Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности тиокетеновых производных пиперидина [ТПП] общей формулы C[O]-CR<SB POS="POST">2</SB>-A-NR<SB POS="POST">1</SB>-C[O]-C=C-S-CH=CH-S, где R<SB POS="POST">1</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB> - алкил, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкенил, фенил, CH<SB POS="POST">2</SB>-Y, при Y-фенил [он может быть замещен галогеном, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксилом, NO<SB POS="POST">2</SB>, NH<SB POS="POST">2</SB>, бензилоксикарбониламиногруппами], R<SB POS="POST">2</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонил, A=-CH<SB POS="POST">2</SB>- или -CH-C[O]OR<SB POS="POST">3</SB>, при R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

или в случае, когда Y-аминофенил, фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, таких которые проявляют гепатозащитные свойства, что может быть использовано в медицине. Синтез ТПП ведут реакцией соединений формул C[O]-CR<SB POS="POST">2</SB>-A-NR<SB POS="POST">1</SB>-C[O]-CH<SB POS="POST">2</SB> и [S(CH<SB POS="POST">3</SB>)-C=S<SP POS="POST">+</SP>-CH=CH-S] X<SB POS="POST">1</SB>, где X<SB POS="POST">1</SB>-галоген

R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB> и A указаны выше. Целевой продукт выделяют непосредственно или в случае, когда в ТПП а) R<SB POS="POST">1</SB>-H, алкилируют его соединением общей формулы R<SB POS="POST">4</SB>-X<SB POS="POST">2</SB>, где X<SB POS="POST">2</SB>-галоген, R<SB POS="POST">4</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкенил или -CH<SB POS="POST">2</SB>-Y, при Y-фенил [он может быть замещен галогеном, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси-, NO<SB POS="POST">2</SB>, NH<SB POS="POST">2</SB>, бензилоксикарбониламиногруппами], б)Y-нитрофенил, восстанавливают NO<SB POS="POST">2</SB>, NH<SB POS="POST">2</SB> в) Y-бензилоксикарбониламинофенил, удаляют защитную бензилоксикарбонильную группу

г) Y-аминофенил, целевой продукт выделяют в виде гидрохлорида или гидробромида. ТПП подавляют увеличение печени при отравлении CCL<SB POS="POST">4</SB> на 44-100% (для аналогов 11%). 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHRM

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3845678/23-04

| (22) 14.01.85 (31) 8401010; 8409431 (32) 14.01.84; 11 ° 04.84 (33) GB (46) 30.06.89. Бюл. М 24 (71) Танабе Сейяку Ко., Лтд (JP) (72) Икуо Иидзима, Коити Хомма, Ютака Саига, Юзо Мацуока и Мамору Мацумото (1Р) (53) 547.825.07(088 ° 8) (56) Rioult P., Vialle J. Composes

organiques Sulfures. — Bull. Soc.

Chem. France, 1968, N 11, р. 44774483.

Nakayame J., Watale Y., Hoshino М, Hetегоfulvalence. I. 5-Aza and 6-aza— 1,4-dithiafulvalenes. — Bull. Chem.

Japan, 1978, ч. 51, р. 1427-1432.

Nakayame J., Imuro М., Hoshino.

Hetегоfulvalence. II Synthesis and

reaction of 2,3:7,8 -dibenzo-1,4-dithia-6-azafulvalence. — Bull. Chem.

Soc. Japan, 1980, v. 53, р. 166!—

1165. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОКЕТЕНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ КИСЛОТ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности тиокетеновьм производньж пиперидина ТППJ общей формулы С(0)-CR -А-NR<—

-C t 0$ -С=С-S— - СН=СН- S, где R — Н, „.SU„„149) 5 A5 (5И 4 С 07 D 213/02 А 61 К 31/445

С1 C<0 алкил С С4 алкенил фенил

CH — Y, при Y — фенил (он может быть замещен галогеном, С, — С -алкилом, С„-С4 алкоксилом, N()ã ИН, бензилоксикарбониламиногруппами 1, R< — Н, С„-С4-алкил, С,-С -алкоксикарбонил, А = -СН вЂ” или -CH-C (0(OR при R —

С1 — С4-алкил, или в случае, когда Y аминофенил, фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, таких как гидрохлорид или гидробромид, которые проявляют гепатозащитные свойства, что может быть использовано в медицине. Синтез ТПП ведут реакцией соединений формул С(0)-CR -А-NR,—

-CE0j СН и (S(CHy) C=S -СН=СН-81Х,, где Х, — галоген, R <, R < и А указаны. Целевой продукт выделяют непосредственно или в случае, когда в ТПП а) R 1 — Н, алкилируют его соединением общей формулы R, — Х, где Х 2— гaJIorен, R4 — С -С, -aJIKHJI С -С4-aiba кенил или -СН - 1, при Y — фенин (он может быть замещен галогеном, С1 — С4— алкилом, С 1 С4-алкокси-, НО 1 ИН2 бензилоксикарбониламиногруппами), б) Y — нитрофенил, восстанавливают

1 0, NH, в) Y — бензилоксикарбониламинофенил, удаляют защитную бензилоксикарбонильную группу, г) Y — аминофенил, целевой продукт выделяют в виде гидрохлорида или гидробромида.

ТПП подавляют увеличение печени при отравлении СС1,1 на 44-100Х (для аналогов 11Х). 11 табл.

1491335

Изобретение отнсг-ится к способу получения новых тиокетеновых производных пиперидина общей формулы

О

15 где R — водород, С, — С о -алкил, С вЂ” С,г-алкенил, фенил, группа СН - Y, где Y — Аенил, незамещенный или замещенный галогеном, С< — Г4— алкилом, (,, — С4 -алкокси, 20 нитро, амино, бенэилоксикарбониламино, R — водород, С вЂ” С вЂ” алкил, 4(< — С -алкоксикарбонил, A — группа формулы †.Cll — или 25 г

СН(СООР ), где R — С, — С,— алкил, или в случае когда

Y — аминофенил — их гидрохлоридов или гидробромидов, которые проявляют гепатоза- Зр щитные свойства.

Цель изобретения — разработка »а основе известного метода способа получения новых производных диоксопиперидина, проявляющих ценные фармаколо- 3 гические свойства при низкой токсичности.

При мер 1.

1. Смесь 15, 1 r 2,4-диоксопиперидин, 30 мл метилортоформиата и 3,0 г 40 п-толуолсульфокислоты в 300 мл метанола кипятят н течение 1 ч с обратным холодильником. После выпаривания растворителя остаток растворяют в бензоле и кипятят с обратным холодильником 45 в течени» 5 ч. В раствор добавляют

9,0 r карбоната калия и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем фильтруют.

Фильтрат перегоняют, чтобы удалить . растворитель. Остаток перекристаллиэовывают из смеси этилацетата с иэопропиловым спиртом, в результате чего получают 12,3 r (выход 72,57)

4-метокси-5 6-дигидро-2-(1И)-пиридона

Ф

55 в виде бесцветных призматических крио сталлов с т.пл. 115-117 С.

2. 447 мг гидрида натрия в форме

607-ной дисперсии в масле суспендируглт в 10 мл N, И-диметилформамида и добавляют н суслепзию по каплям раствор 1,29 г 4-метокси-5,6-дигидро-2(1Н)-пиридона в 30 мл 1,N-диметилфор ма мида .

Смесь перемешивают с охлаждением льдом в течение 30 мин, после чего в нее по каплям добавляют 0,97 мл йо— дистого этила. Эту смесь перемешивают с охлаждением льдом в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение еще 2,5 ч. Реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке хлороформом, Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 120 мл этанола и добавляют в раствор 60 мл 107,-ной соляной кислоты, а затем смеси дают постоять о, при 25 С в течение 5 ч. После отгонки под пониженным давлением растворителя остаток растворяют в хлороформе, промывают 57.-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой с последующей сушкой. Растворитель отгоняют с получением 1, 12 r (выход

787) 1-этил-2,4-диоксопиперидина.

3. 1,06 r 1-этил-2,4-диоксопиперидина растворяют в 50 мл N,N-диметилформамида и раствор добавляют по каплям в суспензию 607-ной дисперсии

332 мг гидрида натрия в масле в

50 мл М,N-диметилформамида при охлаждении льдом, Смесь перемешивают в течение 20 мин, а затем в нее добавляют 1,89 r 2-метилтио-1,3-дитиолиййода. После перемешивания при комнатной температуре в течение йочи реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают

М хроматографической обработкой в колонке с силикагелем с использованием в качестве проявителя этилацетата, после чего перекристаллизовывают из смеси этилацетаты с изопропиловым эфиром, получая в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 1,10 г

1-этил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин с т,пл. 114,5-117 Г.

ИК-спектрограмма, „„„„,, см .K Sv -1 °

1585, 1620.

ЯИР— спектрограмма (CDC1> ), 1,21 (т, Л = 7,2 Гц, ЗН), 3,58 (к, J = 7,2 !"ц, 2Н), 7,28 (с, 2Н), ! < <.< 1 1 1 ) !!p<1;tn

10 дии.

ОСВ

3 н — Гексил

К 1 (I II) 4 н-Октил

2 н-Бутил

3 н-Гексил

4 н-Октил

93

79,3

Количественный

То же

6

8

ЭО

65,2

5 н-Децил

О

N О

I 1

6 Аллил

Таблица 2

При- Соединение мер (I-Й), R, Свойства

2 н-Бутил

Н р и м е р ы 2-9 (та<<.t. 1 tt 2).

1а. Аналогично примеру 1. 2 саответствуничие исходные материалы <1бра— батывают с получением соединений (III-d). Все полученные таким образом соединения представляют собой сырые продукты, которые мо1 ут быть ис— польэованы без предварительной очистки при осуществлении последующей стаТаблица120

При- Соединение (III-d) Выход, 7, мер R н-Децил

Аллил

4-Метилбенэил

3,4-Дихлорбензил

3,4-Диметоксибенэил

2. Аналогично изложенному в примере 1.3 каждое из соединений обрабатывают с получением соединений (I-с1 ):

Бледно-желтые иглопо- 55 добные кристаллы с т,пл, 102-104 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексанам); 1!КhP

cttptTpo1 Ðàìttà, чакс см: 1590, 1625

5Н1Р-спектра< рамма (С11С! ), 5: 0 96 (м, ЗН); 7, 27 (с, 2Н)

hJlедно-желтые иглапо— дабные кристал.1ы с т.пл. 88-89,5 С (после перекрпсталлизации из с меcH этилацетата с н-гексаном), ИК КВ<

cftE t< Tð ãðàt1ìä,ì „ см : 1595, 1625;

ЯГ!Р-спектрограмма (СГ)С1 ), О: 0,89 (tt, ЗН); 7, 24 (c, 2Н)

Бледна-желтые иглаподобные кристаллы с т.пл. 86-87,5 С (после перекристаллиэации иэ смеси этилацетата с н-гексаном); ИК— спектрограмма, < k&<МС1 1<С см : 1590, 1620;

ЯГ!Р-спектрограмма (СПС1 ) ° 8: Ою 86 (м, ЗН), 7, 25 (с, 2Н) Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл, 93,5-94,5 С (после перекристаллизации иэ смеси этилацетата с н-гексаном); ИК-спектрограм1620; ЯГ!Р-спектрограмма (СЛС1 ),<1

0,87 (м, ЗН); 7,25 (с, 2Н)

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 133-134,5 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном); 1!К-спектрограм1620, ЯГ!Р-спектрограмма (CDC1>),F

5,0-5,15 (м, 1Н), 5,25-5,4 (м, 1Н);

5,6-6,3 (м, 1Н); 7,28 .(с, 2Н) 1491335

Продолжение табл. 2 (2 (1 3

Бледно-жептые иглоподобные кристаллы с т.пл. 137-138 С (после перекристаллизации иэ изопропилового 10 спирта); ИК-спектро1 k5l грамма в макс см

1590, 1625; ЛИР-спектрограмма (СПС1 ),S

2,3 1 (с, ЗН); 4,68 "S (с, 2Н); 7,25 (с, 2H)

Бледно-желтые иглоподобиые кристаллы с т.пл. 175-176,5 С (после перекристалли- 20 зации из этилацетата); ИК-спектрограм1625; ЯМР†спектрсграмма (CDC1 ),о

4,69 (с, 2Н); 7,34 (с, 2Н)

-Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 195-196,5 С 30 (после перекристаллизации из смеси этилацетата с и-гексаном); ИК-спектрограм1625; ЯИР-спектрограмма (CDC1>),о

3,86 (с, 6H) 4,68 (с, 2Н), 7,35 (с, 2Н)

7 4-Ие тилбенэил

3 4-Лихлорбензил

3,4-Лиметоксибензил

Пример 10. 60%-ную дисперсию

80 мг гидрида натрия в масле суспен— дируют в 10 мл тетрагидрофурана и добавляют в нее 200 мг 1-бензил-2,4-ди-. 45 оксопиперидина и 273 мг 2-метилтио-1,3-дитиолиййодида. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин ° Затем реакционную смесь выливают в воду и подвергают

- экстракционной обработке хлороформом.

Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и затем перегоняют для удаления растворителя.

Остаток очищают в хроматографической

55 колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 1:1 и перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получая в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов

262 мг (выход 87,8%) 1-бензил-3-(1, З-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 122-124 С. ъьо рой о рм

ИК-спектрограмма,, см

1590, 1630.

ЯМР-спектрограмма (СПС1 ), t::

4,75 (с, 2Н); 7,25 (с, 8Н).

Пример 11, 1. 121 r фенетиламина растворяют в 500 мл метанола, в раствор по каплям добавляют при комнатной температуре 86 r метилакрилата. Смесь перемешивают в течение 4 ч, а затем перегоняют для удаления растворителя, получая 157,8 r (выход 76%) N-фенетил-бета-аланинметилового эфира с о т.кип. 124-127 С (под остаточным давлением 1,2 мм рт.ст.) ..

2. 80,2 г N-фенетил-бета-аланинметилового эфира растворяют в 150 мп метанола, в раствор по каплям с одновременным охлаждением льдом добавляют 32 мл дикетена. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего перегоняют для удаления растворителя, Остаток растворяют в 100 мл метанола и приготовленный раствор по каплям добавляют в раствор метоксида натрия, приготовленный с использованием 9,8 г металлического натрия и 150 мл метанола, затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.

По завершении реакции растворитель отгоняют и в остаток добавляют смесь воды со льдом. Смесь подвергают экстракционной обработке этияацетатом, водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой, а затем вновь подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 95,3 r (выход 95%) 1-фенетил-3-ацетил-2,4-диоксопиперидина.

3. 5,0 г 1-фенетил-3-ацетил-2,4-диоксопиперидина и 30 мл 10%-ной соляной кислоты добавляют в 50 мл этанола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После отгонки растворителя остаток растворяют в хлороформе и раствор промывают насьпценным раствором хлористого натрия, сушат, а затем отгоняют для удаления

Та блица 3

При- Соединение мер (I-d), R

Свдйства

15 4-Меток бензил рас творите:IH Р (у. I! т;! I < ч виде маг (оиг<П<(>((

Ф

4. 1-Фенетил-, -пиокг< ииис ридин, полученный по п.3 прим(:ра 11, с прав батывают аналогично при((с ру 10, н ргэультате чего получают t-oEдие(ение

1-d:

Фенетил представляет собой Г<<(е((е(г<желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. о

147-148 С (после перекристаллиэац(и! из изопропилового спирта); ИК-спектрограмма, 1 мс,„,, см: 1585, 1625;

ЯМР-спектрограмма (CDC1 ),I! : 7,24 (с, 7Н).

Пример 12. 607.-ную дисперс(по

83 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 10 мл диметоксиэтана, после чего в суспенэию добавляют 200 мг

2,4-диоксопиперидина. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мйн, затем в нее добавляют 489 мг 2-метилтио-1,3-дитиолийо йодида. Смесь перемешивают при 50 С в течение 2,5 ч и в нее добавляют

49 мг дополнительного 2-метилтио — 1,3-дитиолиййодида. После отгонки из нее растворите<(я под пониженным давлением к остатку добавляют воду. Смесь подвергают экстракциониой обработке хлороформом и экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, а затем сушат, После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают

35 из метанола, получая в виде бледножелтых иглоподобных кристаллов 284 мг (выход 757) 3-(1,3-дитиол-2-илиден)—

-2,4-диоксопиперидин с т.пл. 277279 С

Пример 13. 607,-ную дисперсию

226 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 10 мп N,N-диметилформамида и в эту суспензию по каплям добавляют 45 раствор 1,0 г 3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина, который готовят по примеру 12, в 100 мл N,N-диметилформамида при одновременном охлаждении до 0-5 Ã. Смесь перемен(и50 вают в течение 10 мин при той же температуре, после чего в нее по каплям добавляют 861 мг йодистого метила, конечную смесь вновь перемешивают б при 0-2 С в течение 1,5 ч. После отгонки растворителя под пониженным

55 давлением остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем с испольsorta«fteht в качестве lI«t нта ll — I < h< эна с ..1т(ц<ац< та (< «!

< г« <<окн н<и! 1: 1 If (! Р ври< <,т! «

Tl ех и! л<)((с<Д<<бных кри< та. I

;.нг(Ик-гпсктро(рамма, 1„„„, с "<

1595, 1630. \

ЯМР-спе(стро! рамма (С11Г1, <, < 1, 11 (г, 3Н); 7,28 (г, 2Н) .

Пример ы 14 и 1S !1роводят реакци(< 3-< 1,3 — gHTI(

Не êoäíhth((атериа-<ом, ана.тогичным в примере 13, и речу.((ьтате пслучают соединение 1-d. Дан<<ые предс тавлены в табл. 3.

14 4-Хлорбен- Бледно-желтые иглопоэил добные кристаллы с т,пл, 1443-149 С (после перекристаллизации из этанола); ИК-спек—

i хлороформ трограмма, y „,,с см : 1585, 1620;

ЯМР-спектрограмма (СРС1 ), с : 4,72 (с, 2Н); 7,28 (с, 4Н);

7,32 (с, 2Н) си- Бледно-желтые иглоподобные кристаллы г т.пл. 160-162 Г (после перекристаллизации из смеси этилацетата с изопропиловым эфиром); ИК-спектрограм1 <,лоро<рорм ма °

1 см : 1585, 1625;

ЯМР-спектрограмма (CDC1 ),((: 3, 77 (c, ЗН); 4,67 (с, 2Н);

7,28 (с, 2Н) °

Пример 16. 607-ную дисперсию

47 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 2 мл N,N-диметилформамида, в эту суспенэию по каплям добавляют раствор 220 мг 3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина в 16 мл

N,N-диметилформамида. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего в нее добавляют 0,12 мл бензилброми1 >9133 да и смесь подверган>т дальнейшему перемешиванию в течение 1 ч. По завершении реакции реакционную смесь перегоняют для удаления растворителя под пониженным давлением, а остаток растворяют в хлороформе, Хлороформггьггi раствор промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем отгоняют растворитель. Оста- 10 ток перекристаллизовывают иэ иэопропилового спирта с получением в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов

176 мг (г>ьгход 627) 1-бензил — 3-(1, 3—

-дитиол-2-илиде н) — 2, 4-диоксопиперидина с т.пл . 122- 124 С.

II р и м е р 17.

1. 10.81 r 3-пиридилметиламина растворяют в 50 мл метанола, в раствор по каплям добавляют 8,60 г метил- 20 акрилата при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, и регоггян>т для удаления растворителя, а затем остаток перегоняют под пониженным давлением с получением 16,02 r (выход 82,57.) метил-3-(3-пиридилметил0 амино) — пропионата с т. кип, 119-120 С при остаточном давлении 0,4 мм рт,ст, 2. Смесь 28,72 г метил-3-(3-пири- 30 дилметиламино)-пропионата с 22 мл триэтиламина и 240 мл хлористого мео тилена охлаждают до 5-10 С и добавляют в нее по каплям раствор 23,38 г этоксикарбонилацетилхлорида в 60 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее фильтруют для удаления осадка (триэтиламингидрохлорид). Ф>гльтрат промывают водой, су- 4р шат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя зтилацетата, в результате 45 чего в виде маслоподобного продукта получают 35,22 г (выход 77,37) этил-$N-(3-пиридилметил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил) -ацетата.

3. 0,77 г натрия растворяют в 50 .30 мл метанола и в этот раствор доо бавляют по каплям при 3-8 С раствор

10,0 г этил-fN-(3-пиридилметил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил)—

-ацетата в 170 м бензола. Смесь пере55 мешивают при той же температуре в течение 2 ч ° Далее смесь перегоняют для выделения растворителя и остаток раг— творяют в воде, Водньгй раствор поднергают экстракгц<онггой обработке бенэолом и воднь>й слой нейтрализун>т

107.-ной соляной кислотой, после чего вновь подвергают экстракционной обработке хлороформом. Окстракт сушат и перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 8,50 г (количественный выход) метил-1-(3-пиридилметил)-2,4-диоксопиперидина-3-карбоксилата, Ж И>>, kOCt b

ИК-спектрограмма, ), см

17 20, 1650, 1 590.

ЯМР-спектрограмма (CDCI „), 0

3,90 (с, ЗН); 4,61 (с, 2H) .

Масс-спектрограмма (м/е): 262 (М ).

4. Смесь 8 50 r метил-1-(3-пиридилметил)-2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата, 100 !1JI ацетонитрила и

1,4 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь перегоняют для удаления растворителя, в результате чего получают 6,66 г (количественный выход) кристаллического 1 †(З-пиридилметил)-2,-4-диоксопиперидина с т.пл, 55-60 С.

ИК-спектрограмма Q "" P 1 см макс

1730, 1660.

ЯМР-спектрограмма (Сг>С1, ), t: 4,71 (с, 2Н) .

Масс-спектрограмма (м/е): 204 (M ) .

5, 2, 01 г 1- (3-пиридилметил) -2, 4-диоксопиперидин обрабатывают аналогично изложенному в примере 1,3, в результате чего в виде желтых пластинчатых кристаллов получают 1,50 r (выход 50, 17) 1-(3-пиридилметил)-3-(1,3-этил-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина, т.пл. 131,5-133 С. °

ИК-спектрограмма, 1 „,, см

1620, 1580.

ЯИР-спектрограмма (СОС1 ), F: 4,75 (с, 2Н); 7,31 (с, 2Н) .

Полученное соединение обрабатывают соляной кислотой — простым эфиром и получают соответствующий гидрохлорид в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов, т.пл, 243,50С (разложение, перекристаллизован из метанола), Пример 18, 1. 93 r анилина растворяют в

500 мл этанола, в этот раствор по . каплям с охлаждением льдом добавляют

100 г этилацетата. Смесь перемешивают о при 50 С в течение 3 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение

8 ч. Далее смесь перегоняют для удаления иэ нее растворителя. Остаток перегоняют под нонижс иным давленис и

1 в результате получают 26,6 г N-фенил-бета-аланинэтилового эфира а, т.пл. 119-120 С при остаточном давлении 2 мм рт. ст.

ИК-спектрограмма, ) ", см

1725.

2. 24,45 г N-фенил-бета †аланинэтилового эфира растворяют в 60 мл бензола, после чего в раствор добаво ляют по каплям при 70 С 12 мл дикетена. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Далее смеси перегоняют для удаления растворителя, 1g в результате получают 37,23 r сырого

N-фенил-N-метоксикарбонилметилкарбонил-бета-алании-этилового эфира. Указанный сырой продукт растворяют в

70 MJl метанола и смесь добавляют по каплям в раствор метоксида натрия (приготовленный с использованием

3,90 r натрия) и 70 мл метанола при о о

50 С, Смесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч и перегоняют для удаления растворителя, Остаток растворяют в воде и водный раствор подверга ют экстракционной обработке этилацетатом. Водный слой нейтрализуют

107.-ной соляной кислотой и подвергают

30 экстракционной обработке этилацетоном. Экстракт промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата с нгексаном в соотношении 1:2, в результате в виде маслоподобного продукта получают 23,87 г (выход 81,67) 1-фенил-3-ацетил-2,4-диоксопиперидин;, ИК-спектрограмма, „, см

1665.

ЯМР-спектрограмма (CDC1)) а

2,58 (с, 3H).

1 +

Масс-спектрограмма (м/е): 231 (М ) .

3. 2,0 г 1-фенил-3-ацетил-2,4-диоксопиперидина растворяют в 60 мл этанола, в этот раствор добавляют

30 мл 10Х-ной соляной кислоты. Смесь кипятят с орратным холодильником в течение 7 ч. Далее эту смесь перегоняют для удаления растворителя, а полученный остаток растворяют в этилацетате ° Раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, получая 1, 12 г

l 4 с ырого 1-фенил — 2,4-пиокгопиперидина.

1, 12 г ука занного с ырого соединения растворяют в 30 мл лиметоксиэтана, по каплям добавляют в суспенэию

60Z-ной дисперсии 524 мг гидрида натрия в масле в ЗО мл диметоксиэтана. Указанную операцию добавления проводят в устовиях охлаждения ллдом .

Смесь перемешивают при той же температуре в течение 40 мин. В эту с1ме смесь добавляют 1,64 r 2-этилтио— 1,З-дитиолиййодида, затем ее перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке этилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 1, 1, после чего перекристаллизовывают из смеси этилацетата с н-гексаном, получая в результате в виде желтых иглоподобных кристаллов 354 мг 1-фенил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 150,5-152 С.

ИК-спектрограмма, 1 „, см

1630,,1660.

ЯМР-спектрограмма (СРС1т),ts

7 3 7 6 (м, 7Н); 2 91 (т, J = 6 5 Гц, 2Н); 3,92 (т, J 6,5 Гц, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 289 (М ) .

Пример 19.

1. Смесь 1,51 г и-нитробензальдегида, 1,40 г гидрохлорида бета-аланинметилового эфира, 1,6 мл триэтиламина и 20 мп метанола перемешивают при комнатной температуре в течение

25 мин. Эту смесь охлаждают льдом и добавляют в нее 807 мг боргидрида натрия ° Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин.

Смесь подкисляют 107.-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Водный слой нейтрализуют 107-ной гидроокисью натрия и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия,,сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, Остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире ° Остаток собирают и перекристаллизовывают из метанола с получением в виде бледно-желтых пласG

1491335 тинчатых кристаллов 1,95 r (выход

71, 17) N — (п-нитробензил)-бета-аланинметилового эфира гидрохлорида с т.пл.

219,5-220 С (с разложением).

5аъелиновое масло

ИК-спектрограмма, ! макс см : 1730.

ЯМР-спектрограмма (ЛМСО-), F6

4,33 (с, 2Н).

2. 32,66 г N-(п-нитробензил)-бета-аланинметилового эфира гидрохлорида и 38 мл триэтиламина растворяют в 200 мл хлористого метилена и в этот раствор в условиях охлаждения льдом по каплям добавляют раствор 20,0 г этоксикарбонилхлорида в 100 мл хлористого этилена. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, после чего фильтруют для удаления осадка (триэтиламиногидрохлорида).

Фильтрат промывают 27.-ной соляной кислотой, 27.-ным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат, а затеи перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде желтого маслоподобного продукта получают 40,4 r (выход 96,47) этил-fN-(п-нитробензил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил)-ацетата. жид кость ( спектрограмма 4 мак с

1735, 1650.

ЯМР— спектрограмма (CDCl>), f 4,72 (с, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 352 (М ).

3. 690 мг натрия растворяют в

25 мл этанола, после чего в раствор по каплям добавляют раствор 10,0 r этил-PN-(п-нитробензил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил) -ацетата в

160 мл бенэола при комнатной температуре ° Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч и выливают в воду. Водный слой отделяют, 1О

Свойства

20 -СН / 3 СООС1?15

Бледно-желтые кристаллы (перекристаллизованы из н-гексана и этилацетата), т.пл. 127-129 С; ИК, см : 1730 1630 мсюкс > Ф Э

1595) 5IMP (СПС1,),8

4 ° 83 (y, Л = 15 1ц, !Н);

4,63 (y J = 15 ?ц, 1Н);

7, 32 (с, 2Н); масса (м/е): 375 (?!+?

При- Соединение (I) мер

R) К А нейтрализуют 107.— ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилапетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, в результате получают в виде желтого маслоподобного продукта 8,03 г (выход 88,47) этил- 1-(п-нитробензил)-2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата. жил кост ь

ИК-спектрограмма, ) К, см !

720, 1645.

ЯИР-спектрограмма (CDC1>), 3:

4 70 (с, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 320 (М ).

4 ° 780 мг этил †1 †(п-нитробензил)—

-2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата обрабатывают аналогично примеру 17,4, в результате в виде сырого продукта получают 608 мг (количественный выход) 1-(п-нитробенэил)-2,4-диоксопиперидина.

Масс-спектрограмма (м/е): 248 (М ) .

562 мг полученного таким образом продукта обрабатывают аналогично примеру 1.3, в результате получают в виде желтых иглоподобных кристаллов

446 мг (выход 56 9Ж) 1-(и-нитробензил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4 †диоксопиперидина с т.пл. 192-193 С (после перекристаллизации из этилацетата) .

ИК-спектрогра à g ьазелнно ое масло

35 см 1: 1620,.1580.

ЯМР-спектрограмма (CDCl ),8

4,85 (с, 2Н); 7,34 (с, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 348 (М ).

Пример ы 20-24. Из соответствующих исходных соединений способом, описанным в примере 19, получены следующие соединения (см. табл. 4).

I Таблица4

18

1491335

Соединение (1) а, При мер

Свойства

-СР

R) (А

21 -СН вЂ” -CH а Э

22 -СН вЂ” -СН СН -СН

2 2 Э 2

23 -СН, -СООСН, -CH,—

24-СН - -СООС Н -СН

СООС2H5

Продолжение табл. 4

Бледно-желтые игольчатые кристаллы (перекристаллизованы из н-гексанаэтилацетата), т.пл °

168 170 С ИК макс см : 1625, 1585, Яс}Р (encl ),g : 1,18 (, J = 6,4 Гц, ЗН); 4,76 (, 3 = 15 Гц, 1H);

4 81 (gð J = 15 Гцв 1H);

7,35 (с, 7Н)

Бледно-желтые игольчатые кристаллы (перекристаллизованы иэ н-гексана и этилацетата), т.пл Э

139,5-141 С; ИК, „щ„ см : 1625, 1590, ЯИР (СПС1Э), h : 0,83 (g, J = 7 2 Гц, ÇH), 4 69 (ф, 3 = 15 Гц, 1Н); 4,81 (g, 3 = 15 Гц, 1Н);

7, 28 (с, 2Н)

Свободное основание, бледно-желтые игольчатые кристаллы (перекристаллизованы из н- н-гексана и этилацетата), т.пл. 111 †1 С;

1620, 1585; ЯМР (СОС1 ), 8: 3,69 (с, ЗН); 4,76 (с, 2Н); 7, 39 (с, 2Н)

Гидрохлорид, желтые игольчатые кристаллы (перекристаллизованы из метанола), т.пл.

204-205,5 С

Желтое масло, ИК, 1735 мсв кс у Ф

1630, 1600; Sf}}p (CDC1 ), 1,17 (ш, J = 7 Гц, ЗН); 1,07 (ш, J = 7 Гц, 3H); 5,41 (ф, 3 = 15 Гц, 1Н); 4, 17 (g, J = 15 Гц, 1Н); 7,40 (g, J = 6,5 Гц, 1Н); (g, 3 = 6,5 Гц, 1Н); масса (м/е): 447 (M+) 19

14913

Пример 25 100 мг 1-(и-нитробе н эил) -3- (1, 3-дитиол-2-илиде н) -2, 4-диоксопиперидина растворяют в 20 мл этанола, в этот раствор добавляют

100 мл 107-ного палладия на угле.

Смесь подвергают каталитическому восстановлению под атмосферным давлением. Далее эту смесь фильтруют для удаления катализатора. Фильтрат пере- 10 гоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде кристаллов получают 92 мг (количественный выход)

1-(п-аминобенэил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2 4-диоксопиперидина с о т.пл. 156,5-158,5 С (после перекристаллиэации из этанола).

ИК-спектрограмма,g Еаеелнноеое масло см ; 3440, 3355, 1625, 1585.

ЯМР-спектрограмма (CDC1 ), о

4,64 (с, 2Н); 7,26 (д, J = 6 Гц, 1Н), 732(д,J=6Гц,1Н), +

Масс-спектрограмма (м/е): 318 (M ) .

Гидр охл ор ид .

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 212 С (с разложением о после перекристаллизации из смеси ме..танола с диэтиловым эфиром).

Пример 26.

1. 1,01 г этил-(N-(п-нитробензил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил) -ацетата, полученного по примеру 19.2, 10 мл этанола и 150 мг 10Хного палладия на угле обрабатывают аналогично примеру 25, в результате чего в виде бледно-желтого маслоцодобного продукта получают 8 10 мг (выход 87,5Ж) этил-$N-(п-аминобензил)—

-N-(метоксикарбонилэтил) -карбамоил)—

-ацетата. хло о о м - 40

HK-спектрограмма, g "" 1о+ P, см

1735, 1640 °

Ф

Масс-=пектрограмма (м/е): 322 (М ).

2. Раствор 539 мг бензилоксикарбонилхлорида в 1,5 мл бенэола по каплям 45 добавляют в смесь 810 мг этил-tN-(п-аминобензил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил) -ацетата с 595 мг карбоната калия, 10 мл бензола и о

10 мл воды при 8 С с одновременным .перемешиванием. Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, а затем подвергают экстракционной обработке этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат, затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента сме20

35 си этилацетата е бенэолом в соотношении 3:7, в результате получают в виде бесцветного маслоподобного продукта 1,08 г (выход 94,2X) этил-fN-(и-(N-бензоилоксикарбониламино) -бенэил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбгмоил) -ацетата, Фндкос ь

ИК-спектрограмма, g "дк, см

1720, 1630.

SIMP-спектрограмма (СРС1 ), 5 17 (с, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 456 (М ).

3. Раствор 967 мг этил-(И-(п-(N-бенэилоксикарбониламино)-бенэил)—

-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил)-ацетата в 15 мп бенэола при комнатной температуре добавляют по каплям в раствор этоксида натрия, приготовленный с использованием 60 мг натрия и 2 мл этанола. Приготовленную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и выпивают в воду.

Водный слой нейтрализуют 10Х-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, в результате получают в виде бесцветного маслоподобного продукта 84 1 мг (выход 93,57) этил-1 в и-(N-бензилоксикарбониламино)-бенэил) -2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата.

ИК-спектрограмма q во)Елнновое масло макс

В см: 1725, 1640, 1600.

ЯМР-спектрограмма (CDC1 ), t

4,56 (с, 2Е).

Ф

Масс-спектрограмма (м/е): 424 (M ).

4. 823 мг этил-1-(и-(N-бензилоксикарбониламино) -бензил) -2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата обрабатывают аналогично примеру 17.4, в результате получают в виде сырого продукта

693 мг 1-(п-(N-бензилоксикарбониламино)-бенэил)-2,4-диоксопиперидина.

Масс-спектрограмма (м/е); 352.

660 мг полученного таким образом продукта обрабатывают аналогично примеру 1.3, в результате получают в виде бледно-желтых пластинчатых кристаллов 518 мг (выход 62,0X) 1-jn-(Nбенэилоксикарбониламино)-бензил)-3†(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопи-. перидина с т.пл. 175-176,5 С (после перекристаллиэации иэ этилацетата).

ИК-спектрограмма q Еозелнновос масло

-1 макс см: 1725, 1620, 1580 °

22

2!

1491 135

ЯМР-спектр ограмма (DC1 „), Ь

4,69 (с, 2Н); 5,18 (с, 2H); 7,15-7,5 (м, 11 ) .

Ф

Масс-спектрограмма (м/е): 452 (М ).

Пример 27. 100 мг (1 — (и-(и-бенэилкарбамоиламино)-бензил) -3†(1,З-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина растворяют в 2 мл уксусной кислоты, в раствор добавляют 0,5 мл 10

257-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, а затем при температуре 40-50 С в течение 1 ч. После охлаждения смеси в нее добавляют диэтиловый эфир. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси метанола с диэтиловым эфиром, в результате по- 20 лучают в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 70 мг (выход 79,3 )

1-(п-аминобензил) — 3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидингидроброа мида с т.пл. 210-214 С (с разложе- 25 нием) .

ИК-с ект огра а вазеичноеое масло — и р

° макс см : 1620, 1580.

ЯМР-спектрограмма (ДМСО-,), h

4,69 (с, 28); 7,68 (д, J = 6 Гц, 1П); 30

7,74 (д, 6 Гц, 1Н) .

Масс-спектрограмма (м/е): 318 (М ) .

Пример 28. Раствор 1,28 r

1-(4-хлорбензил)-2,4-диоксопиперидина в 20 мл диметилформамида добавляют в смесь 238 мг гидрида натрия (в ви35 де 607-ной масляной дисперсии) с

10 мл диметилформамида с одновременйым охлаждением льдом. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем в нее добавляют 1,50 г 1,3-дитиолйодида.

Далее смесь перемешивают, при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и раствор экстрагируют этил- 45 ацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, а затем выпаривают для удаления из него растворителя. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 1,23 г 1(4-хлор-бензил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден) -2,4-диоксопипери50 дина в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов, Выход 687, т.пл. 143-149 С.

ИК-спектр о грамма, g "" Р, P о.. см

1585, 1620. 55

ЯМР-спектрограмма (CDC1 ), 4,72 (с, 2Н); 7,28 (с, 4Н); 7,32 (с, 2Н).

Пример ы 29 и 30, Аналогично примеру 28 из соответствующих исходных материалов получают следующие соединения (см, табл, 51, Таблица 5

Выход и свойства

При мер

R„

29 © „ Ол НЗ Выход 717, бледножел тые и гл оп од об ные кристаллы, т.пл.

160-162 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с изопропиловым эфиром); ИК вЂ спектрограмма,g „, Р см : 1585, 1625, ЯМР-спектрограмма (CDClg) : 3,77 (с, 3H), 4,67 (с, 2Н), 7,28 (с, 2Н)

30 2 2 Выход 60Х, бледножелтые иглоподобные крис таллы, т. пл, 156,5-158,5 С (после перекристаллизации из этанола);

ИК-спектрограмма, q ва елиновое масло макс см - : 3440, 3355, 1585, 1625 ЯМРспектрограмма (CDC1 ),8 : 4,64 (с, 2Н); 7,26 (д, 6 0 Гц, 1Н); 7 32 (д, 6,0 Гц, 1Н) Пример31 ° Всмесь226мг гидрида натрия (в виде 607-ной масляной дисперсии) с 10 мл диметилформао мида при 0-5 С добавляют раствор

1, О г 3-(1, 3-дитиол-2-илиден) -2, 4-диоксопиперидина. Эту смесь перемешивают при той же температуре в течение

20 мин, а затем в нее добавляют 681 мг аллилбромида. Далее смесь перемеши-, о вают при 0-5 С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают для удаления иэ нее растворителя. Остаток растворяют в воде и раствор подвергают экстракционной обработке хлороформом.

Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают для удаления иэ него растворителя. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке

1491335

Таблицаб ва

Выход 55Хл бледно-желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 86о

87,5 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с нгексаном); ИК-спектрограмма, Б омил калил 1 . 1590 макс 1 Ф 1

ЯИР-спектрограмма (CDC1 ), 8

0,86 (м, ЗН); 7,25 (с, 2Н)

Выход 51Х, бледно-желтые иглоподобные кристаллы, т.пл . 137138 С (после перекристаллизао ции из изопропанола); ИК-спектрограмма, ч макс Бромыд ка лиЛ -1 см

1590, 1625; ЯИР-спектрограмма (СПС1>), о : 2,31 (с, ЗН); 4,68 (с, 2Н)

Выход 43%, желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 192-193 С (после перекристаллизации иэ этилацетата); ИК-спектрограмвазелнцо вое масло =1 . ч макс см

1580, 1620; ЯИР-спектрограмма (CDC1g), о : 4,85 (с, 2Н);

7,34 (с, 2Н)

Выход 46Х, физиохимические свойства идентичны свойствам соединения, полученного по примеру 3

Выход 47Х, бледно-желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 175о

176,5 С (после перекристаллизации из этилацетата); ИКw ваъелм новое масло спектрограмма, м „„ см- : 1580 1620, 1725 ЯИРспектрограмма (CDC1 ), о : 4, 69 (с, 2Н); 5, 18 (с, 2Н); 7, 157, 50 (м, 11H) н-Октил

33 à

35 -СИ -4 - З

36 -CR г с силикагелем (растворитель: смесь этилацетата с н-гексаном в соотношении 1:1) ° В результате получают в виде бледно-желтых кристаллов 774 мг

1-аллил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина. Выход 65Х, т.пл.

133-134,5 С (после перекристаллиэации из смеси этилацетата с н-гексаном) .

Пример ы 32-37. Аналогично примеру 31 с использованием соответствующих исходных материалов получают следующие соединения. Для примеров 32 и 34 символом X обозначен атом брома, а для примеров 33 и 35 — атом хлора. Данные приведены в табл. Ь

1 491335

Продолж«пи таба.6

-СП вЂ” Ф Ъ г й

Выход 61, желтые пластинчатые . о, крис та. шы, т.пл ° 131, 5-133 С (после перекристаллиэации из смеси этилацетата с н-гексаном); ИК-спектрограмма, 1 ьазевиновое macho -1. мсз кС см

1590, 1620; ЛМР-спектрограмма (CDC1 g ), 8: 4, 75 (с, 2Н);

731 (c, 2H) е Символом 7, и примере 36 обозначен бенэилоксикарбонил .

Средний относительный вес печени у животных нормальной контрольной группы

Средний относительный вес печени в группе животных, получивших испытываемое соединение х 100. печени

Средний относительный вес печени у животных нормальной контрольной

Средний относительный вес печени у животных контрольной группы, получивших четыреххлористый уггруппы лероп

При оценке использовали кри ьзовали критерии

Ф перечисленные в табл, 7.

Эксперимент 1. Защита от острого 20 гепатитного повреждения, вызываемого действием четыреххлористого углерода, Методика, Испытуемые соединения суспендировали в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлоэы и суспензию (с содержанием испытуемого соединения

-100 мг/100 мл/кг) через рот вводили самцам мышей разновидности ddY (возраст 5-6 недель, вес 25-30 г, в составе каждой группы особи), после 30 чего животным не давали корма ° По истечении 3 ч животным через рот вводили раствор четыреххлористого углерода в оливковом масле в дозировке по 50 мкл (5 мп оливкового масла/кг), 35

По истечении 3 ч через рот животным вводили испытуемое соединение в той же дозировке. Вес животных измеряли по истечении 24 ч после введения четыреххлористого углерода, после чего 40 животных убивали. Сразу же после этого у них удаляли печень, взвешивали ее и подвергали макроскопическому

1 исследованию. Животным контрольной группы вместо суспензии испытуемого соединения и раствора четыреххлористого углерода вводили 0,57-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и оливковое масло (перорально) ° Кроме того, использовали контрольную группу животных, которым вводили раствор четыреххлористого углерода и 0,57-ный раствор карбоксиметилцеллюлоэы.

Терапевтическое действие испытуемых соединений на эффект повреждения печени оценивали как степень подавления (в процентах) относительного увеличения веса печени, рассчитанного с помощью нижеследующего уравнения, и основного — на макроскопическом исследовании печени, как это.показано в табл. 7, Термин "относительный вес печени" обозначает вес (в

E граммах) печени на 100 г живого веса животного, Подавление, в 7., увеличения относительного веса !

14Ч1 11С

Г1акраск пическа исследавание пс ени

To ae @To H y животных нормальной контрольной группы AA

Признак улучшения относительно животных контрольной группы с четыреххлористым углеродам А

Тот же цвет или внешний вид, что и у животных контрольной группы с четыреххлористым углеродом

П р и м е ч а н и е: АА — заметная эффективность, А, В и С вЂ” эффективность, D — отсутствие эффективности.

1 та приведены в табл, 8.

Табл ица8

Пример Химическое название испытываемого соединения

Оценка (дозировка:

100 мг/кгх2) Подавление, 7

Предпагаемые соединения

1-Ме тил-3- (1, 3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин

1 1-Этил-3- (1, 3-дитиол-2-илилен)-2,4-диоксопиперидин

? 2-н-Бутил-3-(1, 3-дитиол-2-илиден) -2,4-диоксопиперидин

3 1-и-Гек сил-3- (1, 3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин

6 1-Аллил-3- (1, 3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксапиперидин

10, 16 1-Бензил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин

14 1-(4-Хлорбензил) -3-(1, 3-дитиал-2-илиден)-2,4-диоксапиперидин

15 l — (4-Г!еток сибензил) -3- (1, 3-дитиол-2-илиден)-2,4-диок< алиперидин

44,0

73,4

100,0

100,0

58,2

61,6

АА

80,0

62,0

Результаты указанного эксперименТ а б л и ц а . (критерии) Подавление увеличения относительного веса печени, 7. о 20 «т -20 менее -20 до а -20

14913357

Т Г

1-(4-Метилбенэил) -3-(1, 3-дитиол-2-илиден) -2, 4-диоксипиперидин

1-Фенетил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин

1 †(З-Пиридилметил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин

1-Фенил-3-(1,3-дитиол — 2-илиден)-2,4-диоксопиперидин

1-Бенэил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-5-метил-2,4-диоксопиперидин

1-Бенэил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-5-этил-2,4-диоксопиперидин

1-Бенэил-5-(1,3-дитиол-2-илиден)-4,6-диоксопиперидин-..

-2,3-дикарбоновая кислота, диэтилоный эфир

Этиловый сложный эфир 1-бенэил-5-(1,3-дитиол-2-илиден-4-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты

1 †(4 — Питробенэил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин

1-(4-Аминобензнл)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин

1-(3,4-Диметоксибензил)-3†(1-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксапиперидин

100,0

91,9

87,0

64,3

100,0

54, 1

63,,4

53,9

53, 9

96,1

64,2

Известные соединения

3- (бис (Г1етилтио) -метилен) -2-оксо-тетрагидрофуран

3-(бис(Метилтио)метилен1-2-оксотетрагидротиофен

2-(2-Пирролил)-1,3-дитиолипий йодид

2-(З-Индолил)-1,3-дитиолипий йодид

1-Бензил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-4-оксопиперидин

1-Бенэил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2-оксопиперидин

D

Методика. Раствор четыреххлористого углерода в оливковом масле подкожно вводили самцам крыс разновидЭксперимент 2. Действие против острого гепатитного повреждения, вызванного четыреххлористым углеродом.

Продолжение табл. 8

1491) 1 > чень. 11з крови выделяли плазму и оп- ределяли активность ГПТ и ГЦ!Т в плазме. Определяли также содержание триглицерида (ТГ) в печени. Животным нормальной контрольной группы вместо раствора четыреххлористого углерода и суспензии испытуемого соединения давали оливковое масло и 0,57.-ный

ið раствор карбоксиметилцеллюлозы. Кроме того, животным контрольной группы с четыреххлористым углеродом давали раствор четыреххлористого углерода и

0,57.-ный раствор карбоксиметилцеллю15 лозы °

Результаты сведены в табл. 9.

Т а блица 9

Показатели Группа животных с испытуемым соединениНормальная контрольная группа животных

Контрольная группа жинотных с четыреххлористым углероем по примеру 10 дом

110,2 + 26,2

203,8 + 34,2

36,0 + 4,1

22,0 + 1,6

69)0 + 3,4

6,4 + 0,7

18,6 + 1,4

59,8 + 5,0

7,3+ 0,5

ГПТ, ед. К

ГЩТ, ед. К

Т.Г.; мг/г

Эксперимент 3. Острая токсичность.

Метод. Испытуемое соединение суспендировали в 0,57,-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и суспензию применяли стоматическим способом самцам мыши Йг1у (возраст 5 недель, в одной

Количество погибших/КоДоза, мг/кг (через рот) Испытуемое соединение личество испытуемых мышей

1-Бенэил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин

О/Э

1500

Из полученных данных видно, что 50 максимальные толерантные дозы составляют для 1-бенэнл-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиридина более

1500 мг/кг.

Используемые соединения суспенди- 55 ровали в 0,57.-ном карбоксиметилцелности БП (возраст 6 недель, вег 1702!О г, в состве группы 5 особеи} в дозировке 1 мл/кг (четыреххлоригтыи углерод 0,5 мл/кг) по одному разу в течение 4 дней подряд. В то жг время через рот животным давали с.успензию испытуемого соединения в 0,57.— ном растворе карбоксиметилцеллюлозы по одному разу в течение четырех дней (испытуемое соединение 100 мг/10 мл/

/кг) ° Спустя 24 ч после последнего введения в организм суспензии испы— туемого соединения из нижней полой вены животных собирали кровь. Непосредственно после этого удаляли пе1 группе 3 мыши) и за мышами наблюдали в течение 7 дней после применения испытуемого соединения.

Результаты приведенного эксперимента приведены в табл ° 10. !

Таблица 10 люлоэном растворе и суспензию орально вводили самцам мышей ddy (8-9-недельные, в одной группе 2-3 животньп) и мышей обследовали через 7 дней после введения испытуемого соединения.

Полученные результаты приведены в табл. 11.

1491335

Табл и па 11

Число смертей/Число иГ !!hlт y Рмых мыл!! pй

Лоза мг/кг, р»О»

О/3

1500 н-Ге к с ил

1500

0/3

1500

0/2

1500

0/3

Сиг011, 1500

О/3

-СООСН СН 1500 О/3

О

2 о

I к

Способ получения тиокетеновых производных пиперидина общей формулы (1) О где R<, R< и А имеют указанные значения, 35 подвергают взаимодействию с соединени ем ф ор мулы

N О

R + xi

SyS

S<>a

40 где R водород, С< — С,а -алкил, С< — С4 — алкенил, фенил, группа СН вЂ” Y, где Y — фенил, незамещенный или замещенный галогеном, С, — С4 -алкилом, 45

С1 — С -алкокси, нитро, амино, бенэилоксикарбониламино, водород, С вЂ” С4-алкил, С вЂ” С4-алкоксикарбонил, группа формулы -СН вЂ” или 50 сн(соотг,), где Х, — галоген, с последующим выделением ц левого продукта или, в случае, когда R q— водород, алкилированием соединением общей формулы К4 - Х, где Х вЂ” галоген;

R 4 — С вЂ” С !р -алкил, С вЂ” С4-алкенил или групга -СН вЂ” Y, где У вЂ” фенил, неэамещенный или замещенный атомом галогена, С вЂ” С -алкилом С вЂ” С -ал4 t ф кокси, нитро, амико, бенэил оксикарбониламиногруппами, или когда Y — нитрофенил, восстановлением до Y †. аминофенил, или когда Y — бензилоксикарбониламигде R>

11спытуемое соединение

Толерантная доза составляет

1500 мг/кг. Следовательно, соединения (I) по изобретению относятся к категории малотоксичных соединений.

Ф о р м у л а и з î 6 р е т е н и я

С < — С -алкил, или в случае, когда Y — аминофенил — их фармацевтически прием!!емых аддитивных соней кислот, таких как гидрохлорид или гидробромид, отличающий с ятем,что соединение общей формулы II

1491335

35 признакам:

Приоритет по

14.01.84 при

Составитель И. Г>очарова

Техред Л.Сердюкова Корректор А.Козориз

Редактор M.Ïåòðîâà

Заказ 3764/58 Тираж 352 Подписное

RHHHIlH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,1()1 нофенил, удалением защитной бенэилоксикарбонильной группы, или когда Y — аминофенил, целевой продукт выделяют в виде фармацевти5 чески приемлемой аддитивной соли кислоты, такой как гидрохлорид или гидробромид.

R рд,с,— С,-ал л, С С4 алкенил или группа

СН вЂ” Y, где Y — фенил, неэамещенный или замещенный

С 1 С4 алкилому Одним или двумя атомами галогена, одной или двумя С, — С4-алкоксигруппамч, R< — водород, A - СН, 11,04 ° 84 при R < — ф— С4-алкоксикарбонил.