4 @ -бензоил-2,3-бензо-1,4,7,10-тетраоксациклододецен-2, обладающий противосудорожной активностью

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 4Ъ-бензоил-2,3-бензо-1,4,7,10-тетраоксациклододецена-2, обладающего противосудорожной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевого соединения ведут реакцией бензо-12-краун-4 и бензойного ангидрида в среде полифосфорной кислоты при 60-80°С (2,5 Ч). ВЫХОД 70%, Т.ПЛ. 79-80°С, БРУТТО-ФОРМУЛА C<SB POS="POST">19</SB>H<SB POS="POST">20</SB>O<SB POS="POST">5</SB>. НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ ИМЕЕТ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС 11,5 (ПРОТИВ 7,0 ДЛЯ БЕНЗО-12-КРАУН-4 И 4,1 ДЛЯ НАТРИЯ ВАЛЬПРОАТА) ПРИ ТОКСИЧНОСТИ ЛД<SB POS="POST">50</SB>=654 МГ/КГ. 1 ТАБЛ.

СОЮЗ СОБЕТСНИА

СОЦИАЛИСТИЧЕСИИХ ЕаЪЬЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕЛ ЕНИЯ

И А BYQPCNQQY СВИ,ЦЕТЕЛЬСТВУ

,, Я;- ДА СТ ЕИ .)ЦЙ РОз„1ИТЕТ

ДО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЬГГИЯМ

ОРИ ГКЙТ СССР (46) 15.10..90, Бюл. V 38 (21) 4282329/3 1-04 (22) i6.06,87 (7t) Институт химин АН ИССР, Институт физиоло ически активных веществ

АН С0СР и Отделение Института химн" ческой физики АН СССР (72) И.И.Булгак,, О.A.Pàeâñêèé,, В.Е,Зубарева, Н.В.Лукоянов, Г.И.Вань=

EHt, В.В.Ткачев, II.ÎoAToBMHH и В.П Соловьев (53) 547.841.03(088,8) .(56) Иашковский И.Д. Лекарственные средства„ И.: Медицина, 1984, ч. 19 с. 153.

Назаренк.; E.H. и др., Биологические аспекты действия краунзфиров, криптандсв и их аналогов. — Журнал

ВХО им, Д.И.Менделеева, 1985, т, ХХХ—

У 5 с. 593.

Изобретение относится к новому хи-! 1, иическоиу соединению, а именно к 4 бензоил-2,3-бензо-ip4,7,)0-тетраоксациклодсдецену-2„ обладающему рстивос- дорожным действием. Указанное свойство дает возможность использования

ЕГо + ссаднесннЕ е

Цель изобретения - усиление противосудорожной активности,в ряду производных 122-краун-4.

П р и и е р,.Синтез 4 -бензоил2,3-бензо-1 4,7,10-тетрасксациклододецена-2 (Х) .

2 г (8,9 ммоль) бензо-12-краун-4 рас7всриот з 30 г полифосфорной кис

4-8сд

„„БО„„И5%638 д 3 (51) 5 С 0 D — -- 00 А 61 К 31/335 (54) 4 -БЕНЗОИЛ-2, 3-БЕНЗО-1, 4, 7, 10ТЕТРАОКСАЦИКЛОДОДЕЦЕН-2, ОБЛАДАЮЩИЙ

ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЫО (57) .Изобретение касается гетерсциклйчеких соединений, в частности 4— бензонл-2,3-бензо-1,4,7,10-тетраоксациклододецена-2, обладающего противосудорожной активностью, что может быть использовано в медицине. Бель— создание новых более активных соединений указанного класса, Синтез целевого соединения ведут реакцией бензо-12-краун-4 и бензойного ангидрида в среде полифосфорной кислоты при 60-80 С ;2," ч). Выход 70%, т.пл.

79-80 С брутто-формула С Н О . Но- а

У

Я ьое соединение имеет терапевтический индекс tt,я (про не 7,0 дяя бенно- Щ

12-краун-4 и 4, 1 для натрия вальпроа" та ) при токсичности ЛД =654 мг/кг.

1 табл. лоты при температуре 60 С. К получен- М о ному ра" òâîðó добавляют 1,0 г С5 (4,4 ммоль) бензойно"o ангидрида и перемешизают при этой темпер.-"т:ре Q©

30 мин, затем в течение 1 ч — при 70 С и еще : ч — при 80 ". после чего охлаждают до комнатной температуры.

Пслифосфорную кислоту разлагают 80 ил воды. Экстракцню прсвоцят хлсрофор- 3 иом. Экстракт промывают 30 мл 10%-но- Ъе го раствора ИаОН (в три приема), за-, тем водой до полного удаления щелочи.

