н9

СНS Н

233-235

244-245 трет- н

С Н

202-206

2.20-2 2?

195-196

CF

3-С Э

3-NO г

3-CH S

3-CF

3-NO

3-CI

4-CI

Н

NO2

СН

219

233-233.5

210-211

215-216

208-209

231-232

227-229

NO7

CI

CI

Н

СН В

3-СН S

Br

3-Rr

З-NO г

218

3-CH В

СН S

Н

242-243

232-235

234 †23

215-220

NO

7 б-F

3-NO

3-БО 7

3-НО

3-С1

N0

Н

6, 7-С17 б-C

2 5

5 6565

В табл. 1 указаны исходный анилин для соли диазония, исходный нафтол и целевые продукты, полученные на их основе.

Пример ы 38-4!. Аналогично примеру 1 иэ 1,2,3-бенэотиадиазол-5-иламина и соответствующего нафто- 5 ла синтезируют кислоты, перечисленные в табл. 2.

Продукт получают в двух формах с различными ИК-спектрами. Перекристаллизацией из уксусной кислоты по- «q 1О лучают продукт с à ñ 1710, 1680 см, 6-С2 НЭ

6-С Н г 5

6-С2 Н

6-СН

Э б-СН

3 б-СН

6-CH

Э

6-СН

6-СН

Э б-С1

6-CI а перекристаллиэацией иэ этилацетата — продукт с Мрлсц с 1700, 1635 см " (диск иэ КВ ).

Пример ы 48-51. Подобно примеру 1 из соответствующих нафтола и ароматического амина получают кислоты, которые перечислены в табл. 3

Пример ы 52-55. B соответствии с методикой примера 1, исходя из 1,2,3- 5ензотиадиазол-5-иламина и соответствующего нафтола, получают кислоты, укаэанные в табл. 4.

С Н Н

2 5

С Н Н

С Н

2 5

СН H

СН

СН

СН

СН

CI Н .CI

F Я

Н

CI H

С Н Н

656516

З-CF з

3-но

6-CI

197-198

226-237 б-изо3 7

ыо изоСЗН7

Н Н

H F

CCHH9SS

Н Н

Н Н

3-CF

6-F

CF.

Н 123-124

Н 228-229! и 182-186

CI 230-231

3-CF

7-F

CF3

6-СН

СН

5-СТ

СН 268-270

NO2

СН3

Cg H5

5-F

Н Н

Н Н

Н Н

3-F б-СН

СН

СН

3-СН CO

3-NO2

238

СН S

N0

Н Н

СН Н

138-140

130-140

4-СН-3-NO 6-СН

3 2 3

CI

CF CO Н Н б-CI

3-CF CG

Та6лица2

233

6-F

7-F

СН

СН

235

7-CI

265

164-166

4-СН S

3-NO

2 з-ыо

3-NO

З-NO

5,6- (СН )

3 2

2 б-СН

6-СНЗ б-CH S

3 б-CI Н

6-изо-С Н Н

3 7

5,6- (СН ) Н ф 2

6-тРет-С4Н Н

6-С Н Н

6 С Н CO Н

СН СО Н Н

Сз СН,СООМ

CI Н иэо-С Н Н 5 7 трет-С H H

С Н C() Н

254-255

2 74-27 5

23 0-231

21 0-21 2

232-234

138-140

211-21 3

207 †2

228-230

195-196

656516, Та б ли ца 3 п СН2СООН

N-A2.

ЭГ

1,2-Бенэоизотиаэол-5-ил-амин

6-СН.

6-CI

То же

Бенэотиаз ол- 5- илам ин

СгН

6-СН

То же

6-н-С Ч

237-238

1 95-1 98

6-Br

6-СН 0

6-СН S

212

СН 0

СН S

188-190

0 или енольных иэомеров общей Формулы

Сн,Сооп

N, N

0п

М

50Р з

-где G n имеют вышеуказанные эна3; 65 чения, обрабатывают сильной кислот >я

Таблица 4 н сп, Сооп

Формула изобретения

Способ получения производных фта22азина общей формулы CHgdOOH где G — фтор, хлор, бром, иод, алкин, алкоксил или алкилтиогруппа, в которых алкил содержит 1-4 атома углерода, или бенэоил; п — 1, 2 или Л сн 150-200 !

СЕ 165-170

S у( ) С Н 229-231

2 с

) СНЭ 251-253

Нги R Э вЂ” оДинаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром. иод, нитрогруппа, алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, алкоксил с 1-4 атомами углерода, алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, алканоил с 1-4 атомами углерода, трифторацетил или К2 и К вместе с примыкающими атомами углерода образуют 1,2,3-тиадназольный, тиазольный или изотиаэольный цикл, о т л и ч а ю щ и йIñ я тем, что 2-нафтол-1-сульфокислоту общей формулы где G и и имеют вышеуказанные значения, подвергают вэаимодействию с

45 соединением общей формулы

89 2 1

33 м

tде R< — Никак Указано выше; Х вЂ” аниюн неорганйческой кислоты, образую55 щийся продукт последовательно обрабатывают слабым основанием, гндрдокисью щелочного металла и кислотой2 полученное соединение общей формулы.

Си2сооп

60 N п2 (С)„

П2

11 с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения, под ред. Р. Зльдерфильда, Иностранная литература, 1960, т. б, с. 170.

Редактор Т. Иарганова

Яакаэ 1582/53

Со"танитель A. "Орлов Iexpeg С.Кигай Корректор Е.,Цичинская

Тирам .512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва К-35 Раушская наб. д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4