Способ получения производных теофиллина

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ, ,В ЧАСТНОСТИ, К ПРОИЗВОДНЫМ ТЕОФИЛЛИНА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ @ ГДЕ N-2 ИЛИ 3, КОТОРЫЕ МОГУТ НАЙТИ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - ВЫЯВЛЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ УКАЗАННОГО КЛАССА, ОБЛАДАЮЩИХ ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ Α1-АДРЕНЕРГОБЛОКИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ И СНИЖАЮЩИХ КРОВЯНОЕ ДАВЛЕНИЕ. ПОЛУЧЕНИЕ ЦЕЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ВЕДУТ ИЗ 7-(4-ГАЛОИДАЛКИЛ)C<SB POS="POST">4</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-ТЕОФИЛЛИНА И 4-(ФТОРБЕНЗОИЛ)-ПИПЕРИДИНА. 1 ТАБЛ.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СО1.1ИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

КРОВ:;як."

lNTE11T!,. :

БИБИ! 1О

К IlATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028687/23-04 (22) 22.12.86 (31) 813439 . (32) 26.12.85 (33) US (46) 23.05.89. Нюл. У 19 (71) Зинфрид АГ (СН) (72) Курт Тиле, Феликс Гейссманн, Пудвиг Цирнгибель и Ульрих Ян (СН) (53) 547.853.3.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, 1968, с. 413-441. (54) СПОСОБ П031УЧКНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕОФИЛЛИНА

Изобретение относится к способу получения производных теофиллинановых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является способ получения новых производных теофиллина.- малотоксичных соединений, обладающих избирательным ц 1-адренергоблокирующим действием и проявляющих более высокое снижающее кровяное давление действия.

Пример 1. 7-(4-(n-Фторбензоил)-пиперидино)-бутилтеофиллин.

В стеклянной колбе емкостью 1 л растворяют 28,5 r 4-(фторбензоил)-пиперидина в 900 мл горячей воды с температурой приблизительно 55 С. Размеши.-о вая, добавляют 0,7 r активного угля.

Отфильтровывают активный уголь и полу,SU„„1482528 А 3 1Р 4 С 07 D 473/08//А 61 К 31 52 (57) Изобретение относится к биологически активным гетероциклическим соединениям, в частности к производным теофиллина общей формулы н с-11 -сн (сн ) " сО Б Он -Г

\ где n=2.или 3, которые могут найти применение в медицине, Цель изобрете ния — выявление соединений указанного класса, обладающих избирательным

oL1-адренергоблокирующим действием и снижающих кровяное давление, Получе-,,ние целевых соединений ведут иэ 7-(4- галоидалкил)С4-0 теофиллииа.и 4- щ (фторбензоил)-пиперидина. 1 табл.

С::

° Ь ,чают светложелтого цвета раствор, который подают в стеклянную колбу емкостью 2 л. При размешивании добавляют

20,1 г карбоната калия и 30 r 7-(4бромбутил) "теофиллина. Затем реакцион- © о ную смесь нагревают до 100 С и держат при этой температуре в течение 3 ч. СЛ

После охлаждения приблизительно до К)

50 С прибавляют 250 мл иэобутилметил- Q0 кетона к реакционной смеси. После разделения фаз отделяют нижнюю водную фазу от верхней органической фазы.

Органическую фазу под пониженным дав" е лением сгущают досуха. Получаемое твердое вещество поглощают в петро- (,ф4 лейном эфире и из получаемой суспенэии продукт выделяют путем вакуумной фильтрации. Получают 21 r сырого продукта. Сырой продукт подвергают очистке путем хроматографии на колон1482528

О и с — . — м-сн (,сц ) -сн -ы со г

2 21Г 2 о ! с 3 не с силикагелем, причем в качестве растворителя используют хлороформ и метанол в соотношении 9:1, а затем дважды перекристаллизовывают из метанола. Получают 13 r (31Х теории) ука5

| занного соединения с точкой плавле ния 137 С. ь, Используемый в качестве исходного вещества 7-(4-бромбутил)-теофиллин . получают следующим образом.

11 стеклянную колбу емкостью 1 л по:дают 45 r теофиллина,145 мл N,N-диме тилформамида, 34,6 г карбоната калия и 59,4 r дибромбутана и нагревают до о

35 С. Получаемую суспензию перемели;ваит в течение 6 ч при 35 С. К реак,. ционной смеси затем добавляют 270 мл о „ . воды и смесь при 4 С в течение ночи !, хранят в холодильнике. Получаемые 20 кристаллы путем вакуумной фильтрации ,отделяют от жидкой фазы, промывают . 60 мл воды и, прилагая вакуум со

1 стороны фильтрата, на фильтре высушивают. Остаток поглощают в 400 мл эта- 25 иола и при размешивании нагревают до

50 С. Продолжают размешивание в течение 20 мин при 50" С. Еще теплую суспенэию отфильтровывают и промывают

50 мл этанола. Полученный таким обра- gg

3оМ этанопьный раствор затем сгущают досуха и оставшееся твердое вещество смешивают с 150 мл н-гексана.

После промывки суспензии жидкую фазу еще раз отфильтровывают и оставшиеся кристаллы промывают 50 мл н-гексана.

Очищенный продукт имеет точку плавления Чб С и получается в виде белого порошкового вещества в количестве 27,4. (34,8Х теории).

Пример 2. 7-(5-(4-п-Фторбензоил) -пиперидино)-пентил) -теофиллин.

Повторяют пример 1 с той разницей, что используют 7-(4-бромпентил)-теофиллин.

После очистки хроматографией и двукратной перекристаллиэации сырого продукта из метанола получают 15,8 r (36,5/ теории) укаэанного соединения ,со степенью чистоты 99i. Продукт име.о, ет точку плавления 125 С.

Проведены биологические испытания соединений по изобретению.

Наркотизирoваннlle крысы весом 150-.

300 r подвергались демедулпяции путем введения в спинномозговой канал чере3 правую глазницу металлического зонда и одновременному искусственному дыханию. Кровяное давление и частота сердечных сокращений непрерывно регистрировались. После стабилизации этих параметров через введенную в вену хвоста канюлю вспрыскивалось либо

30 мкг/кг фенилэфрина, либо 100 мкг/кг серотонина (=5-окситриптамина) .

HgH этом фенилэфрин служил в качестве

oU адренергенного агониста. Инъекции осуществлялись перед и после внутривенного впрыскивания исследуемых производных теофиплина, являющихся антагонистами. При этом определялась задержка повышающего кровяное давление действия фенилэфрина и серотонина, вызываемая производными теофиллина.

Действие каждой дозы каждых агониста и антагониста исследовалось в четырех отдельных опытах. При этом эффективная доза ЭД антагониста, т.е. доза, требуемая для достижения 50/-ной задержки, рассчитывалась на основе четырех различных доз. Результаты опытов сведены в таблице. Кроме того, в таблице приведены данные по избирательности блокирования eL1-адренергенных рецепторов, выраженные общеизвестным образом указанием частного эффективных доз ЭД о производного теофиллина в отношении фенилзфрина и серотонина. Данные таблицы свидетельствуют о том, что новое производное теофиллина проявляет лучшее снижающее кровяное давление действие, чем известное. Кроме того, его антагонистическое действие против серотонина намного ниже, чем у известного соединения, так что нежелательный побочный эффект отрицательного воздействия на действие серотонина является существенно ослабленным.

Новые производные теофиллина относятся к категории малотоксичных веществ.

Формула изобретения

Способ получения производных теофиплина общей формулы

1482528

Исследуемое тем, что сосоединение где п=2 или 3, отличающийся единение общей формулы

Э Ч „ серотонина

Э>! зо фенилэфрина

15 217 14,5

HN C0 Г

340 131 0,39

Составитель В.Волкова

Редактор Г.Гербер Техред А.Кравчук Корректор Э.Лончакова

Заказ 2705/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

7-(4-(и-Фторбензоил)-пиперидино) --бутил1 теофилли где и имеет указанное значение;

7-!3-(4-(пНа1 — галоген, подвергают взаимоФторбензоил)действию с соединением формулы пиперизина)пропил) -теофиллин (известное) -1 о ь нмоль/кг (внутривенно) фенилэфрин/

/серотонин