После удаления хлороформа оставшуюся маслянистую жидкость растворяют в: дизтиловом эфире, при медленном испарении которого выпадает кристаллическое вещество белого цвета со слабым жел,тым оттенком. Вещество отфильтровывают, промывают дважды не.большим коли-чеством дизтилового эфира и сушат над

Р О до постоянной массы. Выход 70_#_, Найдено,%: С 68,54; Н 6,31.

С Е8 Н ОО °

Вычислено, %: С 67,68; Н 6,14.

Т.пл. 79-80 С.

ИК-епектр в вазелиновом масле (см - ): 1665, 1595, 1575, 1503, 1275, 1241, 1 137, 1 1 19, 100, 717, 697 °

4 - Бензоил-2,3-бенэо-1, 4, 7, 10тетраоксациклододецен-2 представляет собой соединение белого цвета с желтоватым оттенком, устойчивое при хра= нении, неразлагающееся в водном растворе в интервале рН 3-12,„ хорошо растворимое в хлороформе, ацетоне, 1 метаноле, диэтиловом эфире и других органических растворителях. В ИКспектре соединения наблюдаются частоты колебаний карбонильной и эфирных 26 групп, а также двойных С=-С- и одинарных Н-С- связей ароматических ядер.

Строение еоединения (3) доказано методом рентгеноструктурного анализа.

Соединение (I) ириетииииететои е рои" НО бической сингонии в виде светложелтых пластинок. Параметры элементарной ячейки, уточненные в дифракто= метре ДРОН-1 на.CuKg-излучении сле дующие: а=22,)87 (6); Ь=4,503 (1),* с16р 167 (4) Л f ü. ÷ =1,34 г/см .

Рентгеноструктурные данные показыва= ! ют, что в кристаллической фазе моле" кулам соединения (I) свойственна пространственная структура с разнород" ными конформациями звеньев СОССОС макроцикла и акопланарнычи бензольными кольцами как по отношению друг к другу, так и по .отношению к карбонильной группе. Четыре атома кислоро= 1В да макроцикла не лежат в одной плос= кости.

Биологические испытания.

Биологические исследования показа-" ли, что 4 -бензоил-2,3-бензо-1,4,7, 10-тетраоксациклододецен-2 обладает противосудорожной активностью. Испы Тания проводили на белых мышах обое=го пола массой 19-21 r. Противосудорожную активность соединения оцени

Я» вали но тестам максимального электро= шока (ИЭШ) и коразоловой интоксикации в сравнении с этанолами, в ка- . честве которых испольэовали натрия . вальпраат и структурный аналог— бенэо-12-краун-4. Раствор 4 -бензонл-2,3-бензо-1,4, 7- 10-тетраoксацнклододeцена-2 в, оливковом масле вводили животным

Г внутрибрюшинно за 15 мин до нанесения раздражения. Вещество эффективно препятствовало наступлению тонических судорог. ЕД, соединения (I) по тесту ЮШ составляет 57 мг/кг, т.е. терапевтическая доза, оказывающая противосудорожное действие, в 2, 1 и

1,7 раз меньше по сравнений с таковой для натрия-вальпроата и бенэо12-краун--4 соответственно (см. таблицу) . Кроме того, соединение (I) не вызывает гиперкинеэов и тонических судорожных проявлений, близких к ЕД

Острую токсичность соединения (I) определяли путем внутрибрюшинного введения препарата в виде масляной взвеси е

За животныии наблюдали в течение

15,сут. Полученные результаты обра". батывали по методу Лейчфилда и Уилкоксона при Р 0,05 (Р -- фактор достоверности); 3Щ <,р заявляемого вещества равна 654 мг/кг и находится на уровне средней токсичности используемогд, в медицине натрия вальпроата и структурного аналога бензо- i2--краун-4 (таблица).

7аким образом, 4 -бензоил-2,3-бензо-1,4» 10-тетраоксациклододецен-2 обладает низкой токсичностью и высокой противосудорожйой активностью, может быть использован в медикаментозной терапии различных патологий нервной системы, в частности как противосудорожное средство. формула иэобрет ения .1

4 -Вензоил-2, З-бензо-1, 4, 7, 10-тетраоксацкклододецен-2 формулы Х

t обладающий противосудброжной активHQCTBEOо

1455618

EEL î, мг/кг

Вещество И,, иг/кг

Терапевтический индекс по кора- по тесту золовому ИЭ Л тесту

4 -Бензоил1

2,3-бензо1,4, 7, .10тетраоксациклододецен-2 110 57 (68- 144) (39 "82) 654 11 5

{414-776) Бензо-12краун-4 197 98 (141-274) (74-148)

Ф,!

Натрия" вальпроат

122 122

{ 105-142) (105-142) 500

П р и м е ч а н н е. В скобках приведены доверительные интервалы при

Р=0 05.

Составитель И.Дьяченко

Техред И.Дидык Корректор И.Деичик

Редактор Т.Пилипенко ю

° Заказ 4362, Тираж 329 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ И:СР

113035, Москва, %35 Рауаская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